DÉPARTEMENT DE MATHÉMATIQUES
DEPARTMENT OF MATHEMATICS
Laboratoire de Mathématiques et Applications Fondamentales
Laboratory of Mathematics and Fundamental Applications
THÈSE
Présentée en vue de l’obtention du Doctorat/Ph.D en
Mathématiques
Spécialité: Mathématiques et Applications Fondamentales
Option: Modélisation mathématique et systèmes dynamiques
Par
NKOA ONANA Denis Fils
Matricule :
92U237
Sous la direction de
M. MEWOLI Boulchard
M. BEKOLLE David
Chargé de Cours Professeur
Université de Yaoundé I
Université de Yaoundé I
RÉPUBLIQUE DU CAMEROUN
Paix – Travail - Patrie
UNIVERSITÉ DE YAOUNDÉ
I
FACULTÉ DES SCIENCES
Peace – Work - Fatherland
UNIVERSITY OF YAOUNDE I
FACULTY
OF SCIENCE
Année académique
2014-2015
Étude Mathématique et Simulations des Interactions
Hôtes-Pathogènes et Émergence des Blips lors du
traitement par la méthode HAART et Commande
Composition du Jury
Président : ANDJIGA Nicolas, Pr., UYI ;
Rapporteurs : BEKOLLE David, Pr., UYI ;
MEWOLI Boulchard, CC., UYI ;
Membres : DOSSA Marcel, Pr., UYI ;
Interactions Hôtes-Pathogènes et Émergence des
Blips lors du traitement par la méthode HAART
et Commande Optimale de l’Infection par le VIH
Rédigé
Par :
M. NKOA ONANA Denis Fils
Matricule : 92U237
Je voudrais au début de ce travail adresser mes remerciements aux personnes qui me sont chères et dont l’apport pour la rédaction de ce rapport de thèse a été important.
– Mes remerciements s’adressent d’abord au Divin Père qui ne cesse de me donner son esprit et sa force afin que je puisse toujours aller de l’avant et de me relever chaque fois que je tombe. Merci Seigneur, pour la force que tu m’as donnée pour enfin avoir du courage de terminer avec la rédaction de ce rapport de thèse.
– Mes remerciements s’adressent également au Pr. BEKOLLE David qui a bien accepté de superviser ce travail de thèse malgré ses nombreuses occupations.
– Mes remerciements s’adressent ensuite à mon Directeur de thèse, Dr. MEWOLI Boulchard qui n’a ménagé aucun effort pour me remonter le moral chaque fois que j’étais à bout de souffle. Sa rigueur dans le travail et sa perspicacité restent pour moi des valeurs immuables qu’il faut garder dans les épreuves de la vie professionnelle, familiale et dans la recherche. – Dans le même sens, je remercie le Dr. DJOMANGAN ADAMA OUATTARA, Unité METO, INERIS, Parc Technologique Alata, BP 2, 60550, Verneuil-en-Halatte, France UMR-CNRS 6600, Université de Technologie de Compiègne, France. C’est lui qui m’a tout appris dans la biologie du SIDA et comment on effectue les simulations numériques et stochastiques. Malgré ses nombreuses occupations, il a toujours pris le temps un dimanche sur deux, pour lire et répondre à mes courriels relatifs à mon travail de recherche.
– Mes remerciements sont aussi adressés à tous les enseignants du département de ma-thématiques de la Faculté des Sciences de l’Université de Yaoundé I, et ceux du Génie Informatique de l’Ecole Nationale Supérieure Polytechnique de Yaoundé pour tous les enseignements reçus.
Remerciements i
Dédicaces ii
Résumé vii
Abstract ix
Liste des abréviations x
Listes des tableaux xi
Table des figures xiii
Introduction générale 1
I
Biologie du SIDA et point sur la modélisation de l’infection par
le VIH
7
1 Préliminaires biologiques et mathématiques 8
1.1 Introduction . . . 8
1.2 Généralités sur l’épidémiologie . . . 8
1.2.1 Présentation des concepts : Epidémie, endémie, pandémie. . . 8
1.2.2 Epidémiologie et modélisation . . . 9 1.3 Le système immunitaire . . . 11 1.3.1 Les lymphocytes T CD8+ . . . 11 1.3.2 Les lymphocytes T CD4+ . . . 12 1.3.3 Remarque . . . 12 1.4 Biologie du SIDA . . . 12
1.4.1 Cellules cibles du VIH . . . 13
1.4.2 Les différents stades de la maladie . . . 14
1.5.1 Les inhibiteurs . . . 15
1.5.2 Les problèmes actuels des thérapies . . . 16
1.6 Outils de modélisation mathématique des épidémies . . . 17
1.6.1 Problème de Cauchy d’un système dynamique . . . 17
1.6.2 Stabilité des solutions d’un système dynamique . . . 18
1.6.3 Critère de Routh-Hurwitz . . . 22
1.6.4 Rappels sur les bifurcations[17] . . . 23
1.7 Outils de simulations numériques, stochastiques et identifiabilité des systèmes dynamiques . . . 28
1.7.1 Outils de simulations numériques et stochastiques . . . 28
1.7.2 Définitions des concepts de l’identifiabilité entrée/état . . . 28
2 Point sur la modélisation mathématiques de l’infection par le VIH 37 2.1 Introduction . . . 37
2.2 Historique de la modélisation mathématique de l’infection par le SIDA . . . 38
2.3 Modèle 3D . . . 38
2.3.1 Sans prolifération . . . 38
2.3.2 Avec prolifération des cellules CD4 sains . . . 40
2.3.3 Analyse mathématique du modèle 3D sans prolifération . . . 41
2.3.4 Identifiabilité du modèle 3D . . . 45
2.4 Modèle 4D . . . 48
2.4.1 Modélisation de la dynamique des T8 . . . 48
2.4.2 Modélisation des lymphocytes effecteurs et précurseurs . . . 49
2.4.3 Modélisation des lymphocytes effecteurs, précurseurs et la charge virale . 49 2.4.4 Modèle 4DCTL . . . 50
2.4.5 Identifiabilité du modèle 4DCTL . . . 53
2.4.6 Modèle 4D avec demi-saturation des cellules CD4 saines . . . 57
2.5 Modèle 5D avec dynamique des T8 . . . 60
2.5.1 Paramètres encore non identifiés du modèle 5D . . . 61
2.5.2 Conclusion . . . 63
II
Construction du modèle des blips
64
3 Construction et étude du modèle d’émergence des blips de la charge virale 65 3.1 Introduction et formulation mathématique du modèle Σ4D . . . 653.1.1 Introduction . . . 65
3.1.2 Formulation mathématique du modèle Σ4D . . . 66
3.2 Positivité du modèle Σ4D . . . 67
3.4 Existence et stabilité d’un point d’équilibre endémique . . . 71
3.5 Stabilité et bifurcation au point (R0, V ) = (1, 0) . . . 75
3.6 Excitabilité du modèle et apparition des blips . . . 76
3.7 Relaxation du système et fréquence de la charge virale au voisinage du point d’équilibre endémique . . . 80
3.8 Simulation stochastique . . . 81
3.8.1 Introduction . . . 81
3.8.2 Effet des bruits externes avec : ε1,ext= 0, ε4,extN (0, 1) > 0 . . . 83
3.8.3 Effet des bruits externes avec : ε1,ext> 0, ε4,ext= 0 . . . 84
3.8.4 Effet des perturbations internes : εij > 0 . . . 84
3.8.5 Effet de la demi-durée de vie des cellules CD8 sur les blips de la charge virale. . . 85
3.8.6 Distribution des amplitudes des blips de la charge virale et effet de l’échantillonnage des données . . . 85
3.8.7 Conclusion . . . 87
III
Commande optimale de l’infection par le VIH
88
4 Commande de l’infection par le VIH 89 4.1 Introduction . . . 894.2 Généralités sur l’automatique et définition des concepts . . . 89
4.3 Contrôlabilité locale d’un système non linéaire . . . 91
4.4 Stabilisation . . . 93
4.4.1 Stabilisation d’un système linéaire . . . 94
4.4.2 Stabilisation locale d’un système non linéaire . . . 94
4.5 Observabilité . . . 95
4.5.1 Système commandé-observé . . . 95
4.5.2 Critère d’observabilité de Kalman . . . 96
4.6 Application aux modèles 3D et Σ4D . . . 97
4.6.1 Application au modèle 3D . . . 97
4.6.2 Choix des pondérations R et Q . . . 102
4.6.3 Application au modèle Σ4D . . . 106
4.7 Conclusion et perspectives sur la commande . . . 111
5 Conclusion générale et perspectives 113 5.1 Conclusion générale . . . 113
IV
Annexe
116
Annexe 117
Mots clés :
ARN : Acide RiboNucléide
ADN : Acide DésoxyriboNucléique
HAART : Highly Active AntiRetroviral Therapy OMS : Organisation Mondiale de la Santé
VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine ARV : Anti Rétro Viral
PI : Protease Inibitor
ONUSIDA : Organisation des Nations Unies de lutte contre le SIDA. SIDA : Syndrôme d’Immuno Déficience Acquise
1.1 Liste non exhaustive des Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse les plus utilisés. 15
