À propos de deux nouveaux cas diagnostiqués à Mayotte.

Mycologie 350

E ntomophthoromycose rhinofaciale.

À propos de deux nouveaux cas diagnostiqués à Mayotte.

Summary: Rhinofacial entomophthoromycosis. About two new cases in Mayotte.

Conidiobolus entomophthoromycosis is a rare mycosis due to an ubiquitary telluric fungus.

Although the organism is found around the world, it is more concentrated in warm, wet climates.

Cases have been described in West Africa, Australia, South America and India. Conidiobolus spp was also to be found in animal like horse. The transmission mode of Conidiobolus has not been esta- blished but probably occurs via inhalation of fungal spores covering the nasal mucous membrane or from a minor trauma such as an insect bite. The clinical syndromes include intranasal tumour, nasal obstruction, broadening of the nose bridge, paranasal sinuses, cheeks and upper lip. Diagnostic is made by demonstrating distinctive non-septate hyphea with surrounding eosinophilic sleeve (Splen- dore-Hoeppli phenomenom) in tissue sections.

We report here two cases contracted in Comoro Islands.

The first one was a 26 year-old man treated by amphotericin B during six weeks and then by itraco- nazole, with a clear improvement. The second one was a 37 year-old woman. She has been treated by amphotericin B, subsequently by imidazoles. There was a clear benefit on life duration, but the results for aesthetic aspect are not satisfactory.

In the discussion, we review treatment efficacy and failure ; in fact, surgery which includes removal of infected tissue and reconstructive procedures, is seldom curative. Several combinations of drugs have been used with different degrees of success. Nevertheless imidazoles remain more efficient than amphotericin B.

Résumé :

L’entomophthoromycose due à Conidiobolus est une mycose tropicale provoquée par un cham- pignon tellurique ubiquitaire. La pénétration du champignon dans l’organisme humain se fait soit à l’occasion d’un microtraumatisme local avec effraction cutanée, soit par inhalations de spores aérosolisées qui ensemencent les cavités nasales. Elle provoque une atteinte sous-cutanée de la face et de la région rhino-sinusienne.

Nous rapportons ici deux cas contractés aux Comores, Océan Indien.

Le premier cas a reçu un traitement par amphotéricine B pendant six semaines avec efficacité clinique à courte échéance. Il a été depuis perdu de vue. Le second cas est suivi par intermittence depuis trois ans. Il a reçu plusieurs lignes de traitement par amphotéricine B puis imidazolés, avec un bénéfice incontestable en espérance de vie malgré des résultats esthétiques décevants.

La prise en charge thérapeutique de cette mycose exotique (nature et durée du traitement) reste non standardisée.

M. C. Receveur (1), C. Roussin (2), B. Mienniel (3), O. Gasnier (2), J. P. Rivière (4), D. Malvy (1) &

O. Lortholary (5)

(1) Service de médecine interne et tropicale, Hôpital St-André, Centre hospitalier universitaire de Bordeaux, 1 rue Jean-Burguet, 33000 Bordeaux.

(2) Service de médecine, Centre hospitalier de Mayotte, BP 04, 97600 Mamoudzou.

(3) Pharmacie, Centre hospitalier de Mayotte, BP 04, 97600 Mamoudzou.

(4) CHD Félix-Guyon, 97405 St-Denis cedex.

(5) Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Necker, Université Paris-V, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15.

Manuscrit n° 2730. “Mycologie”. Reçu le 24 septembre 2004. Accepté le 26 avril 2005.

Entomophthoromycosis Conidiobolus coronatus rhinofacial mycosis Comores Islands Indian Ocean

Enthomophthoromycose Conidiobolus coronatus mycose rhinofaciale Comores Océan Indien

M ^YCOLOGIE

Introduction

L

’ordre des Entomophthorales comporte deux genres pathogènes pour l’homme, les Basidiobolus et les Coni- diobolus. Elles provoquent des pathologies rares et mal con- nues.

La basidiobolomycose se manifeste préférentiellement par une infiltration sous-cutanée au niveau du tronc et des mem- bres (4, 8).

L’entomophthoromycose provoque habituellement des infec- tions locorégionales. Cependant, elle peut, exceptionnelle- ment, provoquer une pathologie invasive avec dissémination par voie vasculaire, chez des sujets immunodéficients. De tels cas ont été récemment rapportés, qui pourraient la faire considérer comme une maladie opportuniste (13).

L’entomophthoromycose rhinofaciale, ou conidiobolomy- cose, est une mycose tégumentaire et sous-cutanée à pré- dominance exotique. Des cas sporadiques ont été rapportés

Entomophthoromycose rhinofaciale.

