Le cancer colorectal métastatique

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76 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017

Coordonné par le Pr T. Aparicio

Le cancer colorectal métastatique

Metastatic colorectal cancer

Anthony Lopez*

* Service d’hépato-gastroentérologie et unité Inserm U954, CHRU de Nancy et université de Lorraine, Vandœuvre- lès-Nancy.

Depuis une quinzaine d’années, le pronostic du cancer colorectal métastatique (CCRm) s’est considérablement amélioré, sa médiane de survie globale (SG) étant passée de 6 mois à près de 30 mois. Les raisons en sont multiples : apport des thérapies ciblées, protocoles de chimiothérapie intensifiés augmentant les taux de réponse et donc les taux de résécabilité des métastases, améliora- tion des techniques chirurgicales… Depuis 2 ans, l’engouement pour l’immunothérapie en cancéro- logie est immense, mais les résultats en oncologie digestive ne semblent pas, pour l’heure, à la hauteur de nos espérances. Toutefois, des progrès ont récem- ment été accomplis grâce à un meilleur ciblage des patients susceptibles de bénéficier de ces théra- pies innovantes. Dans cet article, nous exposons les données les plus récentes concernant les traitements du CCRm, ainsi que les stratégies les plus efficaces à l’ère de la médecine personnalisée.

Immunothérapie

Malgré une efficacité significative en termes de réponse tumorale et de survie chez des patients atteints de mélanome métastatique, en mono- thérapie (1) ou en association (2), l’immunothé- rapie peine à trouver sa place en oncologie digestive.

Cependant, l’efficacité de ces nouveaux traitements étant, au moins en partie, corrélée au niveau d’expression de PD-L1 (programmed death-ligand 1) [3], les tumeurs colorectales MSI (avec instabilité micro- satellitaire) semblent être d’excellentes candidates, car elles présentent un niveau d’immunogénicité plus élevé que les tumeurs MSS (sans instabilité micro- satellitaire) [4]. En 2015, D.T. Le et al. ont comparé l’efficacité du pembrolizumab (anti-PD1) chez des patients avec un CCRm MSI (n = 11), un CCRm MSS (n = 21) et un cancer non colorectal MSI (n = 9) [5].

Tous les patients avaient reçu deux lignes de traitement ou plus. Les résultats actualisés sur 71 patients communiqués au congrès de 2015 de la Société

américaine d’oncologie clinique rapportaient un taux de réponse objective de 62 % dans le groupe CCRm MSI contre 0 % dans le groupe CCRm MSS, selon les critères iRECIST (6). Les médianes de survie sans progression (SSP) et de SG n’étaient pas atteintes dans le groupe CCRm MSI, contre, respectivement, 2,2 et 5,0 mois dans le groupe CCRm MSS. Pour la SSP, le hazard ratio (HR) était de 0,10 (IC₉₅ : 0,03- 0,37) et de 0,22 pour la SG (IC₉₅ : 0,05-1,00) en cas de tumeur MSI par rapport aux tumeurs MSS.

Il est intéressant de noter que le nombre moyen de mutations était supérieur à 1 500 en cas de statut MSI, contre moins de 100 en cas de statut MSS (6). Une étude de cohorte américaine a ainsi montré que la charge mutationnelle était corrélée à l’infiltration lymphocytaire et à la survie en cas de CCR (7). Certaines tumeurs MSS, mais comportant de nombreux néoantigènes, comme les tumeurs mutées pour PolE (polymérase ε) et PolD (poly- mérase Δ) [enzymes codant pour une polymérase impliquée dans la réparation de l’ADN– pourraient donc constituer des cibles potentielles pour une immunothérapie (8).