1.2 Liste non exhaustive des Inhibiteurs de la Protéase Fréquemment utilisés . . . . 16
1.3 Critère de Routh Hurwitz en dimension ≤ 4 . . . 23
2.1 Listes des paramètres du modèle 3D . . . 39
2.2 Paramètres du modèle 4Dctl avec T8 . . . 50
2.3 Paramètres additionnels du modèle 5D . . . 61
3.1 Paramètres du modèle Σ4D . . . 66
1.1 Cycle de vie du VIH dans l’organisme. Cas particulier de l’infection d’une cellule
T CD4 [35, 36] . . . 13
1.2 Phases de l’évolution du SIDA [35, 36] . . . 14
1.3 Sites d’action des RTI et des PI [35, 36] . . . 16
1.4 Échange de stabilité entre deux points fixes . . . 24
1.5 Représentation d’une bifurcation transcritique . . . 24
1.6 Illustration de la bifurcation fourche super-critique . . . 26
1.7 Illustration de la bifurcation fourche sous-critique . . . 27
2.1 Interaction Hôte-pathogène du modèle 3D . . . 39
2.2 Simulation du Modèle 5Dctl : Evolution des CD4 sains et du Taux des CTL . . . 52
2.3 Simulation du modèle 4Dctl : Évolution du taux de CD4 infectés et de la charge virale pour q = 1e-7 (lignes -), q = 1e-2 (tirets - -), q = 2e-2 (pointillés · · ·), q = 9e-2 (tirets + pointillés - ··-) . . . 52
2.4 Simulation du modèle 5Dctl . . . 62
2.5 Simulation du modèle 4Dctl. Évolution du taux de CD4 sains, du taux de CD4 infectés et de la virémie pour q = 1e-7 (lignes -), q = 1e-2 (tirets - -), q = 2e-2 (pointillés · · ·), q = 9e-2 (tirets + pointillés - ··-) . . . 62
3.1 Interaction des cellules CD4, CD8 et le virus . . . 65
3.2 Schéma global d’intéraction . . . 66
3.3 Stabilité de l’équilibre endémique . . . 74
3.4 Bifurcation Transcritique . . . 75
3.5 Diagramme des bifurcations et Taux de reproduction de base . . . 76
3.6 Bifurcation Transcritique . . . 76
3.7 σ et w comme des fonctions dépendant de la cytotoxicité (q) . . . 77
3.8 Amplitude des oscillations en fonction de la cytotoxicité q . . . 77
3.9 Simulation de la variation du temps de relaxation . . . 81
3.11 Simulation stochastique avec une perturbation externe de cellule CD4+ prise en
compte dans la dynamique. Nous utilisons, ε1,ext = 10CD4/mm3/d, ε2,ext =
ε3,ext= ε4,ext= 0. . . 85
3.12 Éffet de l’échantillonnage sur l’amplitude des blips . . . 86
3.13 Échantillonnage dans le cas de fréquence quotidienne . . . 86
4.1 Système commandé à boucle ouverte . . . 90
4.2 Diagramme du bouclage statique . . . 94
4.3 Boucle ouverte . . . 96
4.4 Application du contrôle de la dynamique du VIH au modèle 3D . . . 104
4.5 Application de la commande optimale . . . 105
Depuis plus d’une trentaine d’années, l’infection par le VIH fait des ravages dans le monde entier en général, et en Afrique subsaharienne en particulier.
Actuellement, plus de 35 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie selon le rapport annuel de l’organisation onusienne de lutte contre le SIDA (ONUSIDA) et de l’Orga-nisation Mondiale de la Santé (OMS) paru en décembre 2012 [51].
Malgré de nombreuses avancées scientifiques dues notamment au génie chimique, au génie gé-nétique et au génie biomédical, l’infection par le VIH reste encore un verrou scientifique et un problème majeur de santé publique. En effet, la maladie nécessite une prise en charge thérapeu-tique à vie. Les antirétroviraux (ARV) qui existent permettent de faire baisser la charge virale chez le patient afin de ralentir la déplétion du système immunitaire, mais l’éradication complète du virus de l’organisme reste encore impossible. Ces ARV, en plus de leur coût élevé, sont des traitements très lourds pour le malade compte tenu de leurs effets secondaires sévères (troubles neurologiques, diarrhées aiguës, troubles métaboliques...) et souvent irréversibles. Face à ces difficultés, nous assistons depuis plusieurs années à l’apparition de nouvelles approches scienti-fiques dans la lutte contre le VIH. Ces approches essentiellement biomathématiques, ont pour but de mieux comprendre certaines caractéristiques de l’infection qui sont jusqu’à ce jour mal connues.
Outre les travaux de modélisation mathématique, des travaux plus récents de l’automatique proposent diverses stratégies de commande optimale de l’infection par le VIH.
Ce travail de recherche s’inscrit dans le cadre pluridisciplinaire de l’analyse mathématique et la commande de la dynamique de l’infection par le VIH.
L’objectif de cette thèse est l’étude de la méthode de traitement HAART (Higly Active An-tiretroviral Thérapie ou Traitement Antirétroviral Hautement Actif) qui est basée sur l’admi-nistration de deux ou plusieurs classes de médicaments (par exemple, Inhibiteurs de la Protéase et de la Transcriptase Reverse), et permet de faire baisser la charge virale (VL) en dessous du niveau détectable qui est de 50 copies/ml après un certain nombre de semaines ou de mois de traitement [36].
aussi appelés blips [24]. Le mécanisme clinique précis responsable des blips de la charge virale n’est pas clairement connu, ni compris. Plusieurs études rapportent que ces épisodes de la charge virale peuvent être associés à des échecs virologiques [42], des résistances aux médicaments [27], tandis que d’autres études montrent qu’ils sont cliniquement insignifiants et que ces variations transitoires autour du taux de détectabilité de la charge virale sont aléatoires [31].
Plusieurs modèles mathématiques ont jusqu’ici été proposés pour décrire et interpréter les blips de la charge virale. Plusieurs auteurs ([20], [34], [35]) ont suggéré que les réservoirs latents peuvent être responsables de l’apparition des blips de la charge virale en produisant de nouveaux virus quand ils sont stimulés par des antigènes pertinents. Les conclusions de ces modèles sont en phase avec celles de [5] qui avaient montré que les cytokines interleukines (IL-6) pro-inflammatoire et immuno-régulateurs et les facteurs de tumeur necrosis-alpha et les cytokines (IL-2) immuno-régulateurs sont capables d’induire la réplication virale et donc le remplissement des réservoirs latents suggérant ainsi leur potentielle implication dans les blips de la charge virale. En utilisant un modèle simple à trois dimensions (le modèle 3D), dans [37], les auteurs ont montré que les interactions entre le taux des cellules CD4+ saines, infectées et le taux de la charge virale peuvent produire des oscillations à travers un point de bifurcation de Hopf, suggérant que ce simple modèle peut fournir une interprétation des blips de la charge virale. Cependant, puisque les blips du VIH ne peuvent pas être expliqués par des pics périodiques uniquement, d’autres facteurs doivent être considérés dans le modèle mathématique utilisé pour mieux interpréter leur apparition.
Les cellules cytotoxiques CD8+ sont importantes pour le contrôle immunitaire du HIV bien que les mécanismes de ce contrôle ne sont pas bien compris [9]. Plusieurs études chez le singe sur le SIV (Semian Immunodeficience Virus) rapportent que le taux de la production des cellules infectées n’est pas altéré par les cellules cytotoxiques CD8+ [23], malgré la croissance du taux de la charge virale lorsque les cellules CD8+ sont détruites [48]. Cependant, la lyse des cellules infectées produites par les cellules cytokines T lymphocytes (CTL ou CD8+) est reportée rapidement dans [32]. La fonction lytique des cellules cytokines T lymphocites joue un rôle essentiel quand on utilise la méthode de traitement " Long Term Non Progressor (LTNP) " et dans les contrôles de l’infection par le VIH [29].
Notre analyse sera basée sur un système différentiel que nous allons construire sur la base des modèles existants dans le domaine de la modélisation de l’infection par le VIH.