Bull Soc Pathol Exot, 2005, 98, 5, 350-353

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aux Etats-Unis, au Brésil, en Australie, ainsi qu’en zone tro- picale asiatique et africaine. De rares cas ont également été signalés à Madagascar ou dans les îles environnantes (2, 10, 11). Elle est liée à l’infection due à Conidiobolus coronatus, un champignon tellurique ubiquitaire. Exceptionnellement, Conidiobolus incongrus a été impliqué dans cette mycose. La pénétration du champignon dans l’organisme humain se fait soit à l’occasion d’un microtraumatisme local avec effraction cutanée, tel qu’une piqûre d’insecte, soit par inhalation de spores aérosolisées qui ensemencent les cavités nasales, même si ce mécanisme n’a pas été documenté (9, 13). Elle provoque une atteinte sous-cutanée de la face et du nez (12).

La survenue de cette mycose n’est pas liée à des facteurs favo- risants conventionnels ou actuellement connus. Elle s’exprime généralement de façon sporadique, chez des sujets immuno- compétents.

Nous rapportons ici deux nouveaux cas pris en charge à Mayotte.

Observation n°1 :

Un homme originaire de la Grande Comore, âgé de 26 ans, a été hospitalisé en juin 2001 pour la prise en charge d’une entomophtho- romycose. Sa présentation clinique évoluait depuis environ un an, avec un œdème rhinofacial sans aucune prise en charge antérieure (photo 1). Le diagnostic positif a été établi à partir d’un prélèvement biopsique. Effectué à l’Institut Pasteur de Paris, l’examen anatomo- pathologique a révélé la présence de filaments et un phénomène de Splendore Hoeppli. Elle a permis d’identifier Conodiobolus corona- tus. Il n’y a pas eu de mise en culture du prélèvement. Le patient était séronégatif vis-à-vis du VIH.

Un traitement par amphotéricine B a été initié le 8 juin et poursuivi pendant 4 semaines. La dose quotidienne a été augmentée progres- sivement jusqu’à la posologie de 50 mg/j, compte tenu du poids corporel de 42 kg. Ce traitement a été interrompu le 10 juillet en raison d’une élévation de la créatininémie à 225 μmol/l. Dix jours plus tard, l’évolution clinique était marquée par un doublement du volume du nez.

Un traitement de deuxième ligne par amphotéricine B liposomale a été instauré trois semaines plus tard à la posologie de 3 mg/Kg/j, soit 120 mg/j. Le patient a reçu ensuite une bithérapie associant ampho- téricine B liposomale et itraconazole pendant deux semaines, puis relayée par un traitement d’entretien par itraconazole seul en mono- prise quotidienne de 400 mg/j. Une supplémentation en potassium a été conduite durant tout le traitement.

Une surveillance biologique tri-hebdomadaire n’a pas mis en évi- dence d’autres effets indésirables en rapport avec une insuffisance rénale, ni de défaillance ou de cytolyse hépatique, ni d’intolérance hématologique.

En novembre 2001, l’itraconazole étant poursuivi, l’évaluation clini- que et tomodensitométrique a confirmé une bonne évolution locoré- gionale et la reperméabilisation des voies aériennes supérieures.

En janvier 2002, une rechute a été constatée malgré la poursuite du traitement, avec reprise du processus infiltratif.

Le patient, déprimé, a décidé d’interrompre le traitement et le suivi, et est reparti en Grande Comore en février 2002. Il n’aura, à aucun moment, reçu de fluconazole dans son parcours thérapeutique.

Observation n°2 :

Une femme âgée de 37 ans, originaire d’Anjouan, est adressée pour prise en charge d’une entomophthoromycose diagnostiquée à partir d’un prélèvement biopsique.

L’anatomopathologie a révélé la présence de filaments fungiques hématéiphiles entourés d’un manchon éosinophile de Splendore Hoeppli, et a identifié Conidiobolus. Aucune mise en culture n’a pu être effectuée.

Sur le plan clinique, l’infiltration rhinofaciale évoluait depuis environ un an sans suivi ni prise en charge thérapeutique. La recherche de ses antécédents ne retrouve que neuf grossesses dont huit accouchements.

La sérologie HIV est négative.

Elle a été hospitalisée à deux reprises : une première fois du 20/06/01 au 27/07/01 et une seconde fois du 07/08/01 au 27/08/01.

À la première admission, l’examen clinique retrouvait une importante hypertrophie nasale associée à une infiltration des tissus adjacents (photo 2). Le reste de l’examen clinique était sans contribution.