Par analogie avec le mélanome métastatique, des combinaisons d’immunothérapies ont été testées dans le CCRm. Dans l’étude de phase II Check- Mate-142, 59 patients avec un CCR récidivant ou métastatique MSI, déjà traités par au moins une ligne de chimiothérapie, recevaient soit du nivolumab seul (anti-PD1), soit une association nivolumab + ipilimumab (anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 [CTLA-4]) pour 4 cycles suivie par du nivolumab seul (9). Le taux de réponse (critère de jugement principal) était de 25 % dans le groupe nivolumab seul contre 33 % dans le groupe bithérapie. Les médianes de SSP et de SG étaient, respectivement, de 5,3 et 17,1 mois dans le groupe nivolumab seul, et n’étaient pas atteintes en cas de bithérapie. Cependant, le taux de toxicité de grades 3-4 (essentiellement fatigue et diarrhée) était de 26 % en cas de bithérapie contre 10 % pour la monothérapie, ce qui pourrait être un facteur limitant pour les associations d’immuno-

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La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017 | 77 thérapie. Les résultats à plus long terme du groupe

nivolumab seul (n = 74) ont été communiqués au Congrès 2017 en gastroentérologie de l’Associa- tion américaine d’oncologie clinique (10). Le taux de réponse était de 31,1 %, avec une médiane de SSP de 9,6 mois. Presque trois quarts des patients (73,8 %) étaient en vie à 12 mois, alors que 84 % d’entre eux avaient reçu au moins 2 lignes de chimiothérapies antérieures. Le taux de réponse n’était pas impacté par le niveau d’expression intra-tumorale de PD-L1, ni par le statut mutationnel RAS ou BRAF. Le profil de tolérance était acceptable, avec une amélioration de la qualité de vie (score EORTC QLQ-C30). Ces résultats doivent être confirmés sur de plus grands effectifs, mais le nivolumab en monothérapie pourrait devenir un nouveau traitement de référence du CCRm MSI.

Chez les patients ayant une tumeur MSS, l’ajout d’un inhibiteur oral de MEK pourrait améliorer la réponse immunitaire anti-tumorale et donc l’ef- ficacité de l’immunothérapie. Dans une étude de phase Ib rapportée au congrès 2016 de l’Associa- tion américaine d’oncologie clinique, 23 patients avec un CCRm (30 % de MSS) et une médiane de 3 lignes thérapeutiques antérieures ont reçu une association atezolizumab (anti-PD-L1) + cobimetinib (anti-MEK) [11]. Sur les 4 patients ayant obtenu une réponse objective, 3 étaient MSS. Le taux d’effets indésirables de grades 3-4 était de 34 %, dont 9 % de diarrhée. Une étude de phase III est en cours, comparant atézolizumab et atézolizumab + cobi- métinib, avec le régorafénib comme comparateur actif (NCT02788279).

Nouvelles combinaisons/

nouvelles drogues

Près de 10 % des patients avec un CCRm présentent une mutation de BRAF, avec une médiane de SG d’environ 1 an (12), justifiant d’un traitement de première ligne agressif, de type bichimiothérapie + cétuximab ou trichimiothérapie + bévacizumab (13). D’autres voies thérapeutiques ont récemment été explorées.

Après des résultats décevants avec le vémurafénib (anti-BRAF) en monothérapie (14) ou le dabrafénib (anti-BRAF) associé au tramétinib (anti-MEK) [15], une triple association dabrafénib, tramétinib et panitumumab a été testée dans une étude de phases I/II communiquée au congrès de 2016 de la Société européenne d’oncologie médicale (16). La tolérance de la trithérapie était acceptable, avec un taux de toxicité cutanée de grades 3/4 d’environ 10 % contre

18 % pour l’association tramétinib et panitumumab et de 0 % pour l’association dabrafénib et panitumumab. Les taux de réponse objective étaient, respectivement, de 21, 0 et 10 %, tandis que les SG médianes étaient de 9,1, 8,2 et 13,2 mois.

L’apport du vémurafénib à un schéma de type cétu- ximab + irinotécan a récemment été évalué dans un essai de phase II ayant inclus 99 patients avec un CCRm RAS sauvage et BRAF muté, prétraités par au moins une ligne de chimiothérapie (17).

L’étude était positive sur le plan de son critère de jugement principal, la SSP, qui était de 4,4 mois dans le bras trithérapie contre 2,0 mois dans le bras contrôle (HR = 0,42 ; IC₉₅ : 0,26-0,66). La SG était difficilement interprétable car 48 % des patients du groupe cétuximab + irinotécan ont finalement reçu du vémurafénib (crossover autorisé). La toxicité était majorée dans le groupe vémurafénib, notamment sur le plan hématologique et digestif, conduisant à un arrêt du traitement dans 18 % des cas.