Il sera question d’étudier des effets de la variation de la charge virale chez le patient, lorsqu’il suit un traitement par la méthode HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy ou Traite-ment Antirétroviral HauteTraite-ment Actif).
Nous allons montrer que sous certaines conditions et certaines valeurs des paramètres du mo-dèle construit, la dynamique de la charge virale peut devenir excitable. Dans ces conditions, les perturbations de la charge virale ou du taux de cellules CD4 infectés peuvent générer des blips robustes de charge virale de fréquence ou d’amplitudes régulières ou irrégulières.
saines ou de CD8 ne permettent pas de générer de manière efficace les blips de la charge virale. Ces conclusions seront faites sur la base d’un ensemble de résultats mathématiques provenant de l’analyse de la stabilité et de bifurcation du modèle construit et des simulations stochas-tiques.
Nous allons enfin modéliser les traitements par la méthode automatique de la commande opti-male de l’infection par le VIH en se basant sur un modèle à trois dimensions et celui que nous aurons construit.
Nous présentons dans cette introduction générale les objectifs, le plan de la thèse et les contri-butions de ce travail de thèse.
Objectifs
La modélisation mathématique de phénomènes complexes est sujet d’actives recherches. Les progrès combinés en mathématiques, en algorithmique et en informatique, permettent en effet de prendre en compte des effets déterministes ou aléatoires, linéaires et non linéaires rendant compte d’interactions très différentes et ce à des échelles différentes.
S’il est des systèmes complexes, c’est en particulier dans les sciences du vivant et plus particu-lièrement dans les domaines de la santé qu’on peut les trouver. Des résultats dans le domaine de la recherche sont édifiants. On peut citer entre autre l’analyse du génome en statistique, la détermination de tumeurs par résolution de problèmes stochastiques inverses. Tous ces résul-tats donnent des idées aux mathématiciens et aux biologistes sur l’aide que pourrait fournir des modèles mathématiques pour la compréhension du fonctionnement ou dysfonctionnement des systèmes biologiques.
Le principal objectif de ce travail est de construire et analyser un modèle mathématique per-mettant de comprendre l’excitabilité et l’émergence des blips lors du traitement par la méthode HAART.
Nous terminerons en appliquant la commande optimale à l’infection par le VIH, à un modèle à trois dimensions rencontré dans la littérature et celui à quatre dimensions qui sera construit, en utilisant les concepts de l’automatique et la théorie de l’algèbre linéaire.
État de la recherche et contexte scientifique sur l’infection
par le VIH
Plus de 30 années sont passées depuis le début de l’épidémie de SIDA, et il devient de plus en plus évident que le virus est l’unique cause du syndrome de l’immunodéficience acquise. La principale cause du SIDA est une baisse de l’immunité, mesurée par le taux de CD4 circu-lants, qui rend le patient de plus en plus susceptible à des infections opportunistes.
ou intra-hôte est une science en plein essor. La recherche sur la pandémie du SIDA à une longue histoire, les mathématiciens et les biologistes ont commencé à collaborer depuis plus de quinze ans pour créer des modèles susceptibles de prédire l’évolution de la maladie. Le nombre de variables dépend de la complexité souhaitée pour la modélisation. Les paramètres incorporés représentent des facteurs de base, comme le taux de cellules infectées, le taux de décès, et autres données.
Bien sûr, la plupart des modèles sont complexes, et il est possible de prendre en compte de très nombreux facteurs, qui seront inclus dans des équations, avec des limites toutefois : un modèle incluant un nombre important (une vingtaine) de variables pourra être très réaliste, mais sera souvent ingérable, même par un ordinateur. Ces modèles peuvent être utilisés non seulement pour prédire l’impact du SIDA, mais également pour simuler un traitement ou un vaccin. La modélisation mathématique des maladies infectieuses à un niveau cellulaire ou moléculaire est fondée sur un principe similaire. Chez un patient, il y a des cellules infectées, des cellules sus-ceptibles de le devenir, des cellules qui ne le seront pas, il y aura une réponse immunitaire dont les composantes peuvent être incorporées. En fonction de notre niveau de compréhension de la biologie de la maladie, il est possible de construire des modèles plus ou moins fiables, qui permettront de déterminer les meilleurs traitements, ainsi que l’impact respectif des facteurs qui influencent cette maladie.
Depuis la découverte du VIH, de nombreux modèles mathématiques ont été mis au point pour déterminer les facteurs de progression vers le SIDA et les traitements optimaux.
Le modèle mathématique sur le VIH le plus connu est certainement le modèle de Ho et al. de 1995. Il a été à l’origine de la nouvelle approche thérapeutique " Frapper tôt, frapper fort ", fondée sur l’hypothèse selon laquelle le VIH se répliquait très rapidement dès les premiers stades de l’infection, et qu’en traitant agressivement dès qu’on suspecte l’infection on peut contrôler la multiplication du virus, voire l’éradiquer. Cette stratégie n’a pas complètement réussi, et elle n’est plus pratiquée en raison des effets secondaires néfastes des antirétroviraux, et de l’absence de bénéfice significatif d’un traitement précoce. Le traitement pouvait induire une augmenta-tion transitoire du taux des cellules CD4, mais en fait on a montré qu’elle était due non pas à une réelle augmentation de ces cellules, mais à leur redistribution dans le corps.
Dans ce modèle, comme d’ailleurs avec la majorité des autres modèles mathématiques récents, la charge virale est utilisée comme mesure de base pour évaluer l’état de santé de la personne contaminée. De façon générale, on vérifie biologiquement que le taux de CD4 sain est d’autant plus bas que la charge virale est élevée. En conséquence, si un modèle mathématique évaluant l’impact d’un traitement montre une baisse franche de la charge virale, ce traitement sera un succès thérapeutique.
L’Amplification en Chaîne par Polymérase (PCR) duplique des fragments de matériel géné-rique, et on estime le nombre de virus vivants à partir du chiffre obtenu par ACP. L’ACP est la seule méthode fiable utilisée par les biologistes pour évaluer la charge virale.
principal marqueur de l’état de santé du patient de SIDA comme soulevé dans [41] : certains patients qui possèdent une charge virale détectable, ne présentent aucun virus à la co-culture. Il est également important de savoir qu’utiliser le taux de cellules CD4 circulant pour évaluer le statut immunitaire d’une personne est imprécis : le taux circulant est variable, et ne permet pas d’évaluer le nombre de cellules présentes dans le tissu lymphatique ou ailleurs dans le corps. Il existe de nombreux autres modèles mathématiques sophistiqués plus ou moins réussis. Ces modèles ont deux principales utilisations : on peut, en examinant les relations entre diverses modifications des paramètres biologiques avec le temps, déterminer quels paramètres sont les plus fiables pour prédire la progression de la maladie et pour surveiller cette progression ; et on peut simuler diverses stratégies thérapeutiques afin de mieux mettre au point les études cliniques. Toutefois, il y a deux obstacles à la fiabilité de modèles évaluant l’impact d’un trai-tement : l’estimation correcte des paramètres est indispensable ; or la progression du SIDA est très variable d’une personne à l’autre, et il est éventuellement impossible qu’un modèle puisse s’adapter à un patient individuel. L’autre problème est que très peu de modèles prennent en compte la toxicité des antirétroviraux qui est pourtant un problème majeur.
Tant que nous ne comprendrons pas totalement le fonctionnement du système immunitaire, la recherche sur la modélisation mathématique de l’infection par le VIH va continuer, afin d’améliorer et d’optimiser la compréhension et les traitements des patients du SIDA.
Contexte scientifique
Il n’existe aucun traitement pour guérir l’infection au VIH : une personne séropositive l’est à vie. Les différents traitements ont pour rôle de bloquer l’évolution du virus dans l’organisme et de maintenir l’équilibre entre la présence du virus dans le corps et le système de défense de l’organisme. Ces traitements ne sont pas anodins ; ils peuvent provoquer des effets secondaires lourds tels que nausée, diarrhée, grande fatigue. Le commencement d’un traitement est lié à l’état du système immunitaire infecté et est donc adapté à chaque personne. Les traitements doivent être réajustés régulièrement par un médecin en fonction de l’évolution de l’état du patient.
Contribution de la thèse
une commande de l’infection par le VIH. Nos principales contributions sont alors :
1. La construction du modèle Σ4D.
2. L’analyse mathématique (approches déterministe et stochastique) du modèle. 3. L’analyse numérique du modèle.
4. La commande optimale de l’infection par le VIH à travers les modèles 3D et Σ4D.
Plan de la thèse
Cette thèse est structurée comme suit :
1. Dans l’introduction générale, nous présentons l’état sur la recherche sur l’infection par le VIH, le contexte scientifique du SIDA, les objectifs et les contributions de la thèse. 2. Dans le chapitre 1, nous présentons les généralités sur l’étude épidémiologique, la biologie
du SIDA, les outils de modélisation mathématique et ceux de simulations stochastiques et numériques.