Un examen tomodensitométrique facial pratiqué le 5 juillet objectivait un épaississement très net avec infiltration tissulaire des parties molles de la ligne médiane et surtout paramédiane droite allant de la lèvre supérieure jusqu’à la région méso-frontale. L’épaississement était plus important à droite qu’à gauche, et s’étendait de façon paramédiane au niveau de l’aile du nez à droite comme à gauche. L’infiltration s’étendait au niveau des fosses nasales. Le cornet inférieur droit était atteint. L’extension vers la fosse nasale gauche était plus modeste.

Les fenêtres osseuses ne retrouvaient pas de lyse osseuse vraiment significative. Par contre, on notait un comblement muqueux situé au niveau des cellules ethmoïdales antérieures dans le système trébulaire à droite. Les cellules frontales et maxillaires étaient libres de façon bilatérale.

Du point de vue thérapeutique (figure 1), la patiente a reçu un traite- ment par amphotéricine B pendant cinq semaines (du 20 juin jusqu’au 24 juillet), initialement à 60 mg/j compte tenu d’un poids corporel de 62 kg, puis ultérieurement à 50 mg/j.

La fonction rénale initialement conservée (créatininémie à 73 μmol/l), s’est ensuite dégradée (créatininémie à 220 μmol/l). Le reste du bilan était sans particularité, si ce n’est une hypokaliémie relative à 3,2 μmol/l.

Dans ce contexte, un traitement de deuxième ligne a été instauré deux semaines plus tard avec l’amphotéricine B liposomale, à la posologie de 300 mg/j pendant trois jours puis à 180 mg/j pendant cinq semai- nes, associée à une hyperhydratation de 3 litres par jour. À cette échéance, la fonction rénale qui était stable depuis l’introduction de l’amphotéricine liposomale (créatininémie à 160 μmol/l), s’est dégradée avec une valeur de créatininémie à 300 µmol/l ayant empê- ché la réalisation de l’examen tomodensitométrique de contrôle. Un électrocardiogramme a été pratiqué quotidiennement au cours des hospitalisations et est resté dans les limites de la normalité.

Le 14 août, l’itraconazole a été introduit en association avec l’am- photéricine B liposomale pendant deux semaines, avec une posologie de 600 mg/j pendant 48 heures puis de 400 mg/j. Il a été maintenu pendant six mois. La tolérance clinique et biologique (évaluée sur la mesure bimensuelle des transaminases, du ionogramme sanguin et de la créatininémie) a été excellente. À ce terme, en février 2002, devant la reprise du processus pseudotumoral, objectivée par un empâtement majeur des ailes du nez, il a été décidé un arrêt de l’administration de l’itraconazole, au profit de celle du fluconazole à la posologie de 400 mg/j per os. En moins de huit jours, une fonte importante de l’infiltration nasale a été objectivée du point de vue clinique.

Une biopsie a été réalisée le 12 février et son examen a confirmé la persistance d’éléments mycéliens.

Photo 1.

Premier patient au début de la prise en charge.

First patient at beginning of treatment.

Photo 2.

Seconde patiente au début de la prise en charge.

Second patient at beginning of treatment.

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MC Receveur, C Roussin, B Mienniel et al.

L’évolution à moyen terme et sous traitement a été marquée par une diminution de moitié environ du volume du nez.

Trois mois plus tard, en mai 2002, la résolution clinique des lésions était macroscopiquement confirmée. Quatre semaines plus tard, en juin 2002, la patiente ne déclarait pas d’augmentation visible des lésions, mais alléguait de nouveau une gêne fonctionnelle à l’inspira- tion nasale. Une nouvelle biopsie fut réalisée le 18 juin, dont l’exa- men affirmait l’absence d’éléments mycéliens sur les deux fragments analysés et la persistance de lésions de type fibreux, séquellaires. Le traitement par fluconazole à la posologie de 400 mg/j était reconduit.

La patiente était revue en consultation le 11 septembre. Elle déclarait avoir été observante jusqu’à cette échéance. Le résultat biopsique lui fut communiqué. Le traitement fut interrompu. La patiente devait être revue un mois plus tard pour évaluation, mais elle ne s’est pas présentée à la consultation de suivi et a regagné Anjouan, son île natale.

Neuf mois plus tard, fin juin 2003, la patiente s’est de nouveau pré- sentée à la consultation, avec un aspect totalement défiguré (photos 3 a et 3 b). À l’interrogatoire, cette récidive était apparue depuis trois mois. À l’examen, le visage était entièrement envahi par le processus infiltratif avec une tuméfaction monstrueuse du front, des pommettes, du nez, prédominant au niveau du maxillaire supérieur. Le maxillaire supérieur était spontanément douloureux. Un traitement par fluco- nazole à la posologie de 800 mg/j le premier jour puis de 200 mg/j a été mis en place, associé à l’itraconazole à la posologie de 400 mg/j.