Les résultats de 2 nouvelles molécules testées en phase III et en monothérapie contre placebo chez des patients avec un CCRm chimioréfractaire ont été rapportés lors du congrès de 2016 de la Société européenne d’oncologie médicale. Il s’agissait de la napabucasine, un inhibiteur oral de Signal transducer and activator of transcription 3 (18), et du nintédanib, un inhibiteur de tyrosine kinase multicible (19). Les 2 études étaient négatives concernant leur critère de jugement principal, à savoir la SG pour la napabucasine, et un critère composite associant la SSP et la SG pour le nintédanib. Le seul signal d’efficacité avec la napabucasine venait du sous-groupe présentant une surexpression de pSTAT3 (22 % de la cohorte), chez qui la SG était significativement augmentée.

En revanche, l’efficacité du TAS-102 (association de trifluridine [analogue d’acide nucléique] et de tipira- cile [inhibiteur de phosphorylase]) a été confirmée dans l’essai de phase III asiatique TERRA (20), après avoir été démontrée sur une population occidentale avec l’étude RECOURSE (21). Parmi les 406 patients inclus, préalablement traités par 5-fluorouracile (5-FU), oxaliplatine et irinotécan, seuls 17 % avaient reçu un anti-EGFR et 19 % un anti-VEGF. La médiane de SSP était de 2,0 mois dans le groupe TAS-102 contre 1,8 mois dans le groupe placebo (HR = 0,79 ; IC₉₅ : 0,62-0,99). Les médianes de SG correspondantes étaient de 7,8 et de 7,1 mois (HR = 0,43 ; IC₉₅ : 0,34-0,54). Le régorafénib et le TAS-102 restent donc les 2 standards chez les patients porteurs d’un CCRm chimioréfractaire.

Chez les patients avec un CCRm surexprimant HER2 (environ 5 % des cas), une double inhibition par tras-

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tuzumab et lapatinib pourrait constituer une approche thérapeutique. L’essai italien de phase II monobras HERACLES a évalué l’efficacité de cette association chez 27 patients lourdement prétraités (médiane de 5 lignes) [22]. Le taux de réponse était de 30 %, et 22 % des patients ont présenté une toxicité de grade 3 (fatigue et éruptions cutanées essentiellement).

L’association sorafénib + irinotécan a été testée dans l’étude de phase II randomisée NEXIRI 2, en cas de CCRm chimioréfractaire RAS muté (23). La SSP à 2 mois (critère de jugement principal) était de 59 % dans le bras NEXIRI, de 23 % dans le bras irinotécan seul et de 22 % dans le bras sorafénib seul (p = 0,005). Les médianes de SG correspondantes étaient de 7,1 mois, 6,3 mois et 5,1 mois (p = 0,157).

L’essai de phase III randomisé SIRFLOX a évalué l’in- térêt de l’ajout d’un traitement par radiothérapie interne sélective (SIRT) intra-artérielle avec billes chargées à l’yttrium 90 (⁹⁰Y) à une chimiothérapie de type FOLFOX (24). Les patients étaient atteints de métastases hépatiques prédominantes ou exclu- sives, non résécables, d’origine colorectale, et étaient traités en première ligne (n = 530). L’ajout de béva- cizumab était possible selon la volonté de l’inves- tigateur. La médiane de SSP (critère de jugement principal) n’était pas différente entre le groupe SIRT et le groupe contrôle (10,7 versus 10,2 mois, respectivement, p = 0,43). En revanche, la médiane de SSP hépatique était significativement améliorée dans le groupe SIRT (HR = 0,69 ; IC₉₅ : 0,55-0,90 ; p = 0,002).

