Facteurs génétiques

5. Facteurs génétiques

Des facteurs génétiques prédisposent à la survenue d’une thyroïdite auto-immune [55-58]. Près de 50 % des apparentés de premier degré de patients atteints de TH sont porteurs d’anticorps antithyroïdiens, transmis sur un mode

dominant [55], mais la transmission de la TH ne suit pas les règles mendéliennes simples des maladies monogéniques. Il existe plutôt une susceptibilité génétique polygénique, multifactorielle, à pénétrance variable. Cette susceptibilité génétique est bien illustrée par les études réalisées chez des jumeaux monozygotes et dizygotes [56, 59]. Ainsi, chez des jumeaux danois, la concordance est de 55 % pour des jumeaux monozygotes, alors qu’elle est nulle pour les dizygotes [60].

Cette prédisposition génétique est également suggérée par l’héritabilité des anticorps antithyroïdiens dans certaines familles [59]. Les apparentés de sujets atteints de thyroïdite auto-immune présentent en effet des anticorps antithyroïdiens à des fréquences variables selon les études et surtout selon le sexe : les femmes apparentées au premier degré sont porteuses d’anticorps dans 30 à 50 % des cas, et les hommes dans 10 à 30 % des cas seulement [59].

La TH est plus fréquente dans certaines familles et peut être associée à d’autres maladies auto-immunes, chez un même sujet ou chez un apparenté. L’existence d’une thyroïdite chez des patients atteints de diabète de type 1 varie de 22 à 40 % selon les études et les populations [59]. Dans certaines familles, on retrouve d’autres maladies auto-immunes comme la maladie de Basedow ou la polyarthrite rhumatoïde. Plus rarement, elle peut être associée à une insuffisance ovarienne prématurée, à une myasthénie, sclérose en plaques, maladie coeliaque, etc.

La thyroïdite peut aussi être associée à une maladie d’Addison, qu’elle soit sporadique ou qu’elle s’intègre dans la polyendocrinopathie auto-immune (PEA) du syndrome autoimmune polyendocrinopathy,candidosis, ectodermal dystrophy (APECED) [61]. Ce syndrome se transmet [61] sur un mode autosomique

récessif et est dû à des mutations du gène autoimmune regulator gene (AIRE), situé sur le chromosome 21. Ce gène est un facteur de transcription nucléaire, impliqué dans la régulation et l’élimination des thymocytes auto-réactifs, ainsi que dans la présentation antigénique [56, 62].

Un autre syndrome comportant une polyendocrinopathie et entéropathie auto-immune est associé à une thyroïdite auto-immune dans 50 % des cas. Ce syndrome est lié à l’X donc ne survient que chez les hommes. Il est dû à des mutations du gène FOXP3, impliqué dans la régulation des lymphocytes CD4 [63].

Enfin, la prévalence des thyroïdites autoimmunes est augmentée dans certaines maladies chromosomiques. La prévalence de la TH dans la trisomie 21 est de 15 à 28 % [55, 59]. LaTH atteint 15 % des patientes atteintes de syndrome de Turner et 30 à 50 % d’entre elles ont des anticorps antithyroïdiens positifs [55, 59].

En dehors de ces maladies monogéniques ou polygéniques, les études de liaison et les approches gènes-candidats ont permis d’identifier quelques régions du génome impliquées dans la susceptibilité à la maladie de Hashimoto. Les loci identifiés sont nombreux et leur validation demande souvent à être confirmée [56, 59].

Très récemment ont été identifiés deux loci principaux impliqués dans la prédisposition à la maladie de Hashimoto, le gène cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene (CTLA4) et les gènes du CMH [56, 59].

Certains polymorphismes du gène CTLA4 semblent être associés au risque de développer des maladies auto-immunes classiques, telles que la TH, la

maladie de Basedow ou le diabète de type 1[57]. Ce gène est situé dans la région 2q33. CTLA4 est un immunomodulateur exprimé à la surface des cellules T et il contrôle l’activation des cellules T. Les polymorphismes découverts, situés dans les régions régulatrices du gène, résulteraient probablement en une modification de l’autoréactivité des lymphocytes. D’autres anomalies situées dans l’orthologue murin du même gène ont été retrouvées chez la souris non obèse diabétique (NOD), modèle de diabète de type 1[57].

Parmi les autres gènes candidats associés aux thyroïdites auto-immunes, les gènes du CMH représentent un candidat, moins forts que le gène CTLA4. Les gènes du CMH sont situés sur le chromosome 6, dans la région 6p21. Il contient les gènes de la région HLA, divisés en trois catégories : les gènes de classe I, codant pour les gènes HLA A et B, les gènes de classe II codant pour HLA DR, DQ et DP et les gènes de classe III, codant pour des molécules immunorégulatrices (protéines du complément, protéines de choc thermique, TNF, etc.) [59]. Le système HLA joue un rôle important dans la reconnaissance des molécules du soi et du non-soi. Différents allèles HLA sont fortement associés à la susceptibilité de survenue de la maladie de Basedow. Pour les thyroïdites autoimmunes, le lien est moins fort. Dans les populations blanches, une association a été rapportée entre la maladie de Hashimoto et différents allèles HLA, notamment [56, 59] B8, DR3, DR4, DR5, DQA1*0201/*0301 et DQB1*03.

Une troisième région située sur le chromosome 5 vient d’être potentiellement impliquée dans la susceptibilité à la thyroïdite de Hashimoto dans différentes populations [58, 59, 64]. Une étude japonaise [64] retrouve une association avec la région 5q31-q33 et une étude américaine sur une population

caucasienne « homogène » de Pennsylvanie, retrouve une association avec une région proche, en 5q11.2-q14.3. Il est possible que ces deux études réalisées dans des populations différentes retrouvent une association avec un locus identique. Cette région chromosomique contient notamment plusieurs gènes codant pour des cytokines [59] (IL3, IL4, IL5, IL9, IL12B et IL13).

Les autres régions du génome potentiellement liées à la maladie de Hashimoto sont les régions4 18p11.31 et la région 8q23-q24 qui contient le gène codant pour la Tg [59]. Des études plus approfondies devraient permettre de confirmer et de préciser ces différentes liaisons génétiques.