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Deux nouveaux produits en injections intra-articulaires pour traiter la gonarthrose
La FDA des Etats-Unis a approuvé un gel d’acide hyaluronique en injection unique (Durolane – USA ; non commercialisé – F, CH, B) et une formulation à libération prolongée d’acétonide de triamcinolone (Zilretta – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un corticostéroïde synthétique, pour le traitement intra-articulaire (IA) des douleurs de la gonarthrose.
TRAITEMENT STANDARD – Les traitement non médicamenteux comme l’exercice, la perte de poids et la physiothérapie peuvent soulager les douleurs arthrosiques des genoux chez certains pa- tients. Le paracétamol (Panadol et autres – F, CH, B) par voie orale est généralement le premier médicament utilisé. Il est moins efficace que des doses orales complètes d’anti-inflammatoires non stéroï- diens (AINS), mais il provoque moins d’effets indésirables. Le diclo- fénac sous forme de gel (Voltarène Emulgel et autres – F ; Voltaren Emulgel et autres – CH, B) ou de solution (non commercialisé – F, CH, B) topiques semble modestement efficace pour soulager les dou- leurs, avec un faible risque d’effets indésirables généraux. Pour les patients qui présentent une réponse insatisfaisante ou des contre-in- dications aux anti-inflammatoires ou aux analgésiques à action gé- nérale, les injections IA de corticostéroïdes et d’acide hyaluronique peuvent être utilisées.
Acide hyaluronique
Dans l’arthrose, la viscoélasticité du liquide synovial est réduite, en partie à cause de la diminution du poids moléculaire et de la concen- tration d’acide hyaluronique endogène. Les préparations commer- ciales d’acide hyaluronique injectées dans l’interligne articulaire sont censées augmenter la viscoélasticité du liquide synovial et peut-être ainsi prévenir la dégradation du cartilage articulaire. Cependant, une méta-analyse de 14 études en double aveugle et contrôlées par in- jections factices ayant inclus au moins 60 patients chacune n’a pas montré de différences cliniquement significatives entre le traitement d’acide hyaluronique et le placebo.1
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de Durolane était basée sur les résultats d’une étude randomisée en double aveugle de 26 se- maines portant sur 349 patients avec une gonarthrose légère à mo- dérée. Une injection unique de Durolane a été comparée à une série de 5 injections de Supartz (non commercialisé – F, CH, B), un autre produit contenant de l’acide hyaluronique. L’étude ne comportait pas de groupe placebo. L’outil d’évaluation principal était la sous- échelle de la douleur de l’indice d’arthrose WOMAC (Western On- tario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ; scores allant de 0 à 20, un score plus élevé indiquant une douleur plus importante) de type échelle de Likert. Durolane s’est montré non inférieur à Supartz pour toutes les évaluations au cours des 26 semaines de l’étude. Les variations du score WOMAC de la douleur (méthode des moindres carrés) sur 18 semaines (à partir d’un score entre 7 et 17 lors de l’in- clusion) ont été de -5,97 avec Durolane et -5,87 avec Supartz.2 Dans deux études randomisées en double aveugle, 654 patients au total avec une gonarthrose ont reçu une injection IA de Durolane ou d’un placebo (solution saline). Les patients ont été suivis pendant 6 semaines dans une étude et pendant 26 semaines dans l’autre. Dans les deux études, Durolane n’a pas significativement augmenté le taux de réponse clinique (réduction ≥ 40 % du score WOMAC de la douleur avec amélioration de ≥ 5 points) en comparaison de la solu- tion saline lors de toutes les évaluations.3,4
Dans une étude en double aveugle de 26 semaines portant sur 442 patients avec une douleur secondaire à une gonarthrose mais sans épanchement articulaire (score WOMAC de la douleur entre 7 et 17) ont été randomisés pour recevoir une injection IA de Durolane ou de 40 mg d’acétate de méthylprednisolone (MPA : Depo-Médrol – F, CH, B). Durolane s’est montré non inférieur, sans être supérieur, au MPA pour produire une réponse clinique à 12 semaines (critère de juge- ment primaire).5
Dans une étude ouverte au Royaume-Uni, 182 patients avec une go- narthrose légère à modérée ont été randomisés pour recevoir une injection unique de Durolane ou de Synvisc-One (non commercia- lisé – F, CH, B), un autre produit contenant de l’acide hyaluronique. Il n’y avait pas de groupe sous placebo. Durolane a significativement réduit les douleurs au genou et la nécessité d’une analgésie en com- paraison de Synvisc-One à 3 et 6 mois.6
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables fréquemment rapportés lors des études cliniques avec Durolane ont été des ar- thralgies et des douleurs au point d’injection.