3. Dans le chapitre 2, nous présentons l’état de l’art sur la modélisation mathématique de l’infection par le VIH ; une analyse mathématique sommaire d’un modèle en dimension 3 et un modèle en dimension 4 sera effectuée.
4. Le chapitre 3 est consacré a la modélisation et l’étude mathématique de l’infection par le VIH. Nous construisons un modèle en dimension 4 (modèle Σ4D) permettant de mettre en évidence l’apparition des blips de la charge virale, l’étude de la stabilité, les bifurcations et les simulations stochastiques.
5. Dans le chapitre 4, nous procédons à la modélisation de l’action des traitements sur le vi-rus du SIDA. Nous y introduirons une modélisation complète de l’action des traitements. Après avoir effectué une linéarisation entrée/sortie d’un modèle à trois dimensions et du modèle 4D, nous présentons une méthode de calcul de posologie permettant de quantifier les doses réelles à être administrées. Cette posologie garantit les mêmes effets de la com-mande dite "continue" sur la chute de la charge virale et le rétablissement des cellules saines.
Préliminaires biologiques et
mathématiques
1.1
Introduction
Dans ce chapitre nous présentons les concepts et les outils mathématiques et biologiques nécessaires à la modélisation mathématique de l’infection au VIH/SIDA d’une part et à la compréhension de l’apparition des blips lors du traitement d’un patient par la méthode HAART de l’autre part.
Nous nous attarderons essentiellement sur les généralités en ce qui concerne l’épidémiologie, la biologie du SIDA, les outils mathématiques utilisés dans la modélisation et la simulation numérique des systèmes différentiels issus de cette modélisation.
1.2
Généralités sur l’épidémiologie
1.2.1
Présentation des concepts : Epidémie, endémie, pandémie.
Définition 1.1. (Epidemie)
L’Organisation Mondiale de la Santé définit une épidémie comme une maladie acquise par un nombre relativement élevé de personnes dans une région donnée durant un intervalle de temps relativement court. En d’autres termes, c’est le développement et la propagation rapide d’une maladie contagieuse, le plus souvent d’origine infectieuse (les maladies infectieuses sont causées par des micro-organismes pathogènes, tels que les bactéries, les virus, les parasites ou les champignons. Ces maladies peuvent se transmettre, directement ou indirectement, d’une personne à l’autre), dans une population. En pratique, ce terme est très souvent utilisé à propos de maladie infectieuse et contagieuse[49].
Définition 1.2. (Endémie)
L’encyclopédie Santé Vulgaris-Médical définit une endémie comme la persistance dans une région d’une maladie infectieuse et contagieuse, frappant une grande partie de la population. L’endémie peut régner de façon constante dans cette région ou bien y revenir à des époques précises[50].
Définition 1.3. (Pandémie)
Une pandémie est une flambée de maladies infectieuses et contagieuses, et peut apparaître à tout moment de l’année. Elle se définit par le fait qu’elle touche une partie importante de la population, dépassant largement les frontières et favorisée par les moyens de communication[49]. Une pandémie est une épidémie touchant une part exceptionnellement importante de la population et présente sur une large zone géographique.
Parmi les nombreux paramètres qui transforment une epidemie en pandémie, il faut considé-rer le temps d’incubation avant les premiers symptômes, et le temps avant la phase de contagion. Les conséquences d’une pandémie lorsqu’elle ne peut être maîtrisée peuvent être très impor-tantes. Cela a été le cas de la peste noire en Europe et en Asie où en quelques années elle a tué des dizaines de millions de personnes et a eu un impact fort sur la démographie, ou plus récemment avec l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) en Afrique.
1.2.2
Epidémiologie et modélisation
Définition 1.4. (Épidémiologie)
L’épidémiologie est l’étude des facteurs influant sur la santé et les maladies de populations. Il s’agit d’une discipline qui se rapporte à la répartition, à la fréquence et à la gravité des états pathologiques[49].
Définition 1.5. (Modélisation)[36]
La modélisation mathématique des processus biologiques a pour but de mieux comprendre les phénomènes complexes. Un modèle mathématique est un ensemble d’équations mathématiques qui mettent en combinaison
1. Un ensemble de variables représentant les états du phénomène étudié : par exemple la température du corps, la charge virale, la tension artérielle, le poids, la charge pondérale, etc.,
2. Un ensemble de paramètres qui sont des constantes spécifiques lié au phénomène : par exemple la masse corporelle, la durée de vie du virus, la couleur des yeux, etc. Cepen-dant, on pourra remarquer que cette notion de constance d’un paramètre est parfois floue (surtout pour des systèmes biologiques).
en fonction des contraintes de l’organisme. On appellera paramètre, toute variable à dyna-mique lente ou assez lente pour que ses fluctuations soient considérées comme négligeables sur la durée de l’étude.
3. Un ensemble de contraintes liées aux phénomènes : par exemple la durée de vie d’un être humain est aujourd’hui < 200 ans. Le taux des cellules CD4 chez l’homme est <
2000CD4/mm3 et est toujours positif, etc.
Il est très possible de définir une analogie entre les systèmes d’équations à variation temporelle et les modèles mathématiques.
Les systèmes dynamiques constituent l’outil fondamental de la modélisation en biologie. On trouve principalement des modèles mathématiques utilisant :
– Des systèmes d’équations différentielles non linéaires, par exemple en dynamique de po-pulations où les variables sont des effectifs de popo-pulations.
– Des systèmes d’équations aux différences non linéaires où le temps est une variable dis-crète. Ces modèles sont assez populaires en biologie car certains processus comme la reproduction sont annuels et périodiques.
– Des équations aux dérivées partielles dans le cas où la population étudiée est structurée en âge par exemple avec une variable d’âge continue.
– La théorie du contrôle trouve de nombreuses applications en biologie en particulier dans le domaine de la modélisation des ressources renouvelables.
Il devient donc possible, d’analyser grâce aux logiciels informatiques adéquats, l’évolution des variables du processus étudié. Dans notre cas, le modèle ne doit pas viser à remplacer le système réel mais doit être vu comme un outil complémentaire qui permet de mieux appréhender une partie des phénomènes mis en jeu dans le système.
Dans le domaine de l’épidémiologie, on distingue deux grands types de modéles :
Les modèles déterministes : ce sont les conditions initiales et la loi d’évolution qui déter-minent de façon univoque le futur et le passé du système ; ces modèles étudient souvent les phénomènes à l’échelle " macroscopique " en étudiant de façon globale l’évolution de l’état des populations.
Les modèles stochastiques : Ils sont probabilistes et étudient davantage les phénomènes à l’échelle " microscopique ", celle de la particule en thermodynamique et celle de l’individu en épidémiologie.
Pour chacun de ces deux types de modèles, on a recours à des modèles simples, généraux ou récurrents, mais très peu d’entre eux autorisent une résolution analytique.
Définitions : équilibre sain, équilibre endémique et taux de reproduction de base. Définition 1.6. (Équilibre sans maladie)
Etat d’une population où il n’y a plus d’invidus porteur de germe de l’infection. Définition 1.7. (Équilibre endémique)
Etat d’une population dans laquelle coexistent des invidus sains et des individus porteur de germe de l’infection.
Définition 1.8. (Taux de reproduction de base)
Biologiquement, le taux de reproduction de base d’une épidémie est défini comme le nombre moyen attendu de nouveaux cas d’infections engendré par un individu infectieux (au court de sa période d’infectiosité), dans une population entièrement constituée de susceptibles.
La définition mathématique du taux de reproduction de base est en annexe.
1.3
Le système immunitaire
Le système immunitaire est un ensemble complexe d’organes, de cellules, et de molécules. Il est responsable des défenses de l’organisme contre les agents infectieux. Les principaux com-posants du système immunitaire auxquels nous allons nous intéresser sont les lymphocytes T CD4+ et les lymphocytes T CD8+. Les modèles mathématiques que nous utilisons mettent à contribution les dynamiques de ces cellules.
1.3.1
Les lymphocytes T CD8+
Les lymphocytes T CD8 (ou T8) sont produits par le thymus. Ils possèdent des protéines CD8 sur leurs membranes et sont responsables de la destruction des cellules tumorales ou des cellules infectées par des virus.