Cette bithérapie est poursuivie en ambulatoire sine die.

En quelques mois, les lésions ont considérablement diminué de volume. Mais le processus mycosique, dans l’intervalle, a détruit les cartilages osseux et laisse également une cicatrice cutanée avec préjudice esthétique (photos 4 a et 4 b).

Un nouvel examen tomodensitométrique a été effectué en janvier 2004, et des biopsies de contrôle le 4 février 2004, dont l’évaluation mycologique était négative.

Discussion

L

es entomophthoromycoses provoquent habituellement des infections locorégionales, comme chez nos deux patients. Elles posent des problèmes thérapeutiques non encore parfaitement résolus.

Une étude pharmacologique effectuée in vitro sur Conidiobo- lus spp avec antifongigramme a montré une efficacité nulle des six antimycosiques testés : amphotéricine B, kétoconazole, miconazole, itraconazole, fluconazole et flucytosine (3). De fait, ces tests ne sont pas standardisés et ne sont d’aucune utilité pour le choix thérapeutique.

Ces résultats sont en contradiction avec les observations rapportées en clinique :

En 1982, un premier cas de succès thérapeutique du kétoconazole a été rapporté chez un patient came- rounais (1).

En 1996, un cas de Conidiobo- lus coronatus chez un cheval a été publié ; il était en faveur d’un succès thérapeutique partiel par injections intralésionnelles d’am- photéricine B, associées à l’admi- nistration intra-veineuse d’iodure de potassium pendant deux mois.

Une endoscopie nasale effectuée quinze mois après la fin du traite- ment initial montrait la régression des granulomes et la disparition complète des tuméfactions intra- nasales. Malheureusement, deux mois plus tard, la tuméfaction réci- divait et le propriétaire de l’animal le faisait euthanasier sans nouveau prélèvement (15). Con- cernant les cas décrits dans la littérature médicale, l’ampho- térine B n’est certainement pas le traitement à proposer en première intention, du fait d’une part de sa moindre efficacité, d’autre part de sa plus grande toxicité. Les dérivés azolés lui seront préférés. L’iodure de potassium reste une possibilité

Figure 1.

Parcours thérapeutique du cas n°2.

Therapeutic course of the case n° 2.

1 : 1^re biopsie : diagnostic

2 : 05/07/01 : 1^er examen TDM facial ; dégradation fonction rénale

3 : reprise du processus pseudo-tumoral ; amélioration en une semaine ; 2^e biopsie : persistance de filaments mycéliens 4 : 3^e biopsie : absence de filaments mycéliens ; présence d’éléments fibreux séquellaires

5 : perdue de vue 6 : consultation de rechute 7 : 2^e TDM

8 : 4^e biopsie négative

Amphotéricine B Itraconazole Fluconazole

Photo 3 a.

Seconde patiente lors de la rechute en juin 2003, de face.

Second patient during relapse in June 2003, face.

Photo 3 b.

Seconde patiente lors de la rechute en juin 2003, de profil.

Second patient during relapse in June 2003, profile.

Entomophthoromycose rhinofaciale.

Bull Soc Pathol Exot, 2005, 98, 5, 350-353

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thérapeutique envisageable, éventuellement en association avec les dérivés azolés. Il a montré une efficacité certaine et conserve l’avantage du moindre coût, le rendant ipso facto plus facilement disponible dans les pays en voie de dévelop- pement (6).

L’évolution serait très lentement favorable sous traitement par itraconazole. Celui-ci n’a pourtant pas été d’une effica- cité patente dans un de nos cas, malgré six à sept mois de traitement continu.

L’efficacité du fluconazole, soulignée en 1995 par GUGNANI

et al. (5) semble être retrouvée dans un de nos cas. Une autre équipe a traité, avec succès, une patiente de 61 ans par l’as- sociation fluconazole-itraconazole pendant une durée totale de six mois, sans rechute objectivée, avec un recul de cinq ans (14).

L’efficacité des différents dérivés azolés semble différente d’un produit à l’autre, même si leur évaluation in vivo est limitée par le faible nombre de cas suivis dans le temps et du man- que de recul documenté dans la plupart des monographies individuelles publiées.

La durée optimale du traitement est un point qui reste éga- lement à préciser. En effet, notre patiente, après un premier traitement continu de 14 mois, et malgré une biopsie de con- trôle ayant rapporté la disparition des éléments mycéliens, a rechuté, présentant, en moins d’un an, des lésions beau- coup plus sévères et étendues que lors du début de sa prise en charge thérapeutique.