En ce qui concerne la radiofréquence des méta- stases hépatiques non résécables, les résultats actualisés à long terme de l’essai CLOCC confirment l’efficacité de cette approche thérapeutique, en association avec une chimiothérapie systé- mique de type FOLFOX (25). Les médianes de SSP étaient de 16,8 mois dans le bras radiofréquence + FOLFOX contre 9,2 mois dans le bras FOLFOX seul (p = 0,005). Les médianes de SG correspondantes étaient de 45,6 et 40,5 mois (p = 0,01). En conclusion, un traitement local “agressif” en cas de méta- stases hépatiques non résécables d’un CCR peut donc se justifier, mais la technique sera à discuter avec le patient selon les difficultés logistiques, l’expertise locale et les complications potentielles.

Trichimiothérapie versus bichimiothérapie

En cas de métastases hépatiques isolées, la forte corrélation entre les taux de réponse et de résécabi- lité (26) a conduit à l’évaluation de chimiothérapies

intensifiées, de type trichimiothérapie (FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX) ± associée à une thérapie ciblée (anti-VEGF ou anti-EGFR). En particulier, les essais TRIBE (FOLFOXIRI + bévacizumab versus FOLFIRI + bévacizumab) [27] et OLIVIA (FOLFOXIRI + bévaci- zumab versus FOLFOX + bévacizumab) [28] nous ont appris que la trichimiothérapie permettait d’améliorer le taux de réponse objective et donc les chances de résécabilité des métastases par rapport à la bichimiothérapie. De plus, on notait une plus longue survie, même en cas de métastases non résécables, notamment chez les patients avec une tumeur BRAF mutée. Cependant, la toxicité est majorée avec la trichimiothérapie (neutropénie, diarrhée, stomatite), ce qui conduit à souligner l’im- portance de la sélection des patients et des soins de support adaptés.

Au congrès de 2016 de la Société américaine d’onco logie clinique, 2 études françaises ont évalué la trichimiothérapie. L’essai de phase II randomisé METHEP-2 comparait bichimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) et trichimiothérapie (FOLFIRINOX) chez 256 patients avec un CCR et des métastases unique- ment hépatiques non résécables (29). En plus de la chimiothérapie, chaque patient recevait une thérapie ciblée adaptée au statut RAS de sa tumeur. Le taux de résection hépatique R0 ou R1 (objectif principal) était de 56,9 % en cas de trichimiothérapie contre 45,2 % en cas de bichimiothérapie (p = 0,062). Les taux correspondants selon la thérapie ciblée étaient de 55,6 % en cas de cétuximab contre 44,7 % en cas de bévacizumab (p = 0,087). La médiane de SG n’était pas atteinte dans le groupe trichimiothérapie contre 36 mois dans le groupe bichimiothérapie (p = 0,048). L’essai de phase II monobras FFCD 1102 a quant à lui évalué l’efficacité du FOLFIRINOX chez 65 patients avec un cancer du rectum métas- tatique d’emblée (30). Après 8 cycles, les taux de réponse partielle et de stabilité selon RECIST étaient, respectivement, de 86 et 7,8 %. La médiane de SSP était de 10,9 mois et 28 % des patients ont eu une résection de leurs métastases. Le profil de tolérance était acceptable, sans complications locales de type hémorragie ou perforation.

L’essai de phase II randomisé STEAM comparait FOLFOXIRI + bévacizumab (bras A), FOLFOX + bévacizumab (bras B) et alternance FOLFOX + bévacizumab/FOLFIRI + bévacizumab (bras C) chez 280 patients avec un CCRm en première ligne (31).

Après 4 à 6 mois d’induction, un traitement d’entretien était administré jusqu’à progression. Le taux de réponse objective était de 60,2 % dans le bras A, de 47,4 % dans le bras B et de 62,0 % dans le bras C

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(différences non significatives). Les taux de résection hépatique R0 correspondants étaient de 15, 6 et 9 %. Par rapport au FOLFOX + bévacizumab, la SSP était augmentée avec le FOLFOXIRI + bévacizumab (HR = 0,67 ; IC₉₅ : 0,49-0,92).