Lorsqu’une cellule CD4 est infectée par un agent infectieux, elle est capable de produire et de présenter un antigène à sa surface pour signaler aux autres cellules qu’elle est infectée. Toute détection de cet antigène par une cellule T CD8 naïve entraîne l’activation de cette cellule TCD8 puis l’expression de son pouvoir cytotoxique. Pour cette raison, les cellules CD8 sont aussi appelées cellules CTL (pour Cytotoxique T Lymphocyte) ou encore lymphocytes TC. La cellule CTL nouvellement activée (appelée CTL précurseur) devient donc le siège de modifications morphologiques et se transforme en donnant naissance par prolifération à des cellules CTL effectrices et des cellules CTL mémoires.
1.3.2
Les lymphocytes T CD4+
Les lymphocytes T CD4 (ou T4), appelés aussi lymphocytes T helpers (Th) ou T auxiliaires, sont les cellules responsables de la coordination et de l’activation de la réaction immunitaire. Ces cellules sont aussi produites par le thymus et possèdent des protéines CD4 sur leurs membranes. Ces cellules helpers, comme leur nom l’indique, sont la clef du système immunitaire. Elles aident au déclenchement de la réaction et de la réponse immunitaire en cas d’infection, c’est à dire l’activation des T CD8, des macrophages, ou la production des Cytokinèse par exemple. Après contact avec un antigène, les T4 s’activent, entrent en prolifération et orientent la réponse immunitaire vers une immunité dite à médiation cellulaire (stimulation des lymphocytes TC) pour une destruction directe des cellules infectées ou une immunité dite à médiation humorale pour une production d’anticorps.
En détruisant les T4, le VIH inhibe le mécanisme de défense immunitaire à sa source. Tout mécanisme d’activation des principales défenses immunitaires devient donc impossible.
1.3.3
Remarque
D’autres organes et cellules entre en jeu pour la défense de l’organisme. Mais leur apport n’est pas pris en compte dans le cadre de ce travail et par conséquent on n’en fait pas allusion.
1.4
Biologie du SIDA
Dans cette section, nous rappelons les aspects biologiques et biomédicaux de l’infection VIH. Ces notions permettront de mieux appréhender la modélisation mathématique de l’infection. Le VIH fait partie de la famille des rétrovirus, c’est à dire qu’il possède un génome composé d’ARN et non d’ADN comme c’est le cas pour la plupart des organismes cellulaires vivants. Pour se répliquer, le VIH doit donc rétro-transcrire son ARN en ADN viral [35, 36]. Ce processus de replication se fera essentiellement par le biais des cellules du système immunitaire (en particulier les lymphocytes TCD4). La figure 1.1 présente le cycle de vie du VIH dans l’organisme. Ce cycle de réplication est composé principalement de 7 étapes.
1. La phase d’attachement. Le virus, grâce à la protéine gp120 située sur sa membrane, reconnaît la protéine CD4 située sur la membrane des lymphocytes T CD4 et se fixe sur elle.
2. La phase de fusion et de pénétration. La protéine gp41 achève la fixation et permet la fusion des membranes virales et cellulaires. Le matériel génétique du virus (l’ARN viral) est alors injecté dans le cytoplasme de la cellule désormais contaminée.
4. La phase d’intégration de l’ADN viral. L’ADN viral ainsi formé, est intégré au génome de la cellule infectée grâce l’action d’une enzyme : l’intégrase. Cet ADN viral est ensuite transcrit en plusieurs ARN viraux grâce au système de replication de la cellule. 5. La phase de traduction. Les ARN viraux ainsi produits sont lus et traduits en
précur-seurs protéiques qui vont, après assemblage, former les protéines virales.
6. La phase de clivage et d’assemblage des protéines virales. Les protéines virales ainsi formées vont être clivées puis assemblées en nouveaux virions.
7. La phase de libération des nouveaux virions. Les virions formés bourgeonnent à la surface de la cellule infectée avant d’être libérés dans l’organisme pour un nouveau cycle viral. Le clivage et la maturation des protéines virales sont assurés par une enzyme
Figure 1.1 – Cycle de vie du VIH dans l’organisme. Cas particulier de l’infection d’une cellule T CD4 [35, 36]
appelée la protéase.
1.4.1
Cellules cibles du VIH
Les cellules TCD4 ne sont pas les seules cibles du virus. Les cellules folliculaires dendritiques des ganglions, les macrophages et même certaines cellules cérébrales sont aussi des cibles qui peuvent constituer des réservoirs potentiels de virus. Ces cellules portent sur leurs membranes la protéine CD4.
1.4.2
Les différents stades de la maladie
Après infection par le VIH, l’évolution de la dynamique de l’infection suit les 3 grandes phases décrites ci-après :
1. Le malade entre d’abord dans la phase de primo-infection. Lors de cette phase qui dure 3 à 8 semaines, le nombre de cellules CD4 diminue et la charge virale croît rapidement. Toutefois, l’organisme réussit à contrôler l’infection et à faire baisser la charge virale au bout d’un certain temps.
2. Ensuite, c’est la phase asymptotique qui peut durer plusieurs années. Durant cette phase, le virus reste en latence dans l’organisme et le système immunitaire arrive à maintenir un niveau de CD4 satisfaisant. Toutefois, un déclin faible et progressif de la concentration de CD4 sains est observé.
3. Pour finir, le malade entre dans la phase SIDA. On assiste à une chute notable des défenses
immunitaires (taux de CD4 < 200/mm3) et à l’apparition de maladies opportunistes. La
Figure ci-dessous résume ces trois phases de la maladie.
Figure 1.2 – Phases de l’évolution du SIDA [35, 36]
Comme nous le verrons dans l’état de l’art, la plupart des modèles qui existent et que nous utiliserons, ne modélisent que les 2 premières phases de l’infection. La troisième phase qu’on appelle phase SIDAtique fait intervenir des phénomènes plus complexes (liés aux maladies opportunistes et/ou à la résistance virale) qui ne sont pas pris en compte dans ces modèles.
1.5
Les thérapies antirétrovirales
Les différentes classes d’ARV (antirétroviraux) utilisées contre le VIH agissent aux différents stades du cycle de vie du virus. Les antirétroviraux les plus répandus sont principalement :
1.5.1
Les inhibiteurs
Les thérapies antirétrovirales sont essentiellement basées sur la prise des inhibiteurs qui sont de deux genres : Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse (RTI) et les Inhibiteurs de Protéase (PI).
a) Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (RTI)
Ces inhibiteurs agissent au stade trois du cycle de vie du virus en bloquant l’activité de la transcriptase inverse. Il existe deux classes d’inhibiteurs de la transcriptase inverse selon leur mode d’action dans l’organisme :
– Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTI),
– Les Inhibiteurs Non-Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI).
Quelques exemples d’inhibiteurs de la transcriptase inverse : De manière générale, on adoptera la nomenclature anglaise nRTI (Reverse Transcriptase Inhibitor) pour désigner les inhibiteurs nucléosidiques et nnRTI pour les inhibiteurs non-nucléosidiques. La notation RTI sera utilisée pour désigner ces deux classes d’inhibiteurs. (Se référer au tableau 1.1)
Abréviation Nom International Nom Commercial Sous-type
AZT Zidovudine Rétrovir nRTI
ddI Didanosine Videx nRTI
ddC Zalcitabine Hivid nRTI
D4T Staduvine Zerit nRTI
3TC Lamivudine Epivir nRTI
ABC Abacavir Ziagen nRTI
TDF Tenofovir Viread nRTI
NVP Nevirapine Viramune nnRTI
EFV Efavirenz Sustiva nnRTI
Table 1.1 – Liste non exhaustive des Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse les plus utilisés. b) Les Inhibiteurs de la Protéase (PI)
Les inhibiteurs de la protéase agissent au sixième stade du cycle de vie du virus en perturbant le processus de maturation des nouveaux virions. Les nouveaux virions ainsi formés sont donc défectueux et incapables d’infecter de nouvelles cellules.
Table 1.2 – Liste non exhaustive des Inhibiteurs de la Protéase Fréquemment utilisés
Abréviation Nom International Nom Commercial
APV Amprénavir Agenerase
TPV Indinavir Crixivan
RTV Ritonavir Norvir
ATZ Atazanvir Reyataz
NFZ Nelfavir Viracept
SQV Saquinavir Invirase
LPV Lopinavir+Ritonavir Kaletra
c) Les sites d’action des RTI et des PI
Le virus affecte une cellule CD4 saine et celle-ci devient une cellule CD4 infectée. Lors du traitement, l’action des RTI permet d’agir sur le noyau des cellules CD4 infectées afin de les rendre incapables d’infecter de nouvelles cellules CD4 saines. L’action de la PI au niveau de leur membrane, permet de détruire effectivement ces cellules CD4 infectées affaiblies par l’action des RTI sur leur noyau. L’action des RTI et des PI sur les cellules CD4 infectées est représentée ci-dessous.
