Le cancer gastrique métastatique
Metastatic gastric cancer
Anthony Lopez*
* Service d’hépato-gastroentéro- logie et unité Inserm U954, CHRU de Nancy.
A
vec 6 500 nouveaux cas par an en France, l’adénocarcinome (ADK) gastrique est le troisième cancer digestif chez la femme et le quatrième chez l’homme (1). Malgré une inci- dence divisée par 2 depuis 20 ans, son pronostic reste sombre, son taux de survie à 5 ans se situant aux alentours de 30 % (2), essentiellement du fait d’une maladie diagnostiquée tardivement, à un stade où les traitements curatifs sont exclus. En cas de tumeur métastatique, le traitement repose encore à l’heure actuelle majoritairement sur la chimio- thérapie conventionnelle, mais les résultats s’avèrent décevants, la médiane de survie globale (SG) étant d’environ 10 mois. L’ajout du trastuzumab à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU) a permis d’améliorer signi- ficativement le pronostic des patients ayant une tumeur surexprimant HER2. Cependant, depuis cette avancée en 2010, de nombreux essais de phase III négatifs se sont succédé. Les anti-angiogéniques ont quant à eux trouvé leur place en deuxième et en troi- sième ligne. Mais l’heure est à l’immuno thérapie et à la médecine personnalisée, et la nécessité impérieuse est de trouver des facteurs prédictifs d’efficacité nous permettant d’exploiter au mieux ces thérapies innovantes et coûteuses, dans un souci d’efficience médico-économique.Immunothérapie
Depuis 2011, les inhibiteurs de points de contrôle (checkpoint) immunitaires ont bouleversé le pronostic des mélanomes et des cancers bronchiques métastatiques (3, 4), mais les résultats positifs peinaient à émerger pour les tumeurs digestives. Il aura fallu attendre ce début d’année 2017 pour que soit communiquée à l’ASCO® GI la première étude de phase III concluante avec l’immuno thérapie en oncologie digestive (5). Après échec de 2 lignes de chimiothérapie ou plus, 493 patients (population asiatique) ayant un ADK gastrique ou de la jonction
œsogastrique (JOG), avancés, non résécables ou récidivants, ont été randomisés entre placebo (n = 163) et nivolumab 3 mg/kg (n = 330) toutes les 2 semaines. Le nivolumab est un anticorps anti- PD-1 (Programmed Death-1), déjà approuvé dans le traitement de nombreux cancers métastatiques (mélanome, cancer bronchique non à petites cellules, carcinome urothélial de vessie, etc.). Le critère de jugement principal était atteint, avec une médiane de SG de 5,3 mois dans le groupe immunothérapie contre 4,1 mois dans le groupe contrôle (p < 0,0001).
La survie sans progression (SSP) était également améliorée (HR = 0,60 ; IC95 : 0,49-0,75). Le profil de tolérance était acceptable, avec seulement 10,3 % d’effets indésirables de grade 3 ou 4 (essentiel lement asthénie, anorexie et diarrhée). Aucune donnée concernant l’éventuel caractère prédictif du statut PD-L1 n’a été reportée. Rappelons ici qu’environ 40 % des cancers gastriques surexpriment PD-L1, mais que l’intérêt de ce biomarqueur pour sélectionner les patients les plus à même de bénéficier des anti-PD-1/
PD-L1 reste à démontrer (6). Le nivolumab a égale- ment été testé en association avec l’ipilimumab, un autre type d’inhibiteur de checkpoint, ciblant le CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) dans l’essai de phase I/II CheckMate-032, dont les résultats ont été actualisés lors de l’ASCO® 2017 (7).
Après progression sous une ligne de chimiothérapie ou plus, 160 patients (population occidentale) avec un ADK gastrique ou de la JOG ont été randomisés dans 3 bras : nivolumab seul (3 mg/ kg/ 2 semaines), N1 + I3 (nivolumab 1 mg/ kg + ipilimumab 3 mg/ kg) ou N3 + I1 (nivolumab 3 mg/ kg + ipilimumab 1 mg/ kg). Après 4 cures, chaque patient recevait du nivolumab seul 3 mg/ kg/ 2 semaines jusqu’à progression ou intolérance. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (RO).
Il était respectivement de 12 %, 24 % et 8 % dans les groupes nivolumab seul, N1 + I3 et N3 + I3, et semblait meilleur en cas de sur expression de PD-L1 dans la tumeur (≥ 1 %) qu’en son absence (40 % versus 22 % dans le groupe N1 + I3 et 23 % versus
La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 4 - juillet-août 2017 | 197 0 % dans le groupe N3 + I1). La médiane de SG
était de 6,2 mois dans le groupe nivolumab seul, de 6,9 mois dans le groupe N1 + I3 (non atteinte dans le sous-groupe PD-L1+) et de 4,8 mois dans le groupe N3 + I1 (non atteinte dans le sous-groupe PD-L1+).
La toxicité semblait majorée en cas de bithérapie, avec 47 % d’effets indésirables de grade 3 ou 4 et un arrêt du traitement chez 20 % des patients dans le bras N1 + I3. Les taux correspondants dans le groupe N3 + I1 étaient de 27 % et de 10 %. Les essais de phase III sont en cours mais, compte tenu de leur efficacité modeste en monothérapie chez des patients non sélectionnés sur des facteurs prédictifs d’efficacité et lourdement prétraités, l’obtention d’un remboursement en France pour les inhibiteurs de checkpoints immunitaires sur la base de ces études semble difficile.
Le pembrolizumab est un autre anticorps anti-PD-1, testé seul ou en association dans 3 cohortes dif- férentes au sein de l’essai KEYNOTE-059. Dans la cohorte 1, les patients étaient progressifs après au moins 2 lignes de chimiothérapie et recevaient du pembrolizumab seul à 200 mg/3 semaines. À la suite des résultats encourageants en phase Ib publiés en 2016, avec un taux de RO de 22 % chez les 39 premiers patients (8), l’étude s’est poursuivie en phase II (9). Sur les 259 patients inclus, 52 % étaient en troisième ligne et 48 % en quatrième ou plus. Les tumeurs étaient PD-L1 positives dans 57 % des cas. Le taux de RO était de 11,6 % (15,5 % si PD-L1+ et 6,4 % si PD-L1-). De manière intéres- sante, 57 % des patients dont la tumeur présen- tait une instabilité microsatellitaire (MSI) étaient répondeurs contre seulement 9 % des patients sans instabilité microsatellitaire (MSS). Environ un patient sur quatre était en vie à 1 an. Le taux d’effets indésirables de grade 3 ou 4 n’était que de 4,6 % (asthénie, anémie, diarrhée, rash cutané), confir- mant l’excellent profil de tolérance de l’immuno- thérapie. La cohorte 2 a inclus des patients avec un ADK gastrique ou de la JOG HER2 négatif, naïfs de tout traitement, recevant une combinaison de pembrolizumab (200 mg/3 semaines) et de chimio- thérapie (cisplatine + 5-FU ou capécitabine). Les résultats préliminaires sur 25 patients communiqués à l’ASCO® 2017 ont montré un taux de RO de 60 % avec une médiane de SSP de 6,6 mois (10). Ces résul- tats sont encourageants et suggèrent que l’immuno- thérapie est potentiellement plus intéressante en association à la chimiothérapie et chez des patients non prétraités. Trois essais de phase III évaluant le pembrolizumab sont en cours, en monothérapie ou en association avec de la chimiothérapie, en première
(NCT02494583 ou KEYNOTE-062) ou en deuxième ligne (NCT02564263, NCT02370498).
Citons également l’avélumab, anticorps anti- PD-L1, testé dans l’essai de phase Ib JAVELIN chez 151 patients avec un ADK gastrique ou de la JOG avancés, en traitement d’entretien après une première ligne (groupe 1) ou en deuxième ligne (groupe 2) [11]. Les taux de RO étaient, respec- tivement, de 9,0 % et 9,7 %, et les médianes de SSP, de 12 et 6 semaines. Deux études de phase III évaluent actuellement l’avélumab en troisièmeligne (NCT02625623 ou Gastric 300) ou en traitement d’entretien (NCT02625610 ou Gastric 100).
Depuis 1 an, les signaux positifs concernant l’effi- cacité de l’immunothérapie dans l’ADK gastrique ou de la JOG métastatique s’accumulent, les pistes les plus prometteuses étant les associations anti- PD-1 + anti-CTLA-4 et anti-PD-1 + cisplatine/5-FU.
Cependant, la positivité des cellules tumorales pour le PD-L1 ne semble pas être un facteur prédictif d’efficacité pertinent, contrairement au statut MSI.
Récemment, D.T. Le et al. ont analysé l’efficacité du pembrolizumab au sein d’une cohorte de 86 patients ayant une tumeur MSI+ (76 % de cancers digestifs, 5 tumeurs œsogastriques) [12]. Le taux de RO était de 53 %, dont 21 % de réponses complètes. À 2 ans de suivi, 53 % des patients n’avaient pas progressé et 64 % étaient en vie (les médianes n’étaient pas atteintes). Puisque 22 % des patients ayant un ADK gastrique sont MSI+ (13), de grands espoirs sont permis pour ce sous-groupe avec l’immunothérapie.
En France, le programme AcSé devrait permettre de traiter rapidement les patients atteints de tumeurs MSI par immunothérapie
Chimiothérapie conventionnelle
Même si l’heure est à l’immunothérapie et à la médecine personnalisée, les chimiothérapies conven- tionnelles ont encore leur place dans le traitement des ADK gastriques et de la JOG avancés. Actuel- lement, le choix du traitement en première ligne dépend essentiellement du statut HER2. En cas de positivité (soit immunohistochimie 3+, soit 2+ avec une FISH+), une association de trastuzumab (anti- corps anti-HER2) avec un doublet à base de sels de platine (cisplatine ou oxaliplatine) et de 5-FU est recommandée (14). En cas de tumeur HER2– (83 % des cas [15]), doublets et triplets de chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU sont recom- mandés, ces derniers étant à réserver aux patients
en bonne condition, du fait d’un profil de toxicité moins favorable (14). Les trichimiothérapies à base d’anthracyclines devraient être abandonnées car leur bénéfice en termes de survie est incertain, comparé à leur toxicité non négligeable (16). En revanche, la combinaison docétaxel, oxaliplatine et 5-FU (TFOX ou FLOT) semble prometteuse. Moins toxique que le schéma DCF à base de cisplatine (17), le TFOX était associé à une médiane de SG de 14,6 mois dans un essai de phase II randomisé (18). Une récente méta-analyse en réseau a montré que la SSP était légèrement mais significativement améliorée en première ligne avec le TFOX par rapport au FOLFOX ou au FOLFIRI (19). Les SG étaient simi- laires. Cependant, des résultats très positifs ont été communiqués lors de l’ASCO® 2017 concernant le régime FLOT administré en péri-opératoire (20).
Les patients porteurs d’un ADK gastrique ou de la JOG ≥ T2 et/ou N+ (n = 716) ont été randomisés pour recevoir soit de l’ECF (épirubicine, cisplatine, 5-FU) ou de l’ECX (épirubicine, cisplatine, capéci- tabine) soit du FLOT, avec pour objectif principal la SG. Celle-ci était de 50 mois dans le bras FLOT contre 35 mois dans le bras contrôle (p = 0,012).
Les médianes de SSP correspondantes étaient de 30 et 18 mois (p = 0,004). Les nausées et vomisse- ments étaient moindres sous FLOT, mais on notait une incidence majorée des diarrhées, des infections, des neutropénies et des neuropathies. Seul bémol, l’utilisation d’ECF ou d’ECX dans le bras contrôle ne semble pas complètement pertinente, puisque ce schéma est de plus en plus abandonné en France au profit du FOLFOX (21). Ce nouveau standard de chimiothérapie péri-opératoire est actuellement testé en contexte métastatique dans l’essai de phase III français PRODIGE 51-GASTFOX, comparant TFOX et FOLFOX en première ligne (NCT03006432).
Le S-1 est une chimiothérapie orale combinant le tégafur (une prodrogue du 5-FU) avec 2 modula- teurs (le giméracil et l’otéracil), offrant un meilleur profil de tolérance que le 5-FU intraveineux (i.v.) ou la capécitabine. Considéré comme un standard au Japon, en lieu et place du 5-FU i.v. ou oral, il n’est pas disponible en Occident. Dans une étude de phase II, l’association S-1 + leucovorine + oxali platine (SOX) conduisait à de meilleurs taux de RO que les schémas S-1 + leucovorine ou S-1 + cisplatine (22). L’essai de phase III SOLAR a comparé en première ligne TAS-118 (S-1 + leucovorine) + oxaliplatine et S-1 + cisplatine (NCT02322593). Les inclusions sont terminées et les résultats en attente.
En deuxième ligne, et quel que soit le statut HER2, les schémas recommandés sont l’association paclitaxel/
ramucirumab ou les monothérapies à base de pacli- taxel ou d’irinotécan (14). Le DHP107 est une forme orale de paclitaxel. Il n’était pas inférieur au pacli- taxel i.v. en deuxième ligne chez 236 patients avec un ADK gastrique ou de la JOG, en termes de SSP, de SG ou de RO (23). Les profils de toxicité étaient similaires. Le DHP107 n’est pour le moment pas disponible en France, mais sa voie d’administration orale pourrait faire de lui une alternative intéres- sante en deuxième ligne de traitement des ADK œsogastriques avancés. Les résultats de l’essai de phase III ABSOLUTE, communiqués lors de l’ASCO® 2017, ont conclu à la non-infériorité du nab-paclitaxel hebdomadaire sur le paclitaxel hebdomadaire en deuxièmeligne, l’un et l’autre obtenant des qualités de vie similaires (24). Il n’y a donc pas d’intérêt de prescrire du nab-paclitaxel en deuxième ligne.
La place de la chimiothérapie intrapéritonéale (CHIP) en cas de cancer gastrique reste à démontrer. Dans l’essai de phase III PHOENIX-GC, 183 patients avec un ADK de l’estomac et une carcinose péritonéale isolée recevaient soit une CHIP à base de paclitaxel puis du paclitaxel i.v. et du S-1 per os, soit du cispla- tine et du S-1 sans CHIP (25). Aucune différence en termes de SG n’a été mise en évidence entre le bras expérimental et le bras contrôle (17,7 mois versus 15,2 mois ; p = 0,081). La CHIP ne peut donc s’envi- sager que dans le cadre d’essais cliniques.
Thérapies ciblées
Anti-HER2
En cas de tumeur HER2 positive, le T-DM1 (asso- ciation de trastuzumab et d’emtansine, un inhibiteur de microtubule) a montré une efficacité significa- tive ainsi qu’une faible toxicité chez des patientes avec un cancer du sein métastatique, parfois lour- dement pré-traitées. L’essai de phase II/III GATSBY avait pour but de comparer le T-DM1 et un schéma à base de taxane (soit paclitaxel soit docétaxel) chez 415 patients avec un ADK gastrique ou de la JOG HER2+ progressifs pendant ou après une première ligne de chimiothérapie (26). Environ 80 % des patients avaient préalablement reçu un anti-HER2.
La SG médiane (critère de jugement principal) n’était pas améliorée dans le groupe T-DM1 par rapport au groupe taxane (7,9 versus 8,6 mois ; p = 0,86). Les taux de RO étaient similaires, aux alentours de 20 %.
Les effets indésirables de grade 3 ou plus (principa- lement hématologiques) étaient légèrement moins fréquents dans le bras expérimental que dans le bras
La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 4 - juillet-août 2017 | 199 contrôle (60 % versus 70%). En fin de compte, le
T-DM1 ne semble pas avoir de place dans l’arsenal thérapeutique des cancers gastriques avancés.
Rappelons ici les résultats également négatifs du lapatininb en première ligne, un inhibiteur tyrosine kinase (ITK) oral, en association avec un schéma de type capécitabine/oxaliplatine chez des patients avec un ADK œsogastrique avancé (27).
Cependant, la poursuite d’un anti-HER2 en deuxième ligne au-delà de la progression semble être un concept digne d’intérêt, par analogie avec le blocage anti-angiogénique continu validé par plusieurs études dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) Aucune donnée équivalente n’est à ce jour disponible dans le cancer œsogastrique avancé, mais 2 études rétrospectives ont été communiquées lors de l’ASCO® GI 2017, en faveur d’un bénéfice en SG en cas de poursuite du trastuzumab en deuxième ligne après progression par rapport à son arrêt (HR = 0,5 ; IC95 : 0,29-0,84 et HR = 0,44 ; IC95 : 0,27-0,73) [28, 29].
Anti-angiogéniques
En deuxième ligne, l’association paclitaxel et ramu- cirumab fait partie des standards (14). Cependant, les études de phase III REGARD et RAINBOW à l’origine de l’AMM n’ont inclus que 7 % de patients de plus de 75 ans, alors que ce sous-groupe représente 35 % des patients d’après les données du registre américain SEER (30). L’analyse conjointe de ces 2 essais pivots a révélé que l’âge n’avait pas d’effet sur l’efficacité et la tolérance, nous permettant de le prescrire serei- nement aux patients âgés (30).
Le régorafénib est un ITK oral multicibles, approuvé en dernière ligne pour les patients porteurs d’un CCRm. Dans l’étude de phase II INTEGRATE, 152 patients ayant un cancer œsogastrique avancé, progressifs après une ligne ou plus de chimiothérapie, étaient randomisés entre régorafénib et placebo (31).
La médiane de SSP était améliorée (2,6 versus 0,9 mois ; p < 0,001), mais la SG était similaire entre les 2 groupes (5,8 versus 4,5 mois ; p = 0,147). Une étude de phase III en troisième ligne et au schéma équivalent est programmée (NCT02773524). Le régorafénib est également testé en deuxième ligne en association avec le paclitaxel (NCT02406170).
Enfin, un nouveau standard est apparu en troisième ligne et plus à la suite de la publication en 2016 d’un essai de phase III randomisé comparant l’apatinib au placebo chez 267 patients avec un ADK gastrique ou de la JOG métastatique chimioréfractaire (32). L’apa-
tinib est un ITK oral ciblant le VEGFR-2, entraînant une diminution de la migration, de la prolifération cellulaire et de la densité microvasculaire tumo- rale. La médiane de SG était significativement meil- leure avec l’apatinib qu’avec le placebo (HR = 0,71 ; IC95 : 0,54-0,94), sans détérioration de la qualité de vie, mais avec un risque majoré de syndrome mains- pieds (8,5 % versus 0 % ; p = 0,003).
Anti-EGFR
Bien que seulement 4 % des cancers gastriques présentent une mutation de KRAS, les anticorps anti-EGFR se sont avérés inefficaces en première ligne, que ce soit le cétuximab ou le panitumumab.
En revanche, un autre anticorps anti-EGFR, le nimotuzumab, a montré un bénéfice en termes de RO, de SSP et de SG en association avec l’irino- técan par rapport à la chimiothérapie seule chez des patients ayant un cancer gastrique avancé sur exprimant l’EGFR (2+ ou 3+ en immunohisto- chimie) et progressif après une première ligne à base de 5-FU (33). La phase III est en cours chez ce sous- groupe de patients (NCT01813253).
Anti-mTOR
La voie PI3K/Akt/mTOR serait dérégulée dans 50 à 60 % des cancers gastriques. L’évérolimus est un inhibiteur oral de mTOR qui a montré un bénéfice en SSP par rapport au placebo en deuxième ligne et plus, mais sans avantage en SG dans l’essai de phase III GRANITE-1 (34). Al-Batran et al. ont présenté lors de l’ASCO® GI 2017 les résultats de l’étude de phase III RADPAC, comparant évéro- limus + paclitaxel et placebo + paclitaxel chez 300 patients avec un ADK gastrique ou de la JOG, localement avancés ou métastatiques progressifs, après 1 à 3 lignes de chimiothérapie (35). Aucune différence en termes de SG ou de SSP n’a été mise en évidence entre les 2 groupes. L’évérolimus ne semble donc pas avoir sa place dans le traitement de l’ADK œsogastrique avancé.
Anti-claudines
Les résultats les plus prometteurs avec une thérapie ciblée en cas de cancer gastrique métastatique sont le fait d’une nouvelle classe thérapeutique : les anti-claudines. Cette famille de protéines
intervient au niveau des jonctions serrées intercel- lulaires de la muqueuse œsogastrique mais n’est pas exprimée sur les cellules normales de l’orga- nisme. L’IMAB362 ou claudiximab est un anticorps chimérique de type IgG1, spécifique de la claudine CLDN18-2. Son mécanisme d’action est original, puisqu’il stimule des effecteurs solubles de l’im- munité cellulaire qui vont activer des voies de cytotoxicité dépendant des anticorps (ADCC) et du complément (CDC) [36]. L’IMAB362 peut aussi induire une apo ptose et inhiber la prolifération cellu- laire. Combiné à la chimiothérapie, cet anticorps majore l’infiltration cellulaire T et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Dans l’essai rando- misé de phase II FAST, 252 patients avec une sur- expression de CLDN18-2 (score 2+ ou 3+ sur au moins 40 % des cellules en immuno histochimie) ont été randomisés en première ligne entre EOX (épiru- bicine, oxaliplatine- capécitabine) + IMAB362 et EOX (37). Les SSP et SG respectives étaient de 7,9 versus 4,8 mois (HR = 0,47 ; p = 0,0001) et de 13,8 versus 8,4 mois (HR = 0,51 ; p = 0,0001). La différence était encore plus marquée dans le sous- groupe de patients présentant une surexpression de CLDN18-2 sur au moins 70 % des cellules tumorales (16,7 versus 9 mois pour la SG ; p < 0,0005). En ce qui concerne la tolérance, les épisodes de neutro- pénie (44,2 % versus 33,3 %) et de vomissements (58,4 % versus 36,9 %) étaient plus fréquents en cas de traitement combiné.
Y a-t-il une place pour la chirurgie ?
L’impact positif sur la survie de la résection de la tumeur primitive en cas de CCRm est un débat récurrent. L’essai de phase III randomisé REGATTA a évalué ce concept chez 175 patients asympto- matiques avec un cancer gastrique métastatique HER2- (38). Une randomisation était faite entre une chimio thérapie associant cisplatine et S-1, précédée ou non d’une gastrectomie associée à un curage D1. Les médianes de SG étaient respective- ment de 14,3 mois versus 16,6 mois (p = 0,70). On a noté plus d’effets indésirables sévères de grade 3 et 4 dans le bras chimiothérapie + chirurgie (leuco- pénie, nausées, anorexie, hyponatrémie). Au vu de ces résultats négatifs, l’étude a été interrompue lors de l’analyse intermédiaire pour futilité. La même équipe a également évalué de manière prospective l’intérêt d’une chirurgie gastrique palliative (levée d’occlusion, hémostase) chez 104 patients ayant un
cancer gastrique métastatique symptomatique (39).
Les traitements endoscopiques n’étaient pas auto- risés. Au total, la qualité de vie globale n’était pas détériorée par la chirurgie, la prise alimentaire était améliorée, tout comme le reflux ou la dysphagie, au prix d’une morbidité acceptable. Cependant, une telle prise en charge chirurgicale ne saurait être conseillée, faute de données sur une population occidentale et sans comparaison directe avec un traitement endoscopique, qui pourrait apporter des bénéfices équivalents en termes de qualité de vie, mais avec une moindre morbidité.
Perspectives
Plusieurs ITK pan-HER, c’est-à-dire ciblant différentes sous-unités HER (1, 2 et 4), comme l’afatinib (40) ou le dacomitinib (41), ont montré des signaux d’ef- ficacité encourageants dans des études de phase II chez des patients prétraités dont les tumeurs sur - exprimait HER2. De nouveaux anticorps anti-HER sont en développement, tel le margétuximab ciblant HER2, actuellement testé en combinaison avec le pembrolizumab (NCT02689284). Le MM-111 cible quant à lui HER3. Une étude de phase II évaluant paclitaxel/trastuzumab ± MM-111 chez des patients avec un ADK œsogastrique HER2+ prétraité vient de s’achever (NCT01774851). Les résultats sont en attente. Le TAS-102 est une chimiothérapie orale validée en dernière ligne dans le CCRm, associant trifluridine et hydrochloride de tipiracil (inhibant la dégradation de la trifluridine). Dans l’étude de phase II EPOC1201, 29 patients avec un cancer gastrique avancé progressif après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie ont reçu du TAS-102, qui a permis un contrôle de la maladie dans 66 % des cas (42).
Un essai de phase III en troisième ligne est en cours (NCT02500043). Enfin, de nouvelles cibles poten- tielles ont émergé ces dernières années. Une activa- tion du facteur de transcription STAT3 serait présente dans 30 à 70 % des cancers gastriques, et corrélée à une diminution de la SG. La napabucasine est un inhibiteur oral de STAT3 qui, en association avec du paclitaxel hebdomadaire en deuxième ligne ou plus, a obtenu un taux de contrôle de la maladie entre 68 % et 83 % (selon les chimiothérapies préalablement reçues) dans une étude de phase Ib/II (43). L’essai de phase III BRIGHTER est en cours (NCT02178956).
Enfin, la MMP9 (métalloprotéinase matricielle 9) est une enzyme extracellulaire intervenant dans le remodelage matriciel, la croissance tumorale et la dissémination métastatique. Après des résultats
La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 4 - juillet-août 2017 | 201
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie (inter- ventions ponctuelles, invitations congrès), Amgen (board, invita- tions congrès),
Hospira (droits d’auteurs), MSD (droits d’auteurs, invitations congrès), Roche (financement recherche),
Simon Kucher & Partners (consul- ting) et Vifor Pharma (interven- tions ponctuelles, droits d’auteurs, invitations congrès).
encourageants en phase I (44), l’andécaliximab, un anticorps monoclonal anti-MMP9, a été testé en première ligne en phase III en association avec une chimiothérapie de type FOLFOX (NCT02545504).
Les inclusions viennent tout juste de s’achever et les résultats sont en attente.
Conclusion
Malgré un arsenal thérapeutique qui s’est peu à peu élargi ces dernières années, la prise en charge d’un patient atteint d’un cancer gastrique métastatique reste difficile. De nombreux espoirs générés par des molécules prometteuses lors d’études préliminaires ont été déçus en phase III, soulignant l’importance de mieux connaître les différents profils moléculaires des tumeurs gastriques, ainsi que les mécanismes de l’immunité anti-tumorale si l’on souhaite développer des traitements innovants efficaces. Plusieurs écueils sont cependant à éviter. D’une part, il semble illu- soire de mettre au point une thérapeutique unique
et efficace pour le plus grand nombre, sans prendre en compte les spécificités moléculaires de chaque tumeur. Mais, inversement, la démarche qui consiste à chercher une altération génétique “actionnable”
dans un petit sous-groupe de patients puis à adminis- trer une molécule dite ciblée contre cette anomalie est en pratique rarement couronnée de succès. En effet, cette vision simpliste ne prend pas en compte les multiples mécanismes d’adaptation et d’échap- pement à l’immunité anti-tumorale mis en jeu par les cellules cancéreuses. C’est notamment pour cette raison que l’immuno thérapie n’a pour le moment pas eu autant d’impact qu’espéré sur le pronostic des cancers gastriques avancés. La recherche est cependant très intensive dans ce domaine, et les voies d’amélioration sont nombreuses : combi- naison immunothérapie/chimiothérapie, ciblage moléculaire plus précis, mise en évidence de facteurs prédictifs d’efficacité comme le statut MSI ou la charge mutationnelle. Longtemps promise, l’ère de la médecine personnalisée n’a pourtant jamais
semblé aussi proche. ■
1. Binder-Foucard F, Bossard N, Delafosse P et al. Cancer inci- dence and mortality in France over the 1980-2012 period: solid tumors. Rev Epidemiol Sante Publique 2014;62(2):95-108.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2017.
CA Cancer J Clin 2017;67(1):7-30.
3. Luke JJ, Flaherty KT, Ribas A et al. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma.
Nat Rev Clin Oncol 2017;14(8):463-82.
4. Giroux Leprieur E, Dumenil C, Julie C et al. Immunotherapy revolutionises non-small-cell lung cancer therapy: results, perspectives and new challenges. Eur J Cancer 2017;78:16-23.
5. Kang YK, Satoh T, Ryu MH et al. Nivolumab (ONO-4538/
BMS-936558) as salvage treatment after second or later-line chemotherapy for advanced gastric or gastro- esophageal junction cancer (AGC): a double-blinded, randomized, phase III trial. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 4S): abstract 2.
6. Lote H, Cafferkey C, Chau I. PD-1 and PD-L1 blockade in gastrointestinal malignancies. Cancer Treat Rev 2015;
41(10):893-903.
7. Janjigian YY, Ott PA, Calvo E et al. Nivolumab ± ipilimumab in pts with advanced (adv)/metastatic chemotherapy- refractory (CTx-R) gastric (G), esophageal (E), or gastro- esophageal junction (GEJ) cancer: CheckMate 032 study.
J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 15): abstract 4014.
8. Muro K, Chung HC, Shankaran V et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial.
Lancet Oncol 2016;17(6):717-26.
9. Fuchs CS, Doi T, Jang RWJ et al. KEYNOTE-059 cohort 1:
efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) mono- therapy in patients with previously treated advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 15): abstract 4003.
10. Bang YJ, Muro K, Fuchs CS et al. KEYNOTE-059 cohort 2: safety and efficacy of pembrolizumab (pembro) plus 5-fluoro uracil (5-FU) and cisplatin for first-line (1L) treatment of advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2017;
35(Suppl. 15): abstract 4012.
11. Chung HC, Arkenau HT, Wyrwicz L et al. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction cancer from JAVELIN solid tumor phase Ib trial: analysis of safety and clinical activity. J Clin Oncol 2016;34(Suppl.15): abstract 4009.
12. Le DT, Durham JN, Smith KN et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 bloc- kade. Science 2017;357(6349):409-13.
13. Bass AJ, Thorsson V, Shmulevich I et al. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive mole- cular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513(7517):202-9.
14. Smyth EC, Verheij M, Allum W et al. Gastric cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;27(Suppl. 5):v38-v49.
15. Lei YY, Huang JY, Zhao QR et al. The clinicopathological parameters and prognostic significance of HER2 expression in gastric cancer patients: a meta-analysis of literature.
World J Surg Oncol 2017;15(1):68.
16. Elimova E, Janjigian YY, Mulcahy M et al. It is time to stop using epirubicin to treat any patient with gastroesophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2017;35(4):475-7.
17. Wang J, Xu R, Li J et al. Randomized multicenter phase III study of a modified docetaxel and cisplatin plus fluorouracil regimen compared with cisplatin and fluorouracil as first- line therapy for advanced or locally recurrent gastric cancer.
Gastric Cancer 2016;19(1):234-44.
18. Van Cutsem E, Boni C, Tabernero J et al. Docetaxel plus oxaliplatin with or without fluorouracil or capecitabine in metastatic or locally recurrent gastric cancer: a randomized phase II study. Ann Oncol 2015;26(1):149-56.
19. Ter Veer E, Haj Mohammad N, van Valkenhoef G et al. The efficacy and safety of first-line chemotherapy in advanced esophagogastric cancer: a network meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2016;108(10).
20. Al-Batran SE, Homann N, Schmalenberg H et al. Perio- perative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): a multicenter, randomized phase 3 trial. J Clin Oncol 2017;35 (Suppl. 15): abstract 4004.
21. Mary F, Zaanan A, Boige V et al. Perioperative chemo- therapy with FOLFOX in resectable gastroesophageal adenocarcinoma in real life practice: an AGEO multicenter retrospective study. Dig Liver Dis 2016;48(12):1498-502.
22. Hironaka S, Sugimoto N, Yamaguchi K et al. S-1 plus leucovorin versus S-1 plus leucovorin and oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer: a randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(1):99-108.
23. Kang YK, Ryu MH, Park SH et al. Efficacy and safety findings from DREAM: a phase III study of DHP107 (oral paclitaxel) versus IV paclitaxel in patients with gastric cancer after failure of first-line chemotherapy. J Clin Oncol 2016;34(Suppl. 15): abstract 4016.
24. Koeda K, Shitara K, Takashima A et al. ABSOLUTE: a phase 3 trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nab-PTX) versus solvent-based paclitaxel (sb-PTX) in patients with pre-treated advanced gastric cancer (AGC)—Efficacy and QOL results. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 15): abstract 4010.
25. Ishigami H, Fujiwara Y, Fukushima R et al. Phase III study of intraperitoneal paclitaxel plus S-1/paclitaxel compared with S-1/cisplatin in gastric cancer patients with peritoneal metastasis: PHOENIX-GC trial. J Clin Oncol 2016;34 (Suppl. 15): abstract 4014.
Références bibliographiques
26. Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A et al. Trastu- zumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY):
an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol 2017;18(5):640-53.
27. Hecht JR, Bang YJ, Qin SK et al. Lapatinib in combina- tion with capecitabine plus oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma:
TRIO-013/LOGiC--a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2016;34(5):443-51.
28. Makiyama A, Shimokawa M, Kashiwada T et al. Trastu- zumab beyond first progression in cases of HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer:
Initial results from KSCC1105, a trastuzumab observational cohort study. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 4): abstract 93.
29. Palle J, Tougeron D, Pozet A et al. Trastuzumab beyond progression in patients with HER2-positive advanced gastric adenocarcinoma: a multicenter AGEO study. J Clin Oncol 2017;35 (Suppl. 4): abstract 94.
30. Muro K, Cho JY, Bodoky G et al. Efficacy and safety of ramucirumab (RAM) for metastatic gastric or gastro- eso phageal junction (GEJ) adenocarcinoma across age subgroups in two global phase 3 trials. J Clin Oncol.
2017;35(Suppl. 4): abstract 3.
31. Pavlakis N, Sjoquist KM, Martin AJ et al. Regorafenib for the treatment of advanced gastric cancer (INTEGRATE): a multinational placebo-controlled phase II trial. J Clin Oncol 2016;34(23):2728-35.
32. Li J, Qin S, Xu J et al. Randomized, double-blind, place- bo-controlled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adeno- carcinoma of the stomach or gastroesophageal junction.
J Clin Oncol 2016;34(13):1448-54.
33. Satoh T, Lee KH, Rha SY et al. Randomized phase II trial of nimotuzumab plus irinotecan versus irinotecan alone as second-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2015;18(4):824-32.
34. Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase III GRANITE-1 study. J Clin Oncol 2013;31(31):3935-43.
35. Al-Batran SE, Riera-Knorrenschild J, Pauligk C et al.
A randomized, double-blind, multicenter phase III study evaluating paclitaxel with and without RAD001 in patients with gastric cancer who have progressed after therapy with a fluoropyrimidine/platinum-containing regimen (RADPAC).
J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 4): abstract 4.
36. Singh P, Toom S, Huang Y. Anti-claudin 18-2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer. J Hematol Oncol 2017;10(1):105.
37. Schuler M, Al-Batran SE, Zvirbule Z et al. Final results of the FAST study, an international, multicenter, rando- mized, phase II trial of epirubicin, oxaliplatin, and capeci- tabine (EOX) with or without the anti-CLDN18-2 antibody IMAB362 as first-line therapy in patients with advanced CLDN18-2+ gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. Ann Oncol 2016;34(Suppl. 18): abstract LBA4001.
38. Fujitani K, Yang HK, Mizusawa J et al. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (REGATTA):
a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17(3):309-18.
39. Fujitani K, Ando M, Sakamaki K et al. A prospective multi- center observational study of surgical palliation examining postoperative quality of life in patients treated for malignant gastric outlet obstruction caused by incurable advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 4S): abstract 6.
40. Janjigian YY, Ku GY, Ilson DH et al. A phase II study of afatinib in patients (pts) with metastatic human epidermal growth factor receptor (HER2)-positive trastuzumab refractory esophagogastric (EG) cancer. J Clin Oncol 2013;31(Suppl. 15): abstract e15017.
41. Oh DY, Lee KW, Cho JY et al. Phase II trial of dacomitinib in patients with HER2-positive gastric cancer. Gastric Cancer 2016;19(4):1095-103.
42. Bando H, Doi T, Muro K et al. A multicenter phase II study of TAS-102 monotherapy in patients with pre-treated advanced gastric cancer (EPOC1201). Eur J Cancer 2016;62:46-53.
43. Becerra C, Stephenson J, Jonker DJ et al. Phase Ib/II study of cancer stem cell (CSC) inhibitor BBI608 combined with paclitaxel in advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol 2015;33( Suppl.
15): abstract 4069.
44. Shah MA, Starodub A, Berlin J et al. Updated results of a phase 1 study combining the matrix metalloprotei- nase 9 inhibitor GS-5745 and mFOLFOX6 in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 4): abstract108.
Références bibliographiques