Récemment, les résultats de l’étude CHARTA ont été communiqués lors du congrès de gastroentéro- logie de 2017 de la Société américaine d’oncologie clinique, comparant FOLFOXIRI + bévacizumab et FOLFOX + bévacizumab en première ligne chez 241 patients avec un CCRm (32). La SSP à 9 mois (critère de jugement principal) était significativement majorée avec la trichimiothérapie par rapport à la bichimiothérapie (68 % versus 57 %, p = 0,085), mais les investigateurs avaient choisi un seuil de significativité inférieur à 0,1. Les médianes de SSP correspondantes étaient de 12,0 et 9,8 mois (p = 0,097), très proches de celles vues dans l’essai TRIBE (12,1 et 9,7 mois). L’impact de la trichimio- thérapie sur la SSP était plus net pour les patients de moins de 60 ans (9,2 versus 12 mois, p = 0,005).

Les données de SG étaient immatures.

Dans leur ensemble, les études les plus récentes confirment la supériorité de la trichimiothérapie sur la bichimiothérapie en termes de taux de réponse objective et de résection hépatique secondaire, au prix d’une majoration acceptable de la toxicité. Une méta-analyse des essais TRIBE, OLIVIA, STEAM et CHARTA est prévue.

Deuxième ligne

En cas de progression après une première ligne de type bichimiothérapie + bévacizumab, la poursuite d’un anti-angiogénique en deuxième ligne avec changement de chimiothérapie a été validée par les études TML pour le bévacizumab (33), VELOUR pour l’aflibercept (34) et RAISE pour le ramucirumab (35).

Une étude évaluant le régorafénib (inhibiteur oral de kinase dirigé notamment contre VEGFR-2 ou -3 et BRAF) contre placebo en deuxième ligne (en association avec le FOLFIRI) après progression sous FOLFOX + thérapie ciblée a été présentée lors du congrès de 2016 de la Société européenne d’oncologie médicale (36). En première ligne, 65,2 % des patients avaient reçu un anti-angiogénique, 7,7 % un anti-EGFR et 28,1 % aucune thérapie ciblée. La SSP (critère de jugement principal) était améliorée avec le régorafénib par rapport au placebo (6,5 versus 5,3 mois, p = 0,047). Il n’y avait pas de bénéfice en SG. La place des anti-angiogéniques en deuxième ligne est une nouvelle fois confortée par cette étude.

Dans le même esprit, l’étude PRODIGE 18 a comparé bévacizumab et cétuximab en deuxième ligne, en association avec une bichimiothérapie, après progression sous bévacizumab + bichimiothérapie en cas de CCRm RAS sauvage (37). La SSP et la SG étaient améliorées dans le bras bévacizumab par rapport au cétuximab, mais la différence n’était pas significative (respectivement 7,3 versus 5,7 mois [p = 0,07] et 19,3 versus 11,4 mois [p = 0,07]).

Ces résultats suggèrent, comme dans les études COMETS (38) et SPIRITT (39), que si les anti-EGFR ne sont pas utilisés en première ligne chez les patients avec un CCRm RAS sauvage, il semble préférable de les réserver pour la troisième ligne.

Entretien

Après une chimiothérapie d’induction efficace, une phase d’entretien avec un allègement thérapeu- tique est recommandée, notamment pour réduire les toxicités. Cependant, les modalités optimales de ce traitement d’entretien restent à définir. Selon les études CAIRO3 (40) et AIOI 0207 (41) publiées en 2015, le schéma de type capécitabine + bévacizumab semble être le plus adapté. Deux études évaluant l’entretien ont été communiquées lors du congrès de 2016 de la Société européenne d’oncologie médicale. Dans l’essai MOMA, 232 patients avec un CCRm non résécable recevaient jusqu’à 8 cycles de FOLFOXIRI + bévacizumab, puis soit du bévaci- zumab seul (bras A) soit du bévacizumab associé à de la capécitabine et du cyclophosphamide (bras B) en entretien et jusqu’à progression (42). Les médianes de SSP n’étaient pas significativement différentes (bras A : 9,5 mois et bras B : 10,6 mois ; p = 0,93).