Figure 1.3 – Sites d’action des RTI et des PI [35, 36]
1.5.2
Les problèmes actuels des thérapies
La prise des médicaments de classe RTI et PI engendre chez les patients un ensemble de problèmes ; on peut citer entre autres :
– Les effets secondaires ;
– Les phénomènes d’apoptose ;
– Les variations brusques des taux de la charge virale et/ou des taux de cellules CD4 sains. La recherche dans les domaines de la pharmacodynamique et la pharmacocinétique, permet de continuer à améliorer les effets de prise de ces médicaments.
1.6
Outils de modélisation mathématique des épidémies
La modélisation mathématique des processus biologiques a pour but de mieux comprendre les phénomènes complexes, mettant en action les acteurs clés du système immunitaire. Cette modélisation utilise pour la plupart de temps des équations différentielles, les équations aux dérivées partielles, les équations aux différences finies, etc.
Nous présentons succinctement dans cette section, les différents concepts et résultats liés à l’étude mathématique des systèmes dynamiques([3], [2], [17], [4], [13]).
Définition 1.9. (Système différentiel d’ordre 1)
Soit n un nombre entier naturel non nul, x ∈ Rn et F : R × Rn → Rn, une application. On
appelle système différentiel d’ordre 1 dans Rn, toute équation différentielle de la forme : dx
dt = F (t, x) (1.1)
Le système dynamique (1.1) est dit autonome, si l’application F ne dépend que du vecteur
x ∈ Rn et non du temps t ; le système dynamique s’écrit alors dans ce cas sous la forme :
dx
dt = F (x) (1.2)
On démontre que toute équation différentielle scalaire d’ordre n est équivalente à une équation différentielle d’ordre un dans Rn.
Définition 1.10. (Système dynamique)
Un système dynamique est déterminé par la donnée d’un triplet (T, M, Φ) avec :
– T qui représente un intervalle de temps généralement symétrique par rapport à l’origine ; – M est une variété différentielle ;
– Φ est le flot c’est-à-dire une application, Φ : T × M → M Vérifiant les propriétés suivantes :
1. ∀t, t0 ∈ T, ∀x ∈ M, Φ(t + t0, x) = Φ
t+t0(x) = Φt◦ Φt0(x)
2. ∀x ∈ M, Φ(0, x) = Φ0(x) = x
1.6.1
Problème de Cauchy d’un système dynamique
Soient x0 ∈ Rn. Le problème de Cauchy lié au système dynamique (1.2) au point (t0, x0)
Ce problème a généralement une solution locale unique, si l’application F possède un ensemble de propriétés de régularité. Généralement, il est requis que F soit de classe C1 pour s’intéresser à son approximation d’ordre 1 d’après le théorème de Cauchy-lipschitz.
La solution qui passe par x0 au temps t0 s’écrit
x(t; x0, t0) avec x(t0, x0, t0) = x0.
Le théorème d’existence et d’unicité des solutions du système (1.3) est généralisement utilisé pour savoir si un tel système a une solution unique.
Les systèmes de la forme (1.3) servent de modèles à un très grand nombre de phénomènes dans des domaines très variés. En biologie, il permet essentiellement d’étudier les qualités attractives des différents points d’équilibre d’une épidémie. Généralement, les problèmes de Cauchy, permettent de determiner au voisinage d’un point particulier, une solution spécifique du système dynamique, avec certaines propriétés que la solution globale peut ne pas en avoir. Définition 1.11. (Point d’équilibre d’un système dynamique)
On appelle point d’équilibre du système (1.3), tout vecteur xe ∈ Rn tel que F (xe) = 0.
1.6.2
Stabilité des solutions d’un système dynamique
L’objectif de l’étude des systèmes dynamiques réside dans la recherche du comportement qualitatif asymptotique des trajectoires des différentes orbites. Un résultat important montre que cette étude n’a pas besoin d’être faite point par point dans l’espace de phase du système dynamique, mais plutôt de concentrer l’étude au voisinage des points d’équilibres de celui-ci.
La connaissance des points fixes et leur stabilité est un outil permettant d’analyser le com-portement des orbites au voisinage de ces points fixes et voir s’il y a un prolongement dans l’espace de phase.
La stabilité est un des aspects essentiels dans l’étude des systèmes dynamiques linéaires et non-linéaires. C’est un concept qui a donné lieu à différentes terminologies qui vont être brièvement rappelées ici afin de préciser dans quelle acception le terme stabilité est utilisé en fonction du contexte.
Stabilité globale et stabilité locale
Si on compare les comportements possibles des trajectoires dans le cas des systèmes dif-férentiels linéaires et non linéaires, on s’aperçoit que les comportements sont beaucoup plus complexes dans le cas non linéaire.
d’une solution d’équilibre avec celle du système dynamique.
Par contre, dans le cas d’un système non linéaire l’étude complète de la stabilité d’un point d’équilibre consiste non seulement à déterminer le comportement asymptotique de sa trajec-toire mais aussi son domaine d’attraction, c’est-à-dire l’ensemble des conditions initiales dont les solutions convergent vers l’équilibre. Ainsi, on parle de la stabilité ou de l’instabilité locale ou globale, la stabilité locale signifiant la convergence des solutions avec des conditions initiales proches de l’équilibre tandis que l’instabilité globale signifie la divergence de solutions en dehors de toute limite et la perte des informations quand au suivi de sa trajectoire.
Définitions des types de stabilités
Nous considérons dans ce paragraphe, le cas général d’un système dynamique autonome : dx dt = F (x) x(0) = x0 (1.4)
Définition 1.12. (Stabilité au sens de Lyapunov)
La solution x(t; x0) de (1.4) est stable au sens de Lyapunov si, pour tout ξ > 0, il existe
δ(ξ, x0) > 0 tel que :
kx1− x0k < δ ⇒ kx(t; x1) − x(t; x0)k < ξ, ∀t ∈ R+.
Puisque la solution à tout instant dépend d’une manière continue des conditions initiales, cette définition suggère que, avec une perturbation suffisamment petite, les solutions restent proches dans tout le futur. Cette définition a un aspect local et s’intéresse au comportement au voisinage de l’équilibre sans prédire à priori de quel ordre de grandeur δ(ξ) peut être choisi. Si de plus, la solution perturbée converge vers la solution non perturbée, de manière qu’elles deviennent confondues quand le temps tend vers l’infini, on parle d’une notion de stabilité plus forte (stabilité asymptotique).
Définition 1.13. (Stabilité asymptotique)
La solution x(t, x0) est asymptotiquement stable si elle est stable au sens de Lyapunov et s’il existe :
r(x0) > 0, tel que kx1 − x0k < r ⇒ kx(t; x1) − x(t; x0)k → 0 quand t → +∞
Un système dynamique non linéaire quelconque peut avoir plusieurs positions d’équilibre qui peuvent être stables ou instables. Dans certaines situations, on exige la stabilité exponentielle de l’équilibre qui est plus forte que la stabilité asymptotique et est définie comme suit :
Définition 1.14. (Stabilité exponentielle d’un point d’équilibre)
Le point d’équilibre xeq est dit exponentiellement stable s’il existe des constantes positives α, γ, r telles que :
pour tout t ∈ R+.
Nous pouvons remarquer que cette définition de la stabilité exponentielle s’inspire du com-portement des fonctions lispschitziennes.
Dans ce cas, on s’intéresse le plus souvent à la détermination de γ ; un exemple simple de la stabilité exponentielle est donné par un système linéaire possédant des valeurs propres à parties réelles strictement négatives ; l’équilibre est asymptotiquement stable et, de plus, il est expo-nentiellement stable. On démontre aisément que si le système dynamique est asymptotiquement stable quel que soit le vecteur d’état initial (x(t = 0) = x0) alors le point d’équilibre est globale-ment asymptotiqueglobale-ment (ou exponentielleglobale-ment) stable. Ce résultat provient des propriétés des bases d’un espace vectoriel de dimension fini et ne peut être étendu dans le cas des systèmes dynamiques définis dans les espaces vectoriels de dimension infinie.
Présentation de la stabilité par linéarisation
On suppose que le champ de vecteur F est au moins de classe C1. On sait que l’étude de
la stabilité dans le cas des systèmes non linéaires pose un problème réel d’exactitude et de complexité ; en effet, la résolution de telles équations n’a pas de méthode précise.
Cependant, Lyapunov et autres chercheurs ont remarqué par l’étude des trajectoires des courbes intégrales au voisinage des points d’équilibres que, dans la majorité des cas, les points d’équi-libres des systèmes non linéaires peuvent être ramenés aux mêmes types de points d’équilibre des systèmes linéaires.