GROSSESSE ET LACTATION – Durolane n’a pas été étudié chez les femmes enceintes ou qui allaitent. L’administration IA d’acide hyaluronique n’a pas été associée à une toxicité fœtale dans les études animales.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le gel Durolane est fourni en seringues en verre à usage unique de 3 ml contenant 60 mg d’acide hyaluronique. Une aiguille de calibre 18 à 22G doit être uti- lisée pour injecter le contenu d’une seringue dans chaque genou af- fecté. L’administration d’une seconde dose 26 semaines après la première semble sûre. Les désinfectants contenant des sels d’am- monium ne doivent pas être utilisés lors de l’administration de Duro- lane parce qu’ils peuvent faire précipiter l’hyaluronate de sodium.
Toute activité intense ou portante prolongée doit être évitée durant les 48 heures suivant l’injection.
Triamcinolone
Environ 80 % des patients avec une gonarthrose symptomatique ré- pondent à une injection IA de corticostéroïde. Les douleurs sont sou- lagées pendant au moins un mois ; après deux mois, l’effet tend à s’estomper.7,8
PHARMACOLOGIE – Zilretta est une forme à libération prolongée constituée de microsphères de PLGA (acide poly[lactique-co-glyco- lique]) contenant de l’acétonide de triamcinolone. Cette préparation n’est pas interchangeable avec les autres formulations injectables d’acétonide de triamcinolone.
Dans une étude pharmacocinétique, des patients avec une gonar- throse ont reçu une injection intra-articulaire unique de 32 mg d’acé- tonide de triamcinolone à libération prolongée ou 40 mg d’une suspension cristalline standard d’acétonide de triamcinolone à libé- ration immédiate. La forme à libération prolongée a allongé la pré- sence du médicament dans l’articulation ; les concentrations de la formulation à libération prolongée étaient encore mesurables dans le liquide synovial après 12 semaines, alors que celles de la forme à li- bération immédiate étaient soit très basses, soit non mesurables dès la semaine 6. Le pic de concentration plasmatique était beaucoup plus bas avec la formulation à libération prolongée en comparaison de la forme standard. La demi-vie plasmatique médiane était de 347 heures pour la forme à libération prolongée versus 72,5 heures pour la formulation standard.9
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de Zilretta était basée sur les résultats d’une étude en double aveugle de 24 semaines portant sur 484 patients âgés de 40 à 85 ans avec une gonarthrose modérée à sévère, qui ont été randomisés pour recevoir 32 mg d’acétonide de triamcinolone à libération prolongée ou 40 mg d’une suspension cristalline standard d’acétonide de triamcinolone (témoin actif). Le critère de jugement primaire était la variation de la moyenne hebdo- madaire de l’intensité des douleurs quotidiennes entre le début de l’étude et la semaine 12 avec l’acétonide de triamcinolone à libéra- tion prolongée par rapport au placebo. Le score moyen d’intensité des douleurs quotidiennes à l’inclusion (sur une échelle numérique allant de 0 à 10) était de 6,3 dans tous les groupes. L’acétonide de triamcinolone à libération prolongée a significativement réduit le score moyen d’intensité des douleurs quotidiennes à la semaine 12 en comparaison du placebo (-3,12 vs -2,14), mais pas par rapport au témoin actif (-3,12 vs -2,86).10
Environ 30 % des patients avec un diabète de type 2 souffrent aussi de gonarthrose. Les corticostéroïdes IA peuvent augmenter la gly- cémie chez ces patients. Dans une étude randomisée en double aveugle de phase II portant sur 33 diabétiques de type 2 (HbA1c : 6,5-9,0 %) avec une gonarthrose, l’augmentation de la glycémie durant les 3 jours qui ont suivi une injection unique a été plus faible avec 32 mg d’acétonide de triamcinolone à libération prolongée en comparaison de 40 mg de la forme standard d’acétonide de triamci- nolone (0,8 vs 1,9 mmol/l).11
Il n’existe pas d’étude ayant directement comparé les injections IA d’acétonide de triamcinolone à libération prolongée à d’autres corti- costéroïdes à longue durée d’action, comme par exemple l’acétate de méthylprednisolone (Depo-Médrol – F, CH, B).
EFFETS INDÉSIRABLES – Dans les études cliniques, l’incidence et la sévérité des réactions indésirables ont généralement été similaires pour l’acétonide de triamcinolone à libération prolongée et le pla- cebo. Cependant, dans une étude randomisée en double aveugle
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portant sur 140 patients avec une gonarthrose, l’injection IA de 40 mg d’une forme standard d’acétonide de triamcinolone tous les 3 mois pendant 2 ans a été liée à une perte de volume du cartilage significativement plus importante que l’administration d’une solu- tion saline placebo.12 Des réactions inflammatoires localisées sont survenues après l’injection chez quelques patients traités par un cor- ticostéroïde IA. L’arthrite septique est rare. D’autres effets indési- rables localisés étant survenus rarement incluent des hémorragies, des tendinopathies, des ruptures tendineuses, une lipoatrophie, une atrophie cutanée et des nécroses avasculaires. Les effets indési- rables généraux sont également rares. Des bouffées de chaleur peuvent survenir quelques heures après l’injection. Les effets indé- sirables fréquemment associés à l’utilisation des corticostéroïdes à action générale, comme l’ostéoporose et les ulcères gastriques, n’ont pas été rapportés suite à des injections IA de corticostéroïdes.