Dans l’étude MACBETH, dédiée aux patients avec une tumeur RAS/BRAF sauvage, le schéma d’induction était de type FOLFOXIRI + cétuximab, puis l’entretien comprenait soit du cétuximab (bras A) soit du bévacizumab (bras B) [43]. La médiane de SSP était améliorée avec le cétuximab, mais de manière non significative (bras A : 11,2 mois et bras B : 9,3 mois).

Enfin, l’essai de phase III PRODIGE 9 présenté au congrès de 2016 de la Société américaine d’oncologie clinique comparait le bévacizumab à l’absence de traitement d’entretien après 12 cures de FOLFIRI + bévacizumab en induction, chez 494 patients porteurs d’un CCRm (44). Le critère de jugement principal était la durée de contrôle de la maladie (DCM), définie par le temps entre la randomisation et l’échec de la stratégie (progression tumorale ou décès au cours d’une séquence de FOLFIRI + bévacizumab).

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L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts : AbbVie (interventions ponctuelles, invitations à des congrès), Amgen (board, invitations à des congrès), Hospira (droits d’auteurs), MSD (invitations à des congrès), Roche (financement d’un projet de recherche), Vifor Pharma (interventions ponctuelles, droits d’auteurs, invitations à des congrès).

Les médianes de DCM étaient identiques dans les 2 groupes (15 mois). Le bévacizumab en entretien ne permettait pas non plus d’améliorer la SSP ou la SG par rapport à l’absence de traitement (respectivement 9,2 versus 8,9 mois [p = 0,34] et 21,7 versus 22,0 mois [p = 0,65]). Au bout du compte, le schéma d’entretien optimal n’est toujours pas clairement défini en 2017, même si l’association capécitabine + bévacizumab reste la plus recommandée.

Impact de la localisation du primitif

Depuis près de 1 an, de nombreuses analyses post hoc d’études pivotales ou à partir de bases de données ont évalué l’impact pronostique et théra- peutique du site de la tumeur primitive en cas de cancer colique métastatique (45, 46). En résumé, la SG est significativement augmentée en cas de tumeur du côlon gauche versus du côlon droit ; les anti-EGFR sont associés à une augmentation significative de la SG en cas de cancer du côlon gauche, tandis que le bévacizumab est associé à de meil- leures SSP et SG en cas de cancer du côlon droit, comparativement au cétuximab, mais de manière non significative. Cependant, ces travaux présentent des faiblesses méthodologiques rendant nécessaire de les interpréter avec prudence : analyse rétrospec- tive, déséquilibre pour certaines données cliniques et aucune prise en compte d’autres facteurs pronos- tiques moléculaires comme le statut MSI/MSS.

Conclusion

Après une période d’amélioration du pronostic du CCRm pour la majorité des patients, nous entrons désormais dans une phase de médecine person- nalisée, où les altérations moléculaires tumorales deviennent les cibles thérapeutiques privilégiées.

L’intense recherche autour de l’immunothérapie n’a pour l’instant que peu bénéficié à l’oncologie digestive, probablement par manque de biomarqueurs prédictifs d’efficacité robustes. Au-delà de la simple surexpression de PD-L1, c’est la charge mutationnelle qui semble être déterminante en cas de recours à l’immunothérapie, comme en témoignent les résul- tats encourageants obtenus chez les patients ayant une tumeur MSI. En cas de CCRm avec une mutation BRAF, l’association de 2 voire de 3 thérapies ciblées donne également des signaux d’efficacité pour ce groupe au pronostic défavorable. Les études récentes ont confirmé des concepts déjà validés, comme l’impact positif d’une trichimiothérapie sur le taux de réponse objective et donc la résécabilité secondaire des métastases, ou encore l’intérêt de poursuivre en deuxième ligne un anti-angiogénique après progression. En revanche, même si le traitement d’entretien fait l’unanimité, ses modalités optimales restent à définir. La poursuite de l’amélioration du pronostic du CCRm pour le plus grand nombre est possible.

Cela nécessitera, bien sûr, un ciblage moléculaire précis, afin que chaque patient reçoive le traitement qui lui est le plus adapté, mais aussi notre implication collective dans les essais cliniques. ■

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Références bibliographiques