Progrèsenurologie(2018)28,303—306
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LETTRE À LA RÉDACTION
Recommandations franc ¸aises du comité de cancérologie de l’AFU pour le cancer de la prostate : cancer de prostate métastatique hormono-naïf
— actualisation 2017
French CCAFU guidelines on prostate cancer:
hormono-naivemetastatic prostatecancer—update 2017
Motsclés Cancerdelaprostate(MeSH);Traitement; Recommandations
Keywords Prostatecancer(MeSH);Treatment;Guidelines Plusieurs essaisrandomisésconcernantle cancer depros- tatemétastatiqueshormono-naîfsontétépubliésdepuisla dernièremiseàjourdesrecommandationsdel’AFUsurle cancerdeprostateen2016.Cesessaisamènentàmodifier nospratiquesetjustifientcetteactualisation,enattendant lapublicationdesfuturesrecommandationsfin2018.
Cancersdeprostatehormono-naïfs:lesnouveaux moyensthérapeutiques
Leshormonothérapiesdenouvellegénérationontentraîné unemodificationimportantedespratiquesenmontrantun bénéficesignificatifensurvieglobale,uneaméliorationdes symptômesetdelaqualitédevieavechabituellementune bonnetolérancecliniqueetbiologique.Danstouslescas,le maintiendelasuppressionandrogéniqueestnécessaire.
L’acétated’abiratérone
L’acétated’abiratéroneagitcommeuninhibiteursélectifde lasynthèsedesandrogènesenbloquantCYP17defac¸onirré- versible.Leseffetssecondairesprincipauxsontsurleplan cliniqueuneHTA etla survenued’OMI,etsur leplanbio- logique,lasurvenued’unecytolyseetd’unehypokaliémie.
Laprescriptiond’unecorticothérapiepeutêtreémailléede complicationsspécifiques.
L’étude de phase III LATITUDE [1] a randomisé 1199 patients présentant uncancer deprostate nouvelle- mentdiagnostiquédansles3mois,àhautrisque,d’emblée métastatique, hormono-naïf, entre un traitement stan- dard de suppression androgénique associé à un placebo (n=602)àlamêmesuppressionandrogéniqueassociéeàde l’acétated’abiratérone(1000mg/jour)etdelaprednisone (5mg/jour)(n=597).Lesmétastasesétaientdiagnostiquées parunescintigraphieosseuseautechnétium,unscannerou uneIRM.
Cespatientsà hautrisqueétaientdéfinisparau moins 2des3critères suivants:unscoredeGleason≥8,lapré- sencede≥3lésionssurlascintigraphieosseuse,laprésence delésion(s)mesurable(s)viscérale(s).Lespatientsétaient stratifiésenfonctiondela présenceounonde métastase viscérale,dustatutdeperformance(PS0,1vs2).
Cesrésultatscorrespondentàlapremièreanalyseinter- médiaire.Lesdeuxbrasdetraitementétaientparfaitement équilibrés pour tous les facteurs analysés. À noter que respectivement97% et98 %des patients des 2bras pré- sentaientunscoredeGleason≥8.Avecunsuivimédiande 30,4mois,lesdonnéesmontrentuneaméliorationde38% durisquededécès,premiercritèredejugementprincipal, enfaveurdubrasabiratérone, différencestatistiquement trèssignificative(HR=0,62,IC95%:0,51—0,76,p<0,0001).
Ce bénéfice en survie globale est retrouvé dans tous les sous-groupesanalysés.
Le deuxième critère principal de jugement, la survie sansprogressionradiographiqueestaussiamélioréedefac¸on significativeavecuneréductiondurisquede53%(HR=0,47, IC95%:0,39—0,55,p<0,0001).Lesmédianesétaientres- pectivementde14,8moisdanslebrasstandardvs33mois danslebrasabiratérone.
Tous les critères secondaires sont améliorés de fac¸on significative:tempsjusqu’àprogressionduPSA(33,2mois vs7,4mois),progressiondessymptômesdouloureux,temps jusqu’à un nouvel événement osseux, instauration d’une chimiothérapieoud’unautretraitementspécifique.Latolé- ranceaétémarquéepardeseffetssecondairesdegrade3ou 4classiques:hypertensionartérielle(20%vs10,2%),hypo- kaliémie(10,8 %vs 1,2%), augmentationdes ALAT (5,3% vs1 %),évènementscardiaques (3,8% vs1 %)facilement gérablesenpratique.Iln’apaséténotédedifférencesen termesd‘hyperglycémie(4,2%vs3%),d’infection(0,9%vs 0,7%)etdefatigue(2%dansdeuxgroupes).
Ilestimportant denoter quetous lespatients ontété inclusavantquel’essaiCHAARTEDnesoitpublié.
L’essaiSTAMPEDE [2] est une étude multistade, multi- étape. La comparaison des bras castration plus acétate d’abiratérone vs castration renforcent les résultats de LATITUDE. Elle a randomisé 1917 patients (1/1) entreun traitementstandardparcastrationouuntraitementcombi- nantcastration etacétate d’abiratérone (1000mg/j) plus prednisone(5mg/j).Lapopulationincluseétaittrèshété- rogène comprenant à la fois des tumeurs métastatiques, destumeursN+etdes tumeurslocalement avancéesmais avecau moins deux des trois critères de gravité suivants (un stade T3/T4, un score de Gleason de 8 à 10, un taux de PSA≥40ng/mL) ou une récidive après chirurgie
304 Lettreàlarédaction
Tableau1 Résultatdelasuppressionandrogéniquecombinéeàl’acétated’abirateronedanslescancersdeprostate métastatiqueshormono-naïfs.
Essai LATITUDE[1] STAMPEDE[2]
Population n=1199
M+d’emblée:100% M+viscérales:17%
n=1917 N0M0:26% N1M0:20% M+d’emblée:49% Traitementantérieur:5%
Objectifprimaire Survieglobale SurvieGlobale
SAnd.+abirateroneversusSAnd. HR:0,62(0,51—0,76) p<0,001
HR:0,63(0,52—0,76)p<0,0001 PourM+ :0,61(0,49—0,75) p>0,0001
SAnd:suppressionandrogénique.
Tableau2 Résultatsdestroisessaisrandomisésévaluantlachimiothérapieassociéeàlasuppressionandrogéniquedans lescancersdeprostatemétastatiqueshormono-naifs.
Essai GETUG15[4] CHAARTED[3] STAMPEDE[5]
Stade M+ :100%
(71%de M+d’emblée)
M+ :100% (72,8%de M+d’emblée)
M+ :61%
(59%deM+d’emblée) N+M0:15%
N0M0:24%
Objectifprimaire Survieglobale Survieglobale Survieglobale
SAnd.+docetaxel versusSAnd.HR (IC95%)
0,9(0,7—1,2) p=0,4
0,6(0,47—0,8) p<0,001
0,76(0,63—0,91)
p=0,003pourM+seuls:0,73 (0,59—0,89)
p=0,002 SAnd:suppressionandrogénique.
radicaleouradiothérapieavecdesfacteurs derisqueéle- vés(PSA>4ng/mLavecuntempsdedoublementinférieur à 6 mois, un taux de PSA>20ng/mL, une récidive gan- glionnaireoumétastatique, oudes patients ayant euune suppressionandrogéniqueinférieureàunanavecuninter- vallelibredeplusd’unan).Autotal,52%présentaientune maladiemétastatique,(osseusedans47%et45%descas).
Uneradiothérapielocale étaitsouhaitéepour lespatients M0.Defac¸onnotable,troisquartsdespatientsprésentaient unscoredeGleason8à10.Autotal,96%et93%despatients étaienthormono-naïfs.
Lecritèredejugementprincipalétaitlasurvieglobale.
Avecunemédianedesuivide40mois,ilyaeusignificati- vementmoinsdedécèsdanslebrasabiratérone:184décès vs262(HR=0,63,IC95%=0,52—0,76,p<0,001).Lehazard ratioétaitde0,61chezlespatientsmétastatiques.
Le critère primaire intermédiaire était la survie sans échec (définiepar une progressionradiologique, clinique, biologique oule décès). Il ya eusignificativement moins d’échecsdanslebrasabiratérone:248vs535évènements (HR=0,29;IC95%,0,25—0,34;p<0,001).Lehazardratio étaitde0,31chezlespatientsmétastatiques.
Sur le plan de la tolérance, le taux d’hypertension artérielle de grade 3—5 était de 5 % et 1 %, le taux d’hypokaliémie de 1 % et 0,003 %, le taux d’œdèmesde
1%et0%,letauxd’élévationdestransaminasesde7%et 1%.
Chimiothérapiepardocetaxel
Le cancer de la prostate métastatique est une maladie très hétérogène pour laquelle plusieurs facteurs pronos- tiquesontétéidentifiés;danslesessaiscliniques,cesont le nombre et la localisation des métastases osseuses et la présencedemétastases viscéralesquisont leplus sou- vent utilisés pour stratifier les patients [3]. Trois études ont été récemment publiées (Tableau 1),qui ont analysé l’association d’unehormonothérapieàunechimiothérapie par docetaxelen première lignedu traitement du cancer de la prostate. Ces trois essais avaient le même objec- tif primaire : la survie globale. Le GETUG 15, premier de ces essais, est négatif sur une population exclusive- ment composée de patients M1 [4], maisles deux autres essaisrandomisésontrapportéunrésultatpositif[3,5].La méta-analysedecestroisessaisestpositive,permettantde conclureaubénéficed’uneassociationd’unehormonothéra- pieaudocetaxelenpremièreligneducancerdelaprostate métastatique[6].
Ilest cependant essentiel deprendre enconsidération certainescaractéristiquesdecesessais.Lespatientsavec une faiblemasse métastatique sont peu représentésdans
Lettreàlarédaction 305
Tableau3 Indicationsthérapeutiquesdanslecancerdeprostatehormono-naïfs.
Stade Modalité Description Niveaude
preuve
Niveaude recommandation M1hormono-naïf Hormonothérapie
immédiate(standard)
Symptomatique:pouréviterles complicationsgraves
asymptomatique:pourretarderles symptômesetretarderles
complications
1b A
Hormonothérapie retardée(option)
Asymptomatiquevolontaireet informé
2b B
Hormonothérapie continue(standard)
1b A
Hormonothérapie intermittente(option)
Paucimétastatique,
asymptomatique,motivé,informé, PSA<4ng/mLaprès6moisdeBAC
1b B
Hormonothérapieet acétated’abiratérone (standard)
Métastatiqued’emblée
enparticulierencasdepopulation àhautrisque
1a A
Hormono- chimiothérapie (standard)
Métastatiqued’emblée enparticulierencasdeforte massetumorale
étatgénéralcompatibleavecune chimiothérapie
1a A
Traitementlocal Nonrecommandéendehorsd’un protocolederechercheclinique
4 A
Médicamentsciblant l’os
Nonrecommandé 1 A
LegrascorrespondauxIndicationsthérapeutiquesdanslecancerdeprostatemétastatiquechezlespatientshormono-naïfsles«M1 hormono-naïf».
les troisessais etont unpronostic (risquede progression et de décès) sous traitement hormonal seul significative- mentmeilleurqueceluidespatientsayantunefortemasse métastatique. Ils ont ainsi beaucoup moins contribué à la survenue d’évènements que ces derniers dans chaque essai. Les patients devenus métastatiques après un trai- tement local sont sous-représentés dans les trois études, ne permettant pas de tirer de conclusion dans ce sous- groupe de patients. De plus, la toxicité du docetaxel est significative,comprenantunemortalitépropreetunemor- biditéportant,entreautre,surlescapacitéscognitivesdes patientsâgés.L’utilisationdudocetaxeldansunepopulation large,nonsélectionnée,ayantunpronosticfavorablesous hormonothérapieseule,risquederésulter enune balance risque/bénéficedéséquilibrée.
Indicationsthérapeutiques
La suppression androgénique reste le traitement de base ducancerdeprostatemétastatique.L’utilisationd’unblo- cageandrogéniquecompletn’apporteaucunbénéfice;par contre,untraitementcontinuestpréconiséàcettephase delamaladie.
Le bénéficeensurvieglobaledansl’essai LATITUDE[1]
(Tableau 1) est comparable àcelui rapporté dans l’étude CHAARTED [3] (Tableau 2) dans une population identique (les médianes de survie des groupes témoins des deux étudessontellesaussistrictementsuperposables).Lesdeux
modalitésthérapeutiquessonttrèsdifférentesparlemode d’administration et la toxicité, notablement marquée en cequiconcernele docetaxel(8,4% deneutropéniesavec infection).L’étudeSTAMPEDE[2]montrequelebénéficeen survieglobaleconcernel’ensembledelapopulationdescan- cersdeprostatehormono-naifsprésentantdesmétastases, sansrestriction.Decefaitl’acétated’abirateroneseposi- tionneenpremièreligned’hormonothérapiepourlatotalité dela populationmétastatique d’emblée. Ilresteà mieux définirlesindicationsdudocetaxeldanslescancersméta- statiqueshormono-naifsenassociationaveclacastrationou enassociationaveclacastrationetl’acétated’abiraterone (actualisation de l’essai CHAARTED, et essai PEACE 1 du GETUG/AFU).Le bénéfice majeur en survie globale asso- ciéeàunebonnetolérance,positionnelacombinaisond’une castrationetdel’acétated’abirateronecommeunnouveau standard dans lescancers deprostate d’emblée métasta- tiques(Tableau3).
Déclarationdeliensd’intérêts
Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal pour AAFU Getug20 Interventions ponctuelles : rapports d’expertise pourSanofiInterventions ponctuelles:activitésdeconseil pourSanofi, Ipsen etAstellas conférences: invitationsen qualitéd’intervenantpourAstellas,Ipsen,JanssenetSanofi conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de
306 Lettreàlarédaction déplacement et d’hébergement pris en charge par une
entreprise)pourSanofi,Astellas,Janssen,IpsenetTakeda.
Références
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F.Rozet∗,C.Hennequin,P.Mongiat-Artus,P.
Beuzeboc,J.-B.Beauval,L.Cormier,G.
Fromont-Hankard,A.Ouzzane,G.
Ploussard,R.Renard-Penna,A.Méjean Groupeprostate,comitédecancérologiede l’Associationfranc¸aised’urologie,maisonde l’urologie,11,rueViète,75017Paris,France
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:franc¸ois.rozet@imn.fr(F.Rozet) DisponiblesurInternetle19avril2018
https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.03.006
1166-7087/©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
