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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Durant, A. (1993). Synthèse d'alcaloïdes pipéridiniques par addition nucléophile sur iminium électrogénéré (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.
Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/212779/1/de6c64ec-eba4-4094-a370-ea92183f2607.txt
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SD olbli
UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES FACULTE DES SCIENCES
Service de Chimie Organique
SYNTHESE
D' ALCALOÏDES PIPERIDINIQUES PAR ADDITION NUCLEOPHILE SUR IMINIUM ELECTROGENERE
Thèse présentée en vue de r obtention du grade de Docteur en Sciences
DURANT ALEX
1993
UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES FACULTE DES SCIENCES
Service de Chimie Organique
SYNTHESE
D' ALCALOÏDES PIPERIDINIQUES PAR ADDITION NUCLEOPHILE SUR IMINIUM ELECTROGENERE
Thèse présentée en vue de r obtention du grade de Docteur en Sciences
DURANT ALEX
1993
SYNTHESE
D' alcaloïdes PIPERIDINIQUES PAR ADDITION NUCLEOPHILE SUR IMINIUM ELECTROGENERE
DURANT Alex
Thèse annexa
On propose un nouveau type d'électrodes chirales pour
la synthèse asymétrique en électrochimie organique.
scientifique, ses conseils avisés, son éternelle disponibilité et I' ambiance sympathique qu' il fait régner au laboratoire ont constitué pour moi un encouragement constant.
Je voudrais remercier également
le Professeur J. Nasielski pour son aimable accueil dans le service de Chimie Organique et son aide précieuse en électrochimie et en théorie HSAB.
le Professeur J. Pécher dont I’ enthousiasme communicatif m' a poussé vers la Chimie Organique.
R. Ottinger pour son aide en RMN et en étude conformationnelle, ainsi que A. Ottinger pour son inaltérable gentillesse lors des relevés de spectre.
C. Moulard pour I' enregistrement des spectres de masse et ses "coups de pouce" en électricité.
mes compagnons de laboratoire : Frank, Augustin, Vincent, Vincent, Jean-Baptiste, Abdel, Chantal, Sibel pour leur sympathique contribution à ce travail, et plus spécialement Mark pour la réalisation de mes
diapositives.
tous les membres du personnel administratif et technique du service de Chimie Organique pour leur indispensable collaboration.
r Institut pour I' Encouragement de la Recherche Scientifique dans I' Industrie et I' Agriculture pour son aide financiaire.
mes parents et beaux-parents pour tout ce qu' on peut attendre d'une famille.
France, Camille, Sylvain... pour la confiance qu' ils ont placée en moi,
leur présence de chaque instant, leur soutient inconditionnel, I' équilibre
et la tendresse qu' ils m' apportent constamment.
Ce travail est consacré à I' étude de la réactivité des a-méthoxypipéridines électrogénérées vis-à-vis de différents nucléophiles intéressants pour la synthèse de produits naturels.
Nous avons montré que la substitution nucléophile par les énoxysilanes en présence de TiCU est une méthode générale, efficace et, le cas échéant, hautement stéréosélective pour atteindre les p-aminocétones pipéridiniques. Ce motif structural a également été synthétisé via la séquence substitution nucléophile par les homologues d'esters acétoacétiques (réactifs commerciaux) - hydrolyse / décarboxylation en milieu basique des produits obtenus. Ce procédé se révèle toutefois inefficace pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées : I' élimination d'une molécule de méthanol de la 2-méthoxypipéridine 6-substituée prend alors le pas sur la réaction avec le nucléophile à méthylène actif.
Divers alcaloïdes ont été synthétisés par cette technique. Nous avons ainsi obtenu I' homosédinone £1, la dihomosédinone Q2., le (-(-)-8-éthylnorlobélol ZZ. la cis-8,10-diéthylnorlobélidione QZ, la 6-méthylpelletiérine et I' anaférine 106.
D' autre part, nous avons étudié la réactivité de nucléophiles susceptibles de
conduire aux pipéridines a-alkylées. Alors que les organolithiens et les dérivés
insaturés silylés ne réagissent que faiblement avec les a-méthoxycarbamates, les
réactifs de Grignard fournissent les dérivés a-substitués de manière satisfaisante
en présence de Et20.BP3. Nous avons également mis au point la réduction du
sont alors réduites par NaBHaCN pour donner des pipéridines a-alkylées.
Ces deux stratégies se sont révélées globalement équivalentes lors de leur application à la synthèse d'alcaloïdes : la dihydropinidine 127. la solénopsine A 128 et r isosolénopsine A 129 ont été ainsi synthétisées.
Enfin, la dernière partie de ce travail est consacrée à I' étude de I’ induction asymétrique au niveau de la substitution nucléophile par des énoxysilanes chiraux.
Nous avons donc synthétisé cinq énoxysilanes optiquement actifs : quatre portant
la chiralité sur un des substituants du silicium (menthol, transmyrtanol, lactate d'
éthyle, carbamate d'éphédrine) et un chiral au niveau de I' atome de silicium lui-
même. Des inductions asymétriques sont constatées lors des substitutions
nucléophiles sur les a-méthoxycarbamates 55 et 151 , néanmoins les excès
énantiomériques restent faibles.
