Article pp.195-201 du Vol.27 n°3 (2007)

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Dans chaque numéro, Sciences des Aliments reproduit, pour son actualité, son originalité ou ses implications scientifiques, un article précédemment publié dans Cholé-Doc, bimestriel d’actua- lités nutritionnelles du CERIN, destiné aux médecins, chercheurs et spécialistes de la nutrition.

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L’ACTUALITÉ EN NUTRITION NUTRITION UPDATE

Calcium, vitamine D et cancer de la prostate

J.-Ph. Bonjour

Pr J.-Ph. Bonjour, Service des Maladies Osseuses – Hôpitaux Universitaires – Genève – Suisse.

1 – INTRODUCTION

Certaines études épidémiologiques ont rapporté qu’une consommation éle- vée de calcium serait associée à une augmentation du risque de cancer de la prostate. Dans l’éventualité d’une relation de causalité pouvant rendre compte de cette association, l’hypothèse favorite avancée impliquerait une inhibition de la production de la forme hormonale de la vitamine D, la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)₂D). Cette hypothèse est peu plausible si l’on compare les très fai- bles variations induites par les apports calciques sur le taux circulant de 1,25(OH)₂D aux doses très élevées de 1,25(OH)₂D influençant la prolifération et la différentiation des cellules cancéreuses prostatiques. Par ailleurs, la plupart des études montrent que le taux de 1,25(OH)₂D n’est pas significativement abaissé chez les patients souffrant d’un cancer de la prostate. Enfin, dans un essai interventionnel randomisé avec placebo, un supplément de calcium pris pendant plusieurs années n’a pas été associé à une augmentation des cas de cancers de la prostate. L’analyse quantitative des données publiées ne soutient pas l’hypothèse postulant que des apports calciques élevés pourraient être impliqués dans