GROSSESSE ET LACTATION – Zilretta n’a pas été étudié chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Dans des études animales, des injections IM ou SC d’acétonide de triamcinolone durant l’organoge- nèse ont provoqué des anomalies du développement et des décès fœtaux. Les corticostéroïdes ont été détectés dans le lait maternel et peuvent supprimer la production du lait ; on ignore si l’utilisation de Zilretta peut résulter en des quantités détectables d’acétonide de triamcinolone dans le lait maternel.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Zilretta est fourni en trousses à usage unique contenant un flacon de poudre de micros- phères d’acétonide de triamcinolone à libération prolongée, un flacon de solvant stérile et un adaptateur stérile pour le flacon. Après la reconstitution, Zilretta administre 32 mg de triamcinolone dans 5 ml de solvant. Le médicament doit être conservé au réfrigérateur avant l’utilisation ; la suspension reconstituée peut être conservée dans le flacon à température ambiante jusqu’à 4 heures.
CONCLUSION – Comme les autres produits contenant de l’acide hyaluronique par voie intra-articulaire, une injection unique de gel Durolane semble sûre chez les patients présentant une gonarthrose légère à modérée, mais les données étayant son efficacité ne sont pas convaincantes. D’une manière générale, l’efficacité des produits contenant de l’acide hyaluronique continue d’être controversée, et ils sont coûteux.
Une injection intra-articulaire unique d’acétonide de triamcinolone à libération prolongée peut soulager les douleurs modérées à sévères liées à la gonarthrose et semble bien tolérée, mais une étude clinique a montré que la nouvelle formulation à libération prolongé n’était pas significativement plus efficace après 12 semaines pour soulager les douleurs qu’une suspension injectable standard d’acétonide de triamcinolone, beaucoup moins coûteuse. En attendant que davan- tage de données soient disponibles, il n’y a pas de bonne raison d’utiliser Zilretta.
Quelques médicaments pour injection intra-articulaire
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adule habituelle
France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Corticostéroïdes2
Acétate de méthylprédni- solone
Depo-Médrol – F, CH, B
Suspension injectable F : flacons à 40 mg/1 ml
CH, B : flacons à 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml et 200 mg/5 ml
B : seringues préremplie à 80 mg/2 ml
40 mg 1 fois NR 8.15
(7.09) 9.67
Acétonide de triamcinolone à libération immédiate Kenacort A – CH ; non com- mercialisé – F, B
Suspension injectable CH : ampoules à 10 et 40 mg/ml, seringues préremplies à 40 mg/ml, flacons à 50 mg/5 ml et 200 mg/5 ml
40 mg 1 fois – 18.70
(16.26) –
Acétonide de triamcinolone à libération prolongée Kenacort Retard – F ; Triam- cort – CH ; Kenacort A – B
Suspension de cristaux injectable en : F : ampoules à 40 mg/1 ml et 80 mg/2 ml CH : ampoules à 10 mg/1 ml, 20 mg/1 ml, 40 mg/1 ml et 80 mg/2 ml
B : flacons à 50 mg/5 ml
20-40 mg 1 fois3 ND 14.80
(12.87) 9.40
Acide hyaluronique4 Durolane – USA ; non commer-
cialisé – F, CH, B Hydrogel injectable en seringues
préremplies à 60 mg/3 ml 60 mg en injection IA 1 fois – – –
Sinovial One et autres – CH ;
non commercialisé – F, B Solution injectable en seringues
préremplie à 50 mg/3 ml 50 mg en injection IA 1 fois/cycle de
traitement – ND –
Hyalgan – F, B ; Sinovial et
autres – CH Solution injectable en seringues préremplies à :
F, B : 20 mg/2 ml
CH : 16 mg/2 ml (solution à 0,8 %) 8 mg/1 ml (Mini ; solution à 0,8 %) 32 mg/2 ml (HighVisc : solution à 1,6 %)
F, B : 20 mg/semaine pendant 5 semaines
CH : 1 injection IA/semaine pendant 5 semaines
2-3 injections IA/an (i.e. tous les 4-6 mois) 1 injection IA/semaine pendant 3 semaines
NR ND 32.61
Supartz FX – USA ; non com-
mercialisé – F, CH, B Solution injectable en seringues prérem-
plies à 25 mg/2,5 ml 25 mg en injection IA 1 ×/semaine pendant
5 semaine5 – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
ND : non disponible. NR : non remboursé. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Prix pour 1 dose de traitement à la posologie initiale habituelle la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
2. Les douleurs sont soulagées pendant au moins un mois ; après deux mois, l’effet tend à s’estomper. La plupart des cliniciens respectent un intervalle mini- mum de 3 mois entre des injections.
3. L’administration répétée n’est pas approuvé par la FDA.
4. Les préparations contenant de l’acide hyaluronique ont des effets bénéfiques modestes, qui durent parfois ≥ 6 mois.
5. Quelques patients peuvent ressentir une amélioration avec trois doses administrées à une semaine d’intervalle.
157 Références
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