MATER
JÎ^TRODUCTaO^^ 1
1) Génération des ions iminium. 2
1.a) par oxydation d’une amine. 3
1.a.1) voie chimique 4
1.a.2) voie électrochimique 5
1.a.3) voie photochimique 6
l.b) par quaternisation ou protonation d'une imine. 7
l.c) par protonation d'une ènamine. 7
l.d) par décarboxylation d'un acide a-aminé. 8 1 .e) par hétérolyse d'une amine a-substituée. 10
1.e.1)X = OR 10
1.e.2)X = NR2 12
1.e.3)X = CI 13
1 .e.4) X = SOaO 13
l.f) par condensation d'un aldéhyde et d'une amine. 14
2.a) composés aromatiques. 15
2.b) nucléophiles à méthylène actif. 17
2.C) nucléophiles à insaturation riche en électrons. 19 2.d) nucléophiles organométalliques. 21
2.e) composés hétéroatomiques. 22
PROJET 24
PESULTÂTS ©t OaSCUSSaOM 26
1) Obtention du motif p-aminocétone. 26
l.a) réactivité des énoxysilanes. 28
l.b) réactivité des homologues d'esters acétoacétiques. 30
l.b.1) substitution nuciéophile 30
l.b.2) hydrolyse / décarboxylation 31
1.b.3) limitation de la méthode 32
1 .c) synthèses d'alcaloïdes par application de la substitution
nuciéophile par les énoxysilanes. 34
1.C.1) homosédinone et dihomosédinone 34
1.C.2) (+)-8-éthylnorlobélol 37
1.C.3) cis-8,10-diéthylnorlobélidione 42 1.C.4) pinidine et 6-méthylpelletiérine 48
1.C.5) anaférine 53
1.C.6) conclusions 56
2} Obtention des pipéridines a-alkylées. 57
2.a) réactifs de Grignard. 58
2.b) organolithiens. 62
2.C) réactifs insaturés silylés. 63
2.d) conclusions. 65
2. e) alternative à la substitution nucléophile pour I' obtention
de pipéridines a-alkylées. 67
2.e.1) dihydropinidine 67
2.e.2) solénopsine A et isosolénopsine A 69 3) Etude de I' induction asymétique par des énoxysiianes
chiraux. 74
3. a) énoxysiianes chiraux au niveau d'un substituant
du silicium. 78
3.b) énoxysilane chiral au niveau de I' atome de silicium. 84
3.C) conclusions. 88
PARTIE EXPERÎ^E^TALE 89
Remarques préliminaires. 89
1) Obtention du motif p-aminocétone. 90
1.a) substitution par les énoxysiianes. 90
-énoxysilane dérivé de la butanone 90
-énoxysilane dérivé de la 2-pentanone 91
-énoxysilane dérivé de la 2-hexanone 91
-propionoacétate de méthyle 92
-acétoacétate de méthyle 93
-acétoacétate d'éthyle 93
-butyroaoétate d'éthyle 93
-benzoylacétate d'éthyle 94
1 .b.2) hydrolyse / décarboxylation 94
-en milieu acide 94
-en milieu basique 95
-couplage substitution-hydrolyse/décarboxylation 95
1 .c) synthèses d’alcaloïdes. 95
1.C.1) homosédinone et dihomosédinone 95 -substitution du méthoxy de 22 par 21 95 -substitution du méthoxy de 22 par M 96 -synthèse de I' homosédinone 21 96 -synthèse de la dihomosédinone 22 98
1.C.2) (+)-8-éthylnorlobélol 100
-synthèse de 72 100
-synthèse de 77 101
-synthèse de 22 et 22 102
-substitution nucléophile 105
1.C.3) cis-8,10-diéthylnorlobélidione 106
-méthoxylation anodique de 71 106
-substitution nucléophile par 21 106
-obtention de 22 107
-méthoxylation anodique de 22 107
-substitution nucléophile par I* énoxysilane dérivé
de la 2-pentanone 108
-synthèse de 22 108
-méthoxylation anodique de 22 109
-substitution nucléophile par I' énoxysilane dérivé
de la 2-pentanone 109
1.C.4) pinidine et 6-méthylpelletiérine 109 -synthèse de la 6-méthylpelletiérine 22 109
-synthèse de la pinidine 100 111
1. C.5) anaférine 114
-synthèse de 107 114
-substitution du méthoxy de 55 par 107 115
-obtention de 106 115
-réaction de 55 avec I' acétone dicarboxylate
de méthyle 116
2) Obtention des pipéridines a-alkylées. 117
2.a) réactifs de Grignard. 117
-substitution nucléophile du méthoxy de 55 par 113 117 -substitution nucléophiie du méthoxy de 55 par 113 118
-clivage du carbamate de Hâ 118
2.b) organolithiens. 119
-substitution par le butyllithium 119 -substitution par le méthyllithium 120
2.C) réactifs insaturés silylés. 120
-substitution du méthoxy de 55 par 122 120
-réduction de 122 120
2. d) alternative à la substitution nucléophile pour I* obtention
de pipéridines a-alkylées. 121
2. d.1) dihydropinidine 127 121
2.d.2) solénopsine A et isosolénopsine A 123
-synthèse de 125 123
-première stratégie 124
-deuxième stratégie 125
3) Etude de I' induction asymétrique par ies énoxysilanes
chiraux. 127
3. a) énoxysilanes chiraux au niveau d'un substituant
du silicium. 127
-synthèse des énoxysilanes 127
-substitutions nucléophiles sur 55 128
-dosage des excès énantiomériques 129
synthèse de 151
substitutions sur 151 131
-dosage des excès énantiomériques 131
3.b) énoxysilane chiral au niveau de 1' atome de silicium. 132
-synthèse de 154 132
-synthèse de 156 134
-synthèse de 152 135
-étude de l'induction asymétrique 137
BJiüOGRÂPHJE 138
SPECTRES HR 144
1
La création d' une nouvelle liaison carbone-carbone en a d'un atome d' azote est d'une importance fondamentale pour la synthèse d'alcaloïdes. Dans ce contexte, la génération d' ions iminium i et leur réaction avec un nucléophile carboné s' est révélée être une stratégie intéressante et est largement exploitée actuellementC-2.3).
1
Notre thèse étant consacrée au développement de voies de synthèse pour les alcaloïdes pipéridiniques substitués en a de I' atome d'azote, nous discuterons, dans cette introduction, les méthodes d'obtention des iminium cycliques de type £ ainsi que leur réactivité vis-à-vis des nucléophiles.
/ — (CH2)n R I
Nu: (CH2)n
Z
Nu N
R
iminlym.
Pratiquement, dans leurs applications synthétiques, les ions iminium sont généralement produits in situ à cause de leur grande réactivité et de leur stabilité limitée. Le schéma ci-dessous montre les six voies majeures d'accès à 1.
V >>
V
a) oxydation
K % >=N^
X
b) quaternisation
+/ N
\
c) protonation
%
y=0 + H-N^
d) décarboxylation ç CO 2 H ^ oxydative 5\|
K e) hétérolyse
N V
“ t ; V
Dans r exposé de ces méthodes, nous mettrons I' accent sur I' obtention des ions N-acyliminium £â (agents d'amidoalkylation) qui ont pris le pas ces dernières années sur les iminium proprement dits 2ïl (réactifs de Mannich).
£â R = COalkyle ou C02alkyle
2ii R = aikyle
3
En effet, la présence d'un groupe carbonyle fortement électrocapteur abaisse la densité électronique du site réactif comme le suggèrent les spectres RMN ‘'^C des sels d'iminium 2.A et
SbCy SbCfe
O A, 'H
SbCy O
A,
H
Les N-acyliminium sont donc plus électrophiles que les N-alkyliminium correspondants. Cette plus grande réactivité est illustrée par le fait que I' arylation des réactifs de Mannich est uniquement possible avec des aromatiques fortement activés (phénols)(5) alors que I' amidoalkylation est réalisée avec des réactifs de nucléophilie très faible comme le nitrobenzène(6).
De plus, r amidoalkylation est une réaction irréversible car I' amide ou le carbamate formé est peu susceptible de subir une fragmentation de Grob(^) contrairement à I' amine produite par la réaction du réactif de Mannich avec le nucléophile.
Ces deux facteurs (réactivité et irréversibilité) sont à la base de la grande utilité des N-acyliminium en synthèse organique.
1.a) par oxydation d* une amine.
L' abstraction d'un hydrure du carbone en a de I' atome d'azote conduit formellement aux ions iminium.
En pratique, cette oxydation résulte de la perte d' un proton et de deux
électrons réalisée de diverses manières.
1.a.1) voie chimique : - U acétate mercurique permet d'oxyder bon nombre de pipéridines substituées ou non(8.9).
R
L' emploi de ce réactif n' est toutefois pas adéquat pour I' obtention de cycles a,a'-disubstitués. En effet, I’ oxydation de pipéridines a-alkylées a uniquement lieu sur le carbone tertiaire(8).
(AcO) 2 Hg / HCIO 4 44-66 %
CI04’
R = Me, Et
- Le traitement d' un N-oxyde par I' anhydride trifluoroacétique fournit un ion iminiumCO) (réaction de Polonovski-Potier). Cette méthode a été appliquée avec succès en série pipéridinique(8.i4i).