Comme l’étude d’un système dynamique linéaire est aisée puisqu’un ensemble de méthodes al-gébriques essentiellement liées à la théorie spectrale est connu, la méthode d’étude des systèmes dynamiques non linéaires consiste en la linéarisation qui est une méthode d’approximation, se basant sur le théorème du développement limité de Taylor.
Un développement de Taylor d’ordre un de l’équation du système dynamique donne alors : dx
dt = DF (xe)x + O(|x|
2)
(1.6)
où xe est un point d’équilibre. Puis, pour répondre aux questions de stabilité, il convient de
considérer le système linéaire associé : dx
dt = DF (xe)x (1.7)
où DF (xe) est la matrice jacobienne de F au point xe.
La détermination de la stabilité du point d’équilibre s’effectue donc en deux étapes :
1. La première consiste à déterminer la stabilité du point d’équilibre (x = 0), équilibre du système linéaire, partant du fait que l’on sait déjà déterminer la stabilité linéaire à partir des valeurs propres (spectre) de DF (xe).
2. La deuxième étape, réside dans la manière de déterminer la stabilité de xeà partir de celle de x = 0. Autrement dit, sous quelles conditions les systèmes linéaires et non linéaires sont-ils équivalents ?
Théorie hyperbolique
– Si toutes les valeurs propres de DF (xe) sont à partie réelle non nulle, alors le point
d’équilibre xe est dit hyperbolique.
– Si toutes les valeurs propres de DF (xe) sont à partie réelle strictement négative, alors le
point d’équilibre xe est localement asymptotiquement stable.
– Si au moins une valeur propre de DF (xe) est à partie réelle strictement supérieure à 0,
alors le point d’équilibre xe est instable.
– Si au moins une valeur propre de DF (xe) est à partie réelle nulle, alors le point d’équilibre xe est dit non-hyperbolique ; c’est le cas critique, on ne peut rien conclure à priori sur sa stabilité. Dans ce cas, on fait appel à d’autres résultats ; l’étude de sa stabilité nécessite l’utilisation des résultats tels que : (Théorème de la variété centrale, fonction de lyapunov, analyse du flot, etc.)
Théorème 1.1. (Hartman-Grobman)
Le système différentiel ˙x = F (x), où F ∈ C1(Rn, Rn), est dit hyperbolique à l’origine si et seulement si F (xe) = 0 et A = DF (xe) n’a pas de valeurs propres à partie réelle nulle. Dans ce
cas, il existe U , V deux voisinages de 0 dans Rn et un homéomorphisme h : U → V qui envoie
les trajectoires de ˙x = F (x) sur celles de ˙x = Ax en préservant le sens du parcours.
Le théorème affirme (sous certaines conditions) que, au voisinage d’un point xe tel que
F (xe) = 0, le système est équivalent au système linéarisé. L’équivalence par homéomorphisme
permet d’effectuer une classification basée principalement sur la stabilité ou l’instabilité de l’équilibre ; deux systèmes linéaires sont topologiquement équivalents s’ils ont le même nombre de valeurs propres, avec des parties réelles de mêmes signes.
1.6.3
Critère de Routh-Hurwitz
Ce critère consiste à examiner les coefficients du polynôme caractéristique du linéarisé clas-sique et de construire une matrice appelée matrice de Hurwitz. Il est très fortement utilisé lors de l’étude de la stabilité des systèmes au voisinage des points d’équilibre où le Jacobien du système se ramène à un polynôme caractéristique dont les racines ne sont pas algébriquement facilement à déterminer. On ne s’intéresse donc pas à leur valeur exacte, mais au signe de leurs parties réelles. Considérons le polynôme suivant :
P (z) = a0zn+ a1zn−1+ · · · + an.
Pour appliquer ce critère, il faut d’abord construire une matrice carrée de dimension n. Elle contient les coefficients du polynôme dès le deuxième élément, en ordre décroissant disposés dans la diagonale principale. Dans une colonne, les termes supérieurs au terme de la diagonale contiennent les coefficients suivants du polynôme en ordre décroissant. Les termes inférieurs à la diagonale contiennent les coefficients suivants du polynôme en ordre croissant. La matrice suivante est appelée Matrice de Hurwitz donnée par :
a1 a3 a5 . . . 0 a0 a2 a4 . . . 0 0 a1 a3 . . . . . . . . . . . . . . . . 0 0 0 . . . an (1.9)
On considère les principaux déterminants mineurs diagonaux de la matrice :
∆1 = a1, ∆2 = a1 a3 a1 a2 , ..., ∆n= an∆n−1. (1.10)
Théorème 1.2. (Critère de Routh-Hurwitz)
Soit P (λ) = a0λn+ a1λn− 1 + · · · + an−1λ + an un polynôme de degré au plus n tel que a0 > 0. Pour que P soit uniformément asymptotiquement stable (abus de langage, c’est plutôt le point d’équilibre associé à ce polynôme), il faut que les déterminants principaux de la matrice de Hurwitz soient strictement positifs.
∆1 = a0 > 0, ∆2 = a1a2− a3a0 > 0, ..., ∆n−1 > 0, ∆n= an∆n−1 > 0. (1.11) Proposition 1.1. (Critère de Routh-Hurwitz en dimension 3)
Et le critère de Routh-Hurwitz s’énonce de la manière suivante :
soit P (λ) = a0λ3 + a1λ2 + a2λ + a3, pour que P soit uniformément asymptotiquement stable (u. a. s), il faut et il suffit que
∆1 = a1 > 0, ∆2 = a1a2− a3a0 > 0 et ∆3 = a3∆2 > 0.
Remarque 1.1. Quand a0 > 0, une condition nécessaire pour que toutes les racines du
poly-nôme caractéristique admettent une partie réelle négative il faut que tous les coefficients soient positifs c’est-à-dire
a1 > 0, a2 > 0, ..., an> 0.
En appliquant ce théorème aux polynômes réels de degré inférieur à 5, on observe les résultats ci-dessous :
Table 1.3 – Critère de Routh Hurwitz en dimension ≤ 4
Polynôme Conditions sur la négativité des parties réelles des racines
a0Z2+ a1Z + a2 a2 > 0, a1 > 0
a0Z3+ a1Z2+ a2Z + a3 a3 > 0, a1 > 0, a1a2− a0a3 > 0
a0Z4+ a1Z3+ a2Z2+ a3Z + a4 a4 > 0, a2 > 0, a1 > 0, a3(a1a2− a0a3) − a21a4 > 0
1.6.4
Rappels sur les bifurcations[17]
Les bifurcations sont une des manifestations les plus intéressantes dues aux petites variations de certains paramètres des systèmes dynamiques. On dit qu’un système dynamique possède une bifurcation si une petite variation d’un de ses paramètres provoque un brusque changement de régime (de comportement). Dans certains cas, le système dynamique adopte un comportement choisi entre plusieurs régimes. Dans beaucoup de systèmes, la représentation graphique des phénomènes des bifurcations sont aussi intimement liées à la notion de symétrie centrale ou orthogonale par rapport au point ou à la droite de bifurcations. On distingue deux grandes familles de bifurcations.
Bifurcations locales ou élémentaires
Bifurcation transcritique
Considérons l’équation différentielle scalaire vecteur suivant : dx
dt = f (µ, x) = µx − x
2
(1.13) Il est clair que les points d’équilibre sont donnés par f (µ, x) = 0, donc (x = 0, x = µ) ; ces deux points sont confondus lorsque µ = 0.
• Pour µ < 0, x = 0 est asymptotiquement stable et x = µ est instable. • Pour µ > 0, x = 0 est instable et x = µ est asymptotiquement stable. Conséquence : Il y a échange de stabilité en µ = 0.
Figure 1.4 – Échange de stabilité entre deux points fixes
Figure 1.5 – Représentation d’une bifurcation transcritique
Bifurcation fourche super-critique : Système différentiel
Le système différentiel du modèle responsable de la bifurcation fourche-critique, est de la forme :
dx
dt = f (µ, x) = µx − x
3
(1.14) Points d’équibre du modèle
Les points d’équibre sont (x = 0, x = ±√µ, pour µ > 0). Pour µ < 0, il n y a qu’un
seul point fixe x = 0 (le système ne connaît donc qu’un seul état). Pour µ = 0, il n y a toujours qu’un seul point fixe (x = 0), qui est métastable.
1. µ > 0
Pour µ > 0, il y a trois points d’équibre qui apparaissent (x = 0 et x = ±√µ), dont le premier est instable et deux autres sont stables. Si le système est parfaitement symétrique, il n y a pas de raison pour préférer un point fixe plutôt que l’autre. Il choisira alors arbitrairement l’un ou l’autre. Rappelons que l’étude de la stabilité est absolument liée, à l’étude du signe de la différentielle de f (µ, x) par rapport à x au point d’équilibre considéré.
∂f (µ, x) ∂x |(µ,0) = µ > 0 ∂f (µ, x) ∂x |(µ,− √ µ) = −2µ < 0 ∂f (µ, x) ∂x |(µ, √ µ) = −2µ < 0 2. µ = 0
Pour µ = 0, il y a un seul point d’équibre (x = 0), qui est métastable (la métastabilité est la propriété pour un état d’être stable cinétiquement mais pas thermodynamique-ment. La vitesse de la transformation menant à l’état stable est relativement lente, voire nulle). Le système connaît un seul état. Le système n’est pas stable en théorie en ce point, mais il paraît tel en raison d’une vitesse de transformation très faible.
∂f (µ, x)
∂x |(0,0) = 0 et
∂2f (µ, x)
∂x2 |(0,0) = 0. 3. µ < 0
Pour µ < 0, il n y a qu’un seul point d’équibre (x = 0) qui est stable. En effet, ∂f (µ, x)
∂x |(µ,0) = µ < 0.
La bifurcation fourche super-critique (ou bifurcation normale) est celle dans laquelle un système parfaitement déterministe peut basculer de façon aléatoire dans un ré-gime ou dans l’autre lorsque le paramètre de contrôle augmente. Ce genre de bifur-cation décrit par exemple des transitions de phase entre des cellules CD4 saines et cellules CD4 infectées, lorsque le taux de la charge virale et/ou le taux des cellules cytokines varie et qui sont des contrôles de l’infection par le VIH.
Représentation graphique du portrait de phase et de la manifestation de la bifurcation.
Bifurcation fourche sous-critique : Système différentiel
Figure 1.6 – Illustration de la bifurcation fourche super-critique
exemple lorsqu’un matériau ferromagnétique en cours de refroidissement bascule sponta-nément dans un état où il devient magnétisé.
Le système différentiel d’ordre 1 équivalent à cette bifurcation est : dx
dt = f (µ, x) = µx + x
3 (1.15)
Points d’équilibre du modèle
Le point x = 0, est un équilibre quelque soit le paramètre réel µ. Il est unique si µ > 0. Par contre, si µ < 0, il y a apparition de deux autres points d’équilibres symétrique par
rapport à l’origine x = ±√−µ.
Stabilité au voisinage des points d’équilibre 1. µ > 0
Pour µ > 0, x = 0 est l’unique point d’équilibre comme nous venons de le mentionner. ∂f (µ, x)
∂x |(µ,0) = µ > 0
Dans ce cas, le modèle n’a qu’un seul point d’équilibre, qui est l’origine et qui est instable. Cette origine est métastable.
2. µ = 0
Pour µ = 0, il y a un seul point d’équilibre (x = 0), qui est métastable 3. µ < 0
rapport à l’origine qui sont : x = ±√−µ. Du fait que ∂f (µ, x) ∂x |(µ,0) = µ < 0, ∂f (µ, x) ∂x |(µ,− √ −µ) = −2µ > 0, ∂f (µ, x) ∂x |(µ, √ −µ) = −2µ > 0.
Il en découle que l’origine est stable et les deux autres points d’équilibres sont in-stables.
La représentation graphique du portrait de phase et des bifurcations est exactement le symé-trique de la précédente par rapport à l’axe de variation du vecteur vitesse à cause de l’échange de stabilité qu’il y a eu entre l’origine et les deux autres points d’équilibre.
Figure 1.7 – Illustration de la bifurcation fourche sous-critique
Bifurcations globales Ces bifurcations correspondent à des collisions de variétés et elles
1.7
Outils de simulations numériques, stochastiques et
iden-tifiabilité des systèmes dynamiques
1.7.1
Outils de simulations numériques et stochastiques
Une critique courante concernant le recours aux équations différentielles dans le cadre de la modélisation épidémiologique est que ces dernières font abstraction de la nature stochastique des réactions biochimiques.
Les fluctuations aléatoires au niveau moléculaire impliquent que deux systèmes ayant les mêmes conditions initiales peuvent éventuellement atteindre des états différents, en particulier lorsque le nombre de molécules de chaque espèce dans la cellule est petit.
Afin de prendre en compte les aspects stochastiques, les modélisateurs ont recours à d’autres formalismes. Une première approche consiste à inclure un terme de bruit dans les équations différentielles (équations différentielles stochastiques), tandis qu’une deuxième approche utilise les équations maîtresses stochastiques, bien connues en physique.
Ces équations décrivent l’évolution de la probabilité des différents états possibles du système, caractérisés par le nombre de molécules de chaque espèce présent dans la cellule. Pour ré-soudre ces équations, des méthodes de simulation stochastique ont été développées, souvent très gourmandes en calcul à cause du nombre élevé de molécules et de réactions impliquées. La représentation de ces fluctuations aléatoires utilise les logiciels bien appropriés du monde de l’informatique, comme Matlab, XPAUTT, Scilab etc. Mais pour effectuer des approximations des paramètres qui tiennent compte de la réalité, il faut au préalables se rendre compte qu’ils sont calculables c’est-à-dire identifiables.
L’application des simulations stochastiques et numériques nécessite une bonne connaissance des paramètres d’un modèle. Dans le cadre de la modélisation mathématique de l’infection par le VIH, ces paramètres sont estimés à partir des mesures cliniques standards, à savoir le taux de CD4, CD8 et la charge virale. Toutefois, ce problème d’estimation n’est solvable qu’à condition que les paramètres des systèmes étudiés soient identifiables.
1.7.2
Définitions des concepts de l’identifiabilité entrée/état
L’essentiel des concepts présenté ici, se trouve dans ([31], [35]). Considérons le système dynamique suivant
Σcθ : dx dt = f (x, u, θ), x0 = x(0), y = h(x, θ, u), t ∈ R+, (1.16)
où f et h sont suffisamment régulières, avec
Ces inconnues sont respectivement les états, les entrées, les sorties et les paramètres du système. θ est le vecteur des paramètres à calculer. Le problème d’identifiabilité peut se formuler comme
suit : si on considère le système dynamique (1.16), à quelles conditions les systèmes Σc
θ1 et
Σc
θ2 (c’est-à-dire {x(x0, u(t), θ1), y(x0, u(t), θ1)} et {x(x0, u(t), θ2), y(x0, u(t), θ2)}) suivent deux trajectoires différentes lorsque les deux paramètres sont différents ?
La notion d’identifiabilité permet donc de vérifier, avant toute procédure d’estimation ou d’ap-proximation des paramètres du système, si ce système admet une solution exacte qu’il faudra donc approximer. Ce qui généralement peut se résumer en un ensemble de contraintes et de conditions sur les paramètres et la valeur initiales de la trajectoire de l’espace de phase suivi dans une solution donnée. L’identifiabilité est donc une opération très importante dans la mo-délisation mathématique dans les domaines de la biologie, de la chimie, de la physique à cause des contraintes sévères et sensibles provenant de l’expérimentation.
Nous présentons deux sortes d’identifiabilité dans ce paragraphe : 1. L’idenfiabilité entrée/état ;
2. L’identifiabilité entrée/sortie.
Dans l’application, nous allons montrer l’identifiabilité des modèles 3D et 4Dctl. Nous allons déduire l’identifiabilité du modèle Σ4D qui sera construit.
Sauf mention contraire, on considère dans ce paragraphe le système différentiel (1.16) ; Les fonc-tions f et h sont supposées holomorphes.( Une fonction holomorphe est une fonction à valeurs complexes, définie et dérivable en tout point d’un sous-ensemble ouvert du plan complexe). Les variables et les paramètres du système sont définis par :
x = [x1, x2, ..., xn] t ∈ Rn, u = [u 1, u2, ..., um] t ∈ Rm, y = [y1, y2, ..., yp] t ∈ Rp, θ = [θ1, θ2, ..., θq] t ∈ Rq. Définition 1.15. (Non-identifiabilité)
Le paramètre θi, i = 1, 2, ..., q du système (1.16) est dit non-identifiable sur l’intervalle de temps [0, T ], T > 0, s’il existe une infinité de valeurs de θi qui satisfont les équations du système Σcθ. Exemple 1.1. Le système :
(
˙x = θ1θ2, y = ˙x.
Est non- identifiable. En effet, l’ensemble des couples (θ1, θ2) de valeurs qui satisfont le système est S = (θ1, θ2) : θ2 = y θ1 , θ1 ∈ R∗, y ∈ R . Cet ensemble est infini.
Définition 1.16. (Système-identifiabilité)