Les données de la littérature suggèrent que la place de la chi- rurgie est principalement dévolue pour la réalisation de la

biopsie initiale, diagnostique et pré-thérapeutique, voire en vue d’une désobstruction nasale ou d’un objectif plastique ou esthétique après efficacité du traitement médical (14). Mal- heureusement, le risque de cicatrice chéloïde ou grevée d’un préjudice esthétique n’est pas négligeable chez les patients à peau mélanodermique. Certains auteurs ont rapporté une certaine efficacité de l’oxygène hyperbarre en association avec les thérapeutiques précédentes (7).

Conclusion

U

ne plus large information des cliniciens pouvant être amenés à prendre en charge ce genre de patients est sou- haitable au regard du sombre pronostic spontané.

Les données d’études multicentriques faites de séries cliniques à l’effectif moins limité permettraient d’apporter des éléments de réponse pronostiques et thérapeutiques qui font défaut pour une prise en charge rationnelle en matière de traitement et de surveillance.

Références bibliographiques

1. CHAUVIN JL, DROUET E & DUPONT B - Nouveau cas de rhino-entomophthoromycose; Guérison par le kétocona- zole. Ann Oto-Laryng, 1982, 99, 563-568.

2. FOURNIER S, DUPONT B, BEGUE P, IMPROVISI L, DE SAINT MARTIN L & HUERRE M - Infection rhino-faciale à Conidio- bolus coronatus avec lyse osseuse et adénomégalie. Difficul- tés thérapeutiques. J Mycol Méd,1995, 5, 35-39.

3. GUARRO J, AGUILAR C & PUJOL I - In vitro antifungal sus- ceptibilities of Basidiobolus and Conidiobolus spp. Strains. J Antimicrob Chemother, 1999, 44, 557-560.

4. GUGNANI HC - A review of zygomycosis due to Basidiobolus ranarum. Eur J Epidemiol, 1999, 15, 923-929.

5. GUGNANI HC, EZEANOLUE BC, KHALIL M, AMOAH CD, AJUIU EU & OYEWO EA - Fluconazole in the therapy of tropical deep mycoses. Mycoses, 1995, 38, 485-488.

6. KRISHNAN SG, SENTAMILSELVI G, KAMALAM A, DAS KA,

& JANAKI C - Entomophthoromycosis in India. A four years study. Mycoses, 1998, 41, 55-58.

7. LITHANDER J, LOUON A, SCIMGEOUR E, WORTHING E, GANESH A et al. - Orbital entomophthoromycosis in an infant : recovery following surgical debridement, combina- tion antifungal therapy and use of hyperbaric oxygen. Br J Ophtalmol, 2001, 85, 371.

8. MAHÉ A, HUERRE M, KÉITA S, TRAORÉ F & BOBIN P - Basi- diobolomycose traitée avec succès par l’itraconazole. Ann Dermatol Vénéréol, 1996, 123, 182-184.

9. MANDELL GL, BENNETT JE & DOLIN R - Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Churchill Livingston, volume 2, 2000, chapitre 249, 2685-2695.

10. PESCARRERE JL, HUERRE M, LAFOND M, ESTERRE P, RAHARI- SOLO C & DE ROTALIER P - Entomophthoromycoses à Mada- gascar. Arch Inst Pasteur Madagascar, 1994, 61, 99-102.

11. PRABHU RM & PATEL R - Mucormycosis and entomphthora- mycosis : a review of the clinical manifestations, diagnostic and treatment. Clin Microbiol Infect, 2004, 10, 31-47.

12. RAVISSE P, DESTOMBES P & LE GODINEC G - Dix nouvelles observations de mycoses par Entomophthorales au Came- roun. Bull Soc Pathol Exot, 1976, 69, 33-40.

13. RIBES JA, VANOVER-SANS CL & BAKER DJ - Zygomycetes in human disease. Clin Microbiol Rev, 2000, 13, 236-301.

14. VALLE AC, WANKE B, LAZERA MS, MONTEIRO PC & VIEGAS ML - Entomophtoramycosis by Conidiobolus coronatus.

Report of a case successfully treared with the combination of itraconazole and fluconazole. Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2001, 43, 233-236.

15. ZAMOS DT, SCHUMACHER J & LOY KJ - Nasopharyngeal conidiobolomycosis in a horse. J Am Vet Med Assoc, 1996, 208, 100-101.

Photo 4 a.

Seconde patiente en février 2004, de face.

Second patient in February 2004, face.

Photo 4 b.

Seconde patiente en février 2004, de profil.

Second patient in February 2004, profile.