CNT
N CH2O
CN
Rdt : 70%
5
-Bien que la voie chimique se soit révélée inapte à générer les N-acyliminiumC''), une technique récente a permis I' accès au composé pyrrolidinique ê C2),
O N
CO2CH3
tBuOOH R u CI2(P03)3
60%
ex. N' 'OOtBu
CO2CH3 I
&
Une rationalisation du mécanismeC*^) suggère le passage par I' ion N- acyliminium provenant d'une oxydation du type "cytochrome P-450".
1.a.2) voie électrochimique : L' oxydation anodique des amines simples n' est pas très utile en synthèse organique à cause de la grande instabilité des intermédiaires formésU^). Par contre, I' oxydation électrochimique de carbamatesUS) et d' amidesUS) conduit à des intermédiaires plus stables. Les produits réellement isolés sont des a-aikoxycarbamates (ou amides) qui résultent de I' addition nucléophile de r alcool sur le N-acyliminium intermédiaire
!—(CH2)n
9 COR
-2e'/R'OH 82-97 %
!—(CH2)n
^N^OR*
COR R = H, alkyle, Oalkyle R' = alkyle
L' ensemble du processus est représenté par un mécanisme ECECC^).
Z
Contrairement à la voie chimique, I' oxydation anodique est une méthode de choix pour I' obtention des cycles a,a'-disubstitués. En effet, l'ion N-acyliminium se forme régiospécifiquement du côté le moins substituéC7-''8.i9).
U encombrement stérique du substituant avec le groupe N-acyle plan est invoqué pour expliquer cette sélectivitéC^).
1.a.3^ voie photochimique : Récemment, le transfert électronique photoinduit (PET) a été appliqué à I' obtention d'iminium cycliques(20,2i)_
/—(CH2)n
I
R
DCN, hv Nu:
46-85 %
R = alkyle Nu: = R'OH, ,SiMe-;
Le mécanisme de la réaction est identique à celui de I' oxydation
électrochimique, I' état excité du 1,4-dicyanonaphtalène jouant le rôle d'accepteur
d'électron à la place de I' anode.
7
1.b^ par quaternisation ou orotonation d' une imine.
La quaternisation ou la protonation de I' atome d'azote d'une imine conduit à un ion iminium.
j—(CH2)n
O RX
R = H, R, COR'
L’ accès délicat aux imines cycliques(22,23,24) et leur propension à la trimérisation(25) rendent cette méthode, jadis fort exploitée, peu attrayante aujourd' hui.
Rdt = 44%
1.c) par orotonation d* une ènamine.
Les ènamines, ènamides et ènecarbamates possèdent un site nucléophile en P de r atome d'azote.
H
Traités par un acide de Brônsted, ces composés génèrent donc un ion iminium utilisé comme électrophileC^.ss).
CO2CH3 I
69%
HCl
O O N
COCH3 CO0CHPOCH3
Cette stratégie est néanmoins limitée par l'instabilité de certains nucléophiles en milieu aqueux acide. Remarquons également qu' une des synthèses les plus efficace du composé insaturé cyclique de départ implique l'ion iminium visé(26.27)_
!—(CH2)n
9 - COR
!—(CH2)n j—(CH2)n r.—(CH2)n !—(CH2)n
N I —► MeO N —^ - ^ N
COR
I COR
I COR
I COR oxydation anodique élimination protonation
1.d) par décarboxylation d' un acide a-aminé.
La décarboxylation oxydative des dérivés de la proline Ta et de I' acide pipécolique To. conduit aux iminium cycliques.
7a :n=1
7b :n=2
9
Ainsi, r action de I' hypochlorite de sodium(29) ou de I' oxychlorure de phosphore(30) sur I' acide N-méthylpipécolique S fournit l'iminium â-
S.
POCI3 :94%
ou
NaOCI ; 56%
Les N-acyliminium sont également accessibles par la méthode suivante : le traitement de la N-benzyloxy-carbonylproline lû par le diphénylphosphorazidate génère le N-acyliminium IJ. via un réarrangement de Curtius(3'').
Rdt = 66%
L' oxydation anodique permet aussi la décarboxylation de nombreux acides
N-acyl-a-aminés vers les iminium correspondants(32,33)_
R= H
Rdt = 96% 62% 84% O
Cette statégie présente donc un intérêt comparable à celui de I' oxydation électrochimique précédemment décrite(cf 1.a.2) pour la synthèse de cycles a,a'- disubstitués.
1.el par hétéroivse d' une amine a-substituée.
La rupture de la liaison carbone-hétéroélément d' une amine a-substituée produit un ion iminium.
Dans la majorité des cas, I' hétéroélément est un oxygène mais le chlore, le soufre et I' azote ont également été utilisés.
l.e.D X = OR : - Nous avons vu (cf. 1.a.2) que les ions iminium Z réagissent avec les alcools pour donner les composés IZ-
f—(CH2)n r . qh !—(CH2)n
K>
R’O N
Acide /—(CH2)n
Q,>
'N' I
R I
R Brônsted
ou
R 1
Z 12 Lewis 2
Ces dérivés, généralement stables, peuvent être vus comme la forme protégée des sels d'iminium initiaux. En effet, traités par un acide de Brônsted(35) ou de LewisC*7.34)^ \\ q regénèrent I’ entité Z trop réactive que pour être manipulée.
Cette stratégie permet donc l'isolement et la purification de ces iminium qui, dans les autres méthodes, sont habituellement formés in situ.
- La réduction d'amides cycliques iji(39,40,47) ©y <j' jmides cycliques 1 4(36.37,38) fournit les dérivés a-hydroxylés 1&, iS. ou a-aikoxylés H suivant les conditions employées.
R = CH3, Ts :DibaH 80-94%
: RedAI 80-85%
15
üEtaBH ; 59-94 %
NaBH4/EtOH(basique) : 52-91 %
NaBH4/EtOH(acide) : 80-95 %
Les ions iminium sont alors produits par I' action d' un acide de
Brônsted(36,4i) ou de Lewis(37,38,39) sur les composés a-oxygénés ainsi obtenus.
- Quelques méthodes ponctuelles ont également été décrites ; la réduction de I' imidate lâ par le borohydrure de sodium(42), la décarboxylation oxydative des a-aminoesters 12. par I' acide méta-chloroperbenzoïque('*3)^ la cyclisation des aldéhydes y-aminés 20(^^).
EtO N 0 la
NaBH4
H quantitatif
y—(CH2)n
À )
MCPBA !—(CH2)n
K>
HO N COR PNO2O O2C N
COR
70-90 %
lâ (CH2)2C0NHR
[ —
H .(CHjjsCONHF
^ . 2 2 |_|Q N
V Nal04
(CH2)2C0NHR ^ . ^ 2Û
R 1
72-95 %
Dans cette dernière réaction, I' équilibre est déplacé vers la droite grâce à la formation d'un cycle à cinq membres^).
1 .e.2^ X = NR? : Le composé 21, intermédiaire dans la réaction de décarboxylation des a-aminoacides (cf 1.d), perd spontanément un ion isocyanate, générant !' iminium.
CO2CH2O
-NCO'
CO2CH2O
21
13
1.e.3^ X = Cl : L' amide a-chlorée 22. est présumée précurseur du N-acyliminium 22(28).
Aucune preuve n' est cependant fournie pour étayer cette supposition.
1.e.4) X = SOoO : Les sulfones 24, préparées en traitant les N-acylaminals correspondants par I' acide benzènesulfinique, donnent accès aux ions iminium(45).
acide de Lewis
R = COH : R' = H,H : R" = Me ou R = alkyle ; R* = O ; R" = Et : 16-92 % Le groupement phénylsulfonyle, meilleur groupe partant que les aikoxy, requiert I' emploi d'acides de Lewis plus faibles que ceux utilisés pour les dérivés a-oxygénés.
Notons qu' un sulfure est aussi impliqué dans la création d'un iminium(48).
1.fl par condensation d' un aldéhyde et d* une amine secondaire.
H.+
s /H
N CI04’
" \ ^C=N /
\ CI04* + H20
Cette méthode classique de synthèse de sels d' iminium('^®) n’ a pas été
appliquée, à notre connaissance, à I' obtention d' iminium pyrrolidinique ou
pipéridinique.
15
2) AddlîtteTii sur i©t imlnlum.
Cette partie répertorie les réactifs susceptibles de donner lieu à une addition nucléophile sur les iminium pyrrolidiniques ou pipéridiniques. Dans tous les cas décrits, les iminium sont obtenus in situ au départ de leur forme protégée plus aisément manipulable (cf. I.e.1). Il est en effet prouvéC'^^) que r ion N-acyliminium est généré par le traitement des a-aikoxyamines N-acylées par un acide de Lewis.
Nous illustrerons, pour chaque type de réactifs, I' intérêt de la méthode par une application synthétique précise.
2.al composés aromatiques.
Divers composés aromatiques (réactions 1-5) ou hétéroaromatiques (réactions 6-7) réagissent avec les N-acyl-2méthoxyamines cycliques en présence d'acide de Lewis ou de Brônsted.
j—(CH2)n ArH ^(CHa)n
MeO Ar'"
COR COR
réaction B açidg Ar BdL(%)
n=1 n=2
réf.
1 H CHaSOtjH 2,4,6 triméthoxyphényle 54 55 35
2 H AlCb phényle 70 84 50
3 H TiCl4 naphtyle 67 63 50
4 H AlCb méthylphényle 59 52 50
5 H AlCb chlorophényle 52 39 50
6 H Et20.BF 3 2-thiényle 58 46 50
7 OMe pTsOH 2-furyle 89 72 51
Remarquons que I' emploi d* acide de Brônsted comme catalyseur n' a lieu
qu' avec des aromatiques très réactifs (réactions 1 et 7). Lorsque le nucléophile est
moins réactif, I' utilisation d' acide protique cause une chute spectaculaire du rendement de I' addition(50). En effet, la perte de méthanol du dérivé a-méthoxylé, réaction compétitive, est catalysée par les acides(27) et devient dans ce cas prédominante.
/—^
MeO-^N^
(CH2)n H-"
COR
fl—(CH2)n
9 COR
L’ amidoalkylation intramoléculaire du composé 25 fournit facilement le dérivé tricyclique 25 au départ d'une pyrrolidine simpleC7,49).
Le caractère intramoléculaire de la réaction permet ici la catalyse par un acide
de Brônsted.
17
2.bl nucléophiles à méthylène actif.
De nombreux composés à méthylène actif ont servi de nucléophiles dans la réaction d'addition sur les iminium cycliques.
/CORi HC^Ro j—(CH2)n
MeO'^N^
^Rg j—(CH2)n
R2R3C"^N'^
COR COR1 COR
réaction B R1.R2.R3 EdL{%) rJL
n=1 n=2
1 H AICI3 OMe, C02Me, H 70 73 52
2 H AICI3 OMe, C02Me, Me 68 38 34
3 H AlCb OMe, C02Me, Bu 55 0 34
4 H AlCb OMe, C02Me, CH2O 60 0 34
5 H AICI3 OMe, COMe, H 66 71 34
6 H AICI3 OMe, COO. H 55 34
7 H AICI3 OMe, -(CH2)3- 45 34
8 H AICI3 -(CH2)3-. h 37 0 34
9 OMe HCl Me, COMe, H 69 17
10 OMe TiCl4 OMe, C02Me, CH2C02Me 58 53
/CORi HC-R2
R3 (CH2)n
R2R3C
I 1“
COR, R
réaction ma) . acide R1.R2.R3 Rdt. réf.
11 0(1) AcOH OEt, COMe, H 75% 54
12 Me(2) AcOH O.COOH, H 91 % 54
13 0(1) pTsOH -(CH2)3C0-, h 75 % 54
Les réactions 2,3,4 et 8 montrent que le noyau pyrrolidinique est
généralement plus réactif que son homologue supérieur. La relative inertie du
dans un cycle à six membres(34).
Quelques réactions intramoléculaires sont également connues.
La lupinine £7 est ainsi synthétisée via une cyclisation intramoléculaire du dérivé 28(56).
C02Me
2.c^ nucléoDhIles à Insaturation riche en électrons.
Une grande variété de composés possédant un système n riche en électrons
ont participé à une réaction d'amidoalkylation avec une a-méthoxypipéridine ou
pyrrolidine.
Ces réactions procèdent habituellement avec une haute stéréosélectivité lorsque les cycles azotés sont déjà substitués en a.
Ainsi, la pyrrolidine 2S. réagit avec I' allyltriméthylsilane en fournissant le dérivé disubstitué uniquement(60).
MeO"^N^ ''/COsMe COtBu I
22 .
,SiMe-5
TiCU 75%
%0,Me COtBu I
22
La répulsion stérique, au niveau du cation intermédiaire 3J_, entre les substituants de I' azote et du carbone a implique une approche du nucléophile du même coté que le groupe carbométhoxy et conduit donc au produit cis.
Nu: N' %02Me
A
COtBu
21
D' autre part, I' énoxysilane 22. substitue le groupe méthoxy du composé
pipéridinique 2Z pour donner le carbamate M stéréospécifiquementCS).
21
Cette sélectivité résulte de I' attaque axiale stéréoélectroniquement préférée du nucléophile sur I' iminium 25.. conformation privilégiée grâce au moindre encombrement entre le groupe N-acyle plan et le substituant en a.
Nu:
25
2.dl nucléophiles orqanométalliques.
Des réactifs organomagnésiens, organozinciques, organolithiés, organocuivrés et des cuprates ont été additionnés sur les iminium cycliques.
j—(CH2)n
R" M
R'
!—(CH2)n
R I I
R
réaction R, R' acide R". M Rdt.(%) réf.
iiHln=2
1 CO2CH3, OMe Et20.Bp3 Bu, MgBr 76 14
2 CO2CH3, OMe EtpO.BF 3 Bu, Cu 86 87 62
3 COpCH,, OMe EtpO.BF3 B u 2, CuLi 76 62
4 COH, SO2O Et2, Zn 57 16 45
5 CH=NtBu, OMe Pr, MgCI 41 47
6 CH=NtBu, OMe O.MgCI 75 75 47
7 COH, SO2O vinyU Zn 84 45
8 CO2CH3, S02(J) Et20.Bp3 U 95 14
Il est intéressant de constater que, dans certains cas (réactions 4,5,6,7), les
groupes nucléofuges peuvent être déplacés grâce à I' action des réactifs
organométalliques sans addition supplémentaire d'acide de Lewis.
Contrairement à la réaction de I' allyltriméthylsilane (cf. 2.c), les nucléophiles organocuivrés conduisent majoritairement au dérivé 36 trans(6i).
MeO X3
RCu Et20.Bp3 ''%OoMe
N
CO2CH3
R=Bu : 84% cis/trans : 4/96 R=Hept : 73% cisArans : 3/97
N
CO2CH3 2£
''^COoMe
Cette différence de comportement pourrait s' expliquer par la formation du complexe 2Z (cuivre du réactif - groupes ester et carbamate de I' électrophile); le nucléophile attaquant dès lors sur la face opposée.
Nu:
N-.. \ I "‘Cu CO2CH3 21
2.e) composés hétéroatomiaues.
Comme nous I’ avons vu dans la partie réservée à la synthèse des iminium
(cf. 1.e.1), les a-aikoxyamines résultant de I' addition d'un nucléophile oxygéné
(souvent un alcool) ont un intérêt purement pratique.
23
Citons, néanmoins, I' obtention régiospécifique et hautement stéréosélective du composé par cyclisation intramoléculaire(20).
L' azote et le phosphore sont également impliqués dans une addition nucléophile sur un ion iminium : la triéthylphosphite 2^(63) et le 5- fluorouracilhexaméthyldisilane réagissent avec les a-méthoxycarbamates pyrrolidiniques et pipéridiniques en présence d* acides de Lewis.
R=CH3 : n=1 ; 95%
n=2 : 93%
P(OEt)3 (Et0)20P
CO2R
F
R=CH20 : n=2 : 54 %
PROJET
Comme nous I' avons vu dans l'introduction, I' addition nucléophile sur un ion iminium constitue une voie intéressante de formation d'une nouvelle liaison en a d'azote. En particulier, la régiospécificité de I' oxydation électrochimique (cf. 1.a.2) et la stéréosélectivité de la substitution nucléophile sur les dérivés a-méthoxylés obtenus (cf. 2.c et d) font de la séquence méthoxylation anodique / substitution nucléophile une méthode de choix pour la synthèse de pipéridines 2,6- disubstituées.
Notre travail de thèse de Doctorat vise à I' extention de cette méthodologie de synthèse alcaloïdique par I' introduction sur le cycle pipéridinique d'une grande variété de chaînes fonctionnalisées ou non. C est donc fondamentalement une étude de la réactivité des a-méthoxypipéridines vis-à-vis de nucléophiles très différents que nous nous proposons d' entreprendre. Les nucléophiles seront sélectionnés principalement en vue de permettre, après les transformations qui s’
imposent, la synthèse de produits naturels.
CO2CH3 CO2CH3
alcaloïdes
25
Ainsi, nous étudierons la réaction des énoxysilanes 41 et des homologues d' esters acétoacétiques âZ en vue d'obtenir le motif p-aminocétone 12. Les réactifs de Grignard M. les organolithiés 45., et les acétyléniques silylés 45 fourniront, quant à eux, les composés a-alkylés IZ-
hydrolyse/décarboxylation
^COR* ---►--- ►
CO2CH3 R- MgX ou R' Li
44 45
R"—^—SiMes réduction
âZ
La stéréosélectivité des différentes réactions sera déterminée et mise à profit pour la synthèse de divers alcaloïdes.
Enfin, nous étudierons I' induction asymétrique résultant de I' emploi de nucléophiles chiraux dans la substitution.
La séquence méthoxylation anodique / substitution nucléophile deviendrait
ainsi une voie de synthèse énantiosélective de pipéridines substituées en a de T
azote.
ULTÂTS (it DISCU
1^ du 6-amâii®®éto7^©.
L' élément de stucture p-aminocétone iS. est présent dans de nombreux alcaloïdes ou intermédiaires synthétiques de ceux-ci(24,65.66.67)_
Les différentes voies de synthèses existantes de ce motif structural sont
illustrées ci-dessous par I' obtention de dérivés de la pelletiérine IS. ou de la
sédaminone 5û-
27
^cylation/rédi^^
CH2Ü 1) CH3CN/H20
2) H2/Pt02 (70) 3) CrOa/AcOH
27%
WittigJ
OSiMea
^ (68) 96%
•N
I
CO2CH3
OMe OSiMea
<'7)
93%
^ubstitutior^j^^
O
CHaCOCHa
K2CO3
O I
NaOEt CHa
34%
condensation basique
1) =—O 2) H2/Pd/C
66%
(72)
cycloaddition 1,3 dipolaire
La substitution nucléophile est, de loin, la méthode la plus performante: ses applications se sont néanmoins limitées, jusqu' à présent, à l'introduction de deux types de chaînes seulement : propyle et phénéthyle fonctionnalisées.
Nous avons donc étudié, de manière approfondie, la réactivité des éthers d'
énols silylés vis-à-vis des a-méthoxycarbamates pipéridiniques afin de lui conférer
un caractère de généralité.
1.a^ réactivité des énoxvsilanes.
Les résultats repris dans le tableau ci-dessous montrent que la substitution nucléophile, menée dans le dichlorométhane à -78°C en présence de TiCU et d*
un large excès d'énoxysilane, procède avec d'excellents rendements quel que soit r éther d’énol engagé.
Ces résultats nécessitent les commentaires suivants :
-L' influence de la nature de I’ acide de Lewis sur le résultat de la substitution à déjà été étudiée précédemment(34,68) ; jiCU est le catalyseur de choix pour la substitution contrairement à Et20.BF3 et ZnCl2 favorisant la perte de méthanol et la dimérisation.
-L'importance de la quantité relative du réactif nucléophile a été mise en évidence lors des essais de mise au point repris ci-après.
OCH,
nombre
d'équivalents BsÈ
1.1 28%
3 53%
5 91%
8 91%
29
La nécessité d'un large excès en nucléophile s' explique vraisemblablement par la dégradation rapide des énoxysilanes non symétriques dans le milieu réactionnel. En effet, il a été montré(68) que I' éther d'énol silylé SI s'isomérise au contact de TiCU en quelques minutes pour donner 52. et que celui-ci se dégrade rapidement.
OSiMeo
dégradation
51 52
-Le travail à basse température s' est révélé primordial pour I' obtention de rendements élevés. Lors d'un travail mené en collaborationC^^), nous avons constaté que le réchauffement du milieu réactionnel provoque I' apparition du composé SS, résultant de I' addition de I' énoxysilane excédentaire sur le carbonyle du produit de substitution Si.
Il est en effet bien connu que ce type de condensation aldolique catalysée par TiCU devient effective vers 0°C(^5).
-La stéréosélectivité de la substitution nucléophile sera étudiée ultérieurement au travers des applications synthétiques de cette réaction (cf. 1 .c).
La substitution par les énoxysilanes apparaît donc comme une méthode générale et efficace pour atteindre les p-aminocétones pipéridiniques. Toutefois, I’
obtention des éthers d'énols silylés par la méthode de Corey(76) reste délicate.
Nous avons dès lors décidé d'étudier la réactivité des a-méthoxypipéridines vis à
vis des homologues d'esters acétoacétiques qui présentent I' avantage d'être
commerciaux ou facilement accessibles au laboratoireC'47).
1.b^ réactivité des homologues d' esters acétoacétiaues.
Comme nous I' avons vu dans I' introduction (cf. 2.b), la majorité des réactions impliquant un nucléophile à méthylène actif ont été réalisées sur des a- méthoxyamides. Notre étude a porté, quant à elle, sur les a-méthoxycarbamates déjà utilisés comme réactifs électrophiles pour les énoxysilanes.
substitution nucléophile.
La substitution du groupe méthoxy du carbamate 55. par les réactifs à méthylène actif homologues 42. a été réalisée dans diverses conditions expérimentales reprises ci-dessous afin d'en dégager les paramètres importants.
CO2CH3
réaction R’ ■ R" (éo.)
1 CH3,C2H5(10) 2 C2H5.CH3(1,1) 3 C2H5,Cht(1,1) 4 C2H s ,CH3(1,1) 5 C2H5,CH3(1,1)
6 CFi.QjHsd.D
7 CH3,C2H5(2) 8 CH3,C2H s (1,1) 9 C2H s ,CH3(1,1) 10 C3H7,C2H s (1,1) 11 Ch|.Cht(1,1)
12 O.QHs(1,1)
COR' H2C^
CO2R"
42
acide solvant fconc.)
HCl H2O / MeOH
TiCl4 CH2Cl2(0,08M) TiCl, ChtC b(0,5M) Et20.BF 3 CH2Cl2(0,5M) AICI3 CH2CU(0,5M)
TICIj CKbCb(0,5M)
TiCU CH2Cl2(0,5M)
TiCU CH2CU(0,5M)
TiCU CH2Cl2(0,5M)
TiCI, ChbCb(0,5M)
TiCt CKbCb(0,5M)
TlCt ChfcCb(0,5M)
I EI3N Rdt.
reflux / 15%*
-78°C 1.1 éq. 55%
-78°C 1.1 éq. 66%
-78°C 1.1 éq. 0%
-78°C 1.1 éq. 0%
-78®C 1.1 éq. 68%
-78°C 1.1 éq. 55%
20°C 1.1 éq. 0%
-78°C / 0%
-78°C 1.1 éq. 65%
-78°C 1.1 éq. 65%
-78“C 1.1 éq. 38%
( * : après hydrolyse et décarboxylation)
il ressort de ces expériences différents résultats significatifs. Ainsi, il apparaît
que seul I' acide de Lewis TiCU convient pour la réaction : AICI3 et Et20.Bp3
(réactions 4 et 5) fournissent tous deux un mélange complexe dans lequel le produit de substitution est absent et I' acide de Brônsted HCl (réaction 1 ) pourtant utilisé dans des réactions similaires par ShonoO^) ne donne qu' un piètre résultat.
Le rapport optimal nucléophile / substrat s' élève à 1.1. L' augmentation de ce rapport (réactions 6 et 7) n’ apporte aucune amélioration au rendement du fait de la difficulté à séparer le produit de I' excès de réactif. Par contre, le rendement est amélioré par la concentration du milieu réactionnel (réactions 2 et 3) ; cette dernière est néanmoins limitée par la prise en masse de la solution dans les conditions de température utilisées (-78°C) si la quantité de solvant est trop faible.
La présence de EtaN (réactions 3 et 9) et le travail à basse température (réactions 6 et 8) s' avèrent indispensables.
Les réactions en caractères gras reprennent les résultats des différents réactifs à méthylène actif dans les conditions réactionnelles optimales.
Notons que les produits, isolés obligatoirement par chromatographie sur alumine(nous avons constaté leur dégradation au contact de la silice), sont en fait des mélanges de diastéréoisomères comme le montre le dédoublement de la
majorité des signaux en RMN.
1.b.21 hydrolyse / décarboxylation.
Les produits de la substitution nucléophile doivent à présent subir une réaction d' hydrolyse suivie de décarboxylation pour conduire au motif P- aminocétone qui nous intéresse.
Désirant hydrolyser spécifiquement la fonction ester, nous avons
préalablement conduit la réaction en milieu acide dilué et obtenu le produit attendu
avec un rendement maximal de 80% après six heures au reflux dans une solution
MeOH/HCI 8N (7/3).
Le passage aux conditions basiques nous a permis d' améliorer cette hydrolyse sans toucher pour autant à la fonction carbamate : le traitement des produits de substitution par une solution MeOH/KOH (9/1) à froid pendant 30 minutes suivi d'une acidification du milieu réactionnel par HCl fournit les produits d'hydrolyse / décarboxylation quantitativement.
Afin de limiter le nombre des manipulations (en évitant la purification des produits de substitution), nous avons engagé directement le mélange réactionnel des substitutions nucléophiles dans la réaction d'hydrolyse / décarboxylation.
Cette procédure nécessite un milieu plus basique(MeOH/KOH:8/2) et la prolongation du temps d'hydrolyse (deux heures) pour permettre l'isolement de la (3-aminocétone avec des rendements similaires à ceux obtenus par étapes séparées. De plus, cette réaction "one pot" reste difficilement reproductible : nous isolons ainsi la p-aminocétone tantôt contaminée par le produit de substitution non hydrolysé; tantôt accompagné d’un mélange de dégradation. Ceci limite donc I' intérêt de cette variante.
1.b.3) limitation de la méthode.
Toutes les substitutions sur les composés 22. et SS., effectuées dans les
conditions optimales mises au point sur le dérivé méthoxylé non substitué, se sont
révélées infructueuses : le produit de substitution SZ est absent du mélange
réactionnel qui se compose majoritairement de I' ènecarbamate 22 et du dimère
Sâ.
33
OAc 22:R=^v/
SS:R = CH3 ^
H2C:
,COR' CO2R"
sa
Nous pensons que ces résultats sont liés à la vitesse relative des réactions compétitives substitution / élimination. L' élimination de méthanol, généralement minoritaire(''^-6®), devient ici prépondérante face à la substitution par des nucléophiles faibles sur des 2-méthoxypipéridines 6-substituées moins réactives que les équivalents non substituésf®®).
Pour étayer notre raisonnement, remarquons que I' amide êû, réputée pour éliminer moins facilement une molécule de méthanol que le carbamate correspondante 1), réagit avec le malonate de méthyleC®) contrairement au carbamate 32(77).
HpC; / COoMe
\
COgMe
OAc 22:R’ = C02Me,R='^'
ÊÛ:R’ = C0H,R = CH3 O 0%
31%
En conclusion, I* emploi des homologues d'esters acétoacétiques constitue
une bonne alternative à la voie qui fait appel aux énoxysilanes pour I' obtention de
pipéridines monosubstituées; ce procédé se révèle toutefois inefficace pour la
synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées.
1.C) synthèses d' alcaloïdes par application de la substitution nucléoDhile par les énoxvsilanes.
Dans le but de valoriser la substitution nucléophile par les énoxysilanes et d’
en étudier la stéréosélectivité, nous avons entrepris la synthèse de divers alcaloïdes pipéridiniques présentant une fonctionnalisation relativement différente.
Un bilan de la stéréochimie de la réaction sera effectué à la fin de cette partie.
1.c.1^ homosédinone et dihomosédinone.
L' homosédinone £1 et la dihomosédinone £2 sont deux alcaloïdes nouveaux mis récemment en évidence chez Sedum acre(78). Si leurs structures ont été déterminées, ils n' avaient cependant jamais pu être isolés à I' état pur du matériel végétal mais obtenus en mélange 1/1 avec leur épimère en Ce . Tous les essais de séparation (distribution à contre-courant, chromatographie et cristallisation) sont restés infructueux en raison de la facilité d'épimérisation des p*aminocétones(^9) et de la très faible quantité disponible.
Le schéma synthétique que nous envisageons est calqué sur celui de la synthèse connue de la sédinone £2.(18) et fait appel à la réaction des énoxysilanes homologues 21 et £4 avec I' a-méthoxycarbamate 22. aisément accessible sous forme homochirale(®8).
£l:n=1
£2:n=2
£2:n=0 CHa
OSiMea
£1:n=1
£4:n=2
N I H COaCHa
HL PAC
O
COaCHa
35
La substitution nucléophile du groupe méthoxy de 22 par un large excès de 51 ou de M en présence de TiCU procède avec des rendements respectifs de 78
et 85 %.
Le spectre RMN"'H révèle, dans les deux cas, la présence des épimères 5S et 66 dans la proportion 95/5 (dosage établi par mesure du rapport des intégrations des signaux NCO2CH3 à 3,69 et 3,60 ppm).
L' attribution des configurations relatives des diastéréoisomères majoritaire et minoritaire repose sur la comparaison des déplacements chimiques de nos produits avec ceux de composés similaires, de stéréochimie établie, obtenus par Driessens(68). Remarquons que la stéréosélectivité de la réaction est très élevée conformément au résultat constaté lors de la synthèse de la sédinone (cf.
introduction 2.c).
La protection de la fonction cétonique sous forme d'acétal, la réduction à I' hydrure d'aluminium et lithium du carbamate et de I' ester, et I' hydrolyse de I*
acétal fournissent un mélange des alcaloïdes visés et de leur épimère en Ce dans un rapport 85/15 (dosage des signaux NCH3 à 2,47 et 2,26 ppm).
CO2CH3 Ê5
CO2CH3
Ê5+ÊÊ
éthylène glycol / TsOH n=1 :83%
n=2 :81%
UAIH 4
n=1 :88%
n=2 :90%
H2O / HCl n=1 : 96%
n=2 : 94%
CH3(CH2)n
Êl: n=1 Ê£:n=2
U obtention en fin de synthèse de diastéréoisomères dans un rapport différent
de celui des produits de substitution s' explique par une épimérisation partielle au
niveau du Ce du composé majoritaire, de stéréochimie relative cis, lors du work-up
basique de la dernière étape réactionnelle. Ce phénomène a déjà été constaté
précédemment(68).
37
La cristallisation fractionnée des mélanges dans I' hexane conduit à I' isolement de I' épimère prépondérant sous forme pure :
homosédinone SI : F = 62-63 °C ; [ajo^o = -41° (CHCl3;c=1,5) dihomosédinone £2 : F = 67-68 °C ; [a]D^° = -43° (CHCl3;c=1,4)
Ces synthèses confirment donc les configurations relative et absolue attribuées aux produits naturels présents dans Sedum acre. Nous avons, par ailleurs, réussi à isoler ces alcaloïdes du matériel végétal par la cristallisation fractionnée mise au point lors de leurs synthèses. Les propriétés physico
chimiques (RMN‘'H,point de fusion,[a]) des composés d* origine naturelle sont identiques à celles des produits synthétiques.
1.C.2Ï f+ï-8-éthvlnorlobélol.
La configuration absolue du (+)-8-éthylnorlobélol, alcaloïde monosubstitué présent chez Lobelia^^'^) et dont aucune synthèse n’ est publiée à ce jour, a été déterminée par corrélation chimique avec les acides pipécolique et a-
hydroxybutyriqueC43). Sur cette base, la structure Zû lui a été attribuée.
Ce composé est important au point de vue synthétique car son motif stuctural se retrouve dans la majorité des alcaloïdes isolés de Lobélia.
Nous avons donc synthétisé le composé représenté par la structure Zû par la
réduction stéréospécifique de la p-aminocétone Zi (obtention cf. I.a), I' hydrolyse
de la fonction carbamate et la résolution de I’ alcool qui en résulte.
ZI
1 ) (tBuO)3AILiH : quantitatif
2) EtOH / KOH : quantitatif 3) acide L-dibenzoyltartrique
Zû
F = 52“C lab“=+16»
(MeOH;C=0,7)
La configuration relative de I' alcool résultant du traitement par (tBuO)3AILiH a été démontrée lors d' un travail mené en collaboration(82); les caractéristiques physiques de notre composé sont totalement différentes de celles du produit naturel et ce résultat remet donc en question la détermination de la configuration de celui-ci. Une bibliographie approfondie du sujet a révélé que le signe du pouvoir rotatoire de I* acide a-hydroxybutyrique invoqué lors de la corrélationU44) était érronéC*45), ce qui a entrainé une détermination incorrecte de la configuration absolue du Cs de I' alcool naturel. La configuration absolue de I' alcaloïde est donc celle représentée ci-dessous.
L' accès au composé 2Z n' est pas satisfaisant via la réduction de 21 : tous les réducteurs testés sur ce type de dérivés(®8,74.82,83) conduisent majoritairement à I' alcool de stéréochimie relative identique à Zû-
Nous avons donc tenté de préparer ZZ au départ de Zû selon la méthode
décrite par Hanaoka(t46) qui tire parti de la formation d'un carbamate cyclique
avec inversion en Cs.
39
Cette inversion a également été constatée(84) lors de la formation du composé cyclique 22 par I' action du chlorure de mésyle sur I' alcool 22-
L' application à 2J_ des conditions préconisées pour 72. (une nuit dans la pyridine à température ambiante) fournit un mélange 1/2 du carbamate cyclique 24 et du mésylate 2S-
Cette différence reflète la plus grande inertie du carbamate méthylique lors de la cyclisation intramoléculaire. En effet, la libération du cation tertiobutyle mieux stabilisé que le cation méthyle favorise la formation du carbamate cyclique au départ de 2Ê-
25:R=Me R'=Et
76 : R=tBu R'=Pent
La réaction menée une nuit à 45°C permet I' isolement de ZA. (dont T attribution de la configuration relative repose sur les travaux de C. Kaisin(82)) avec un rendement de 89%. U hydrolyse basique (EtOH / KOH 30%, une nuit au reflux : quantitatif) de JA conduit à I' alcool ZZ dont les caractéristiques physiques sont identiques à celles du produit naturel.
Notons que les conditions drastiques d'hydrolyse sont nécessaires: la faible réactivité du composé bicyclique doit être attribuée à un encombrement stérique au niveau du site d* attaque dans cette configuration (chaîne alkyle axiale)(74).
On constatera que la combinaison des réactions de mésylation, cyclisation intramoléculaire et hydrolyse du cycle formé constitue une méthode efficiente d' inversion du carbone porteur du groupe hydroxy pour ce type de y-arninoalcools N- carboalkoxylés.
La séquence acylation de I' atome d' azote, protection de I' alcool par
acétylation et méthoxylation anodique du dérivé obtenu appliquée respectivement
à 2û et à ZZ fournissent les a-méthoxycarbamates üfi et homochiraux avec des
rendements globaux de 92% et 95%.
Êâ et Êâ sont alors engagés dans la réaction de substitution nucléophile avec r éther d'énol silylé ^ en présence de TiCU pour donner un mélange de diastéréoisomères 2,6-disubstitués dont le rapport cis/trans (95/5) est conforme aux
résultats précédents (cf. 1.C.1).
Notons que I’ obtention de ces différents diastéréoisomères doit rendre
possible la détermination de la configuration absolue du cis-8,10-diéthyllobélionol
ÊZ. alcaloïde isolé de Lobelia inflata dont seule la stéréochimie 2,6-cis(80) est
établie.
homosédinone (cf. 1.C.1), devrait permettre I' attribution de la stéréochimie absolue du produit naturel par comparaison de leurs propriétés physico-chimiques.
1 .C.3) cis-8.10-diéthvlnorlobélidione.
La cis-8,10-diéthylnorlobélidione QZ est un alcaloïde dicétonique symétrique isolé de Lobelia inflatai^^).
Si la méthoxylation anodique de p-aminocétones pipéridiniques N-acylées est connueC7.68)^ aucune substitution nucléophile sur le dérivé méthoxylé n’ est rapportée dans la littérature si ce n' est une cyclisation intramoléculaire (cf.
introduction 2.b).
Nous avons donc soumis 71 à la séquence méthoxylation anodique /
substitution nucléophile par I’ énoxysilane Celle-ci conduit avec un bon
rendement au mélange des épimères £2 et M où le composé ois est à nouveau majoritaire mais de manière plus faible que précédement.
43
II
1) -2e/MeOH :82%
2 )
OSiMe3 0 r >
1 . :75%
SI
cis/trans : 79/21
Le traitement du mélange cis/trans par I' iodure de triméthylsilyle suivi de la cristallisation fractionnée des chlorhydrates des |3-aminocétones obtenues fournissent I' alcaloïde Q2. dont les propriétés physico-chimiques sont identiques à celles du produit naturel.
££+M HCl
F = 182-183 °C F,it,= 183 °C
L' emploi de I' iodure de triméthylsilyle, couramment utilisé en synthèse peptidique(85), pour la déprotection de I' atome d' azote est dicté par 1*
incompatibilité entre les conditions d’ hydrolyse basique et la présence de
fonctions cétoniques dans la molécule. En effet, I’ utilisation de KOH dans I' éthanol
au reflux donne un mélange complexe de dérivés polaires non identifiés
(vraisemblablement des produits de polycondensation basique).
L' iodure de triméthylsilyle, quant à lui, donne le carbamate silylé SS dont la méthanolyse effectuée dans des conditions très douces (milieu neutre à température ambiante)(86) n' affecte pas les fonctionnalités de la molécule.
MeOH
Dans le cadre d'une généralisation, la séquence méthoxylation anodique / substitution nucléophile a également été appliquée à SS : elle fournit des résultats similaires.
cis/trans : 84/16
CO2CH3
En aucun cas, nous n' avons mis en évidence un composé de cyclisation intramoléculaire résultant de I' attaque nucléophile du méthylène actif en a du groupe carbonyle (cf. introduction 2.b).
+
N I
O
CH2-aIkyle
45
La protection préalable de la fonction cétone est donc inutile; au contraire, la séquence effectuée au départ de I' acétal SZ montre que le groupe protecteur nuit à r efficacité des réactions.
53%
Nous avons remarqué que, si la substitution nucléophile sur les p- aminocétones a-méthoxylées fournissait encore le composé disubstitué ois majoritairement, la diastéréosélectivité de la réaction était moins élevée. Cette moins bonne stéréosélectivité, que nous n' expliquons pas, permet I' observation des signaux de I' isomère trans minoritaire ââ en RMN'iSC. Cet examen débouche sur la constatation d'un phénomène inattendu : le pic imputable au carbone 4 du cycle pipéridinique est plus blindé que prévu.
|14,6 ppmj
H I H N = CO2CH3 M
O O
En effet, il est connu que les N-acylpipéridines a-substituées adoptent la conformation chaise Sâ dans laquelle le groupe N-acyle est plan et le substituant occupe une position axiale afin d'éviter un encombrement stérique A"'-3 (87,88,89).
Dans ce contexte, il est raisonnable de considérer que chaque substituant axial en a de I' azote apportera un incrément négatif d’ environ 5 ppm au déplacement chimique de C4 à cause de I' effet y-gauche(90). Cette supposition se vérifie d' ailleurs pour les carbamates pipéridiniques mono- ou disubstitués de stéréochimie cis comme le montrent en particulier les valeurs observées pour et âi.
Sur base des observations décrites ci-dessus et d' une conformation hypothétique dans laquelle un des substituants serait axial et I' autre équatorial, le pic du C4 du dérivé disubstitué trans M était attendu vers 19 ppm. Le désaccord avec la valeur prédite sur base des incréments en série chaise suggère un changement de conformation du cycle pipéridinique dans le composé fiâ.
Cette hypothèse est appuyée par les résultats d* une recherche par ordinateur de la conformation privilégiée de la molécule modèle â2. par optimisation de I’
énergie conformationnelle.
C02CH3
Celle-ci montre qu' il existe une conformation bateau croisé 22. dont I' énergie est comparable à celles des conformations chaises M et âS et dans laquelle les méthyles occupent chacun une position spatiale compatible pour un effet y- gauche(90) sur C4.
7
O
E = 10,26 Kcal
angle dièdre C 7 -C 4 ; 70,76°
angle dièdre Q-C4 : 70,81°
distance H 7 -H 4 : 2,722 Â distance H8-H4 : 2,737 Â
O
E = 9,60 Kcal
Ce double effet y-gauche serait responsable du blindage constaté pour le
carbone 4 du cycle pipéridinique de fiâ- Ce phénomène sera également mis en
évidence pour d'autres composés 2,6-disubstitués (cf. I.c.4 et 2.e.2) et semble
donc être général pour les pipéridines N-acylées.
1.c.4^ pinidine et 6-méthvlDelletiérine.
La 6-méthylpelletiérine âS. est un alcaloïde isolé de Cryptolaemus montrouzieri dont la seule synthèse connue à ce jour est laborieuse et peu efficace [rendement global brut estimé par GLC = 5%](9'').
1) Ou 2) (CHaCOjaO 3) Hg/PtOg
Au départ de la 2-méthylpipéridine N-acylée âZ. la séquence méthoxylation anodique / substitution nucléophile suivie de la déprotection de I' atome d'azote et de la cristallisation fractionnée du chlorhydrate majoritaire fournissent âS. dont les caractéristiques spectrales (RMN''H, ‘•^C, masse) sont identiques à celles du produit naturel(9'').
1 ) -2e7MeOH : 92% as 0\ OSiMOo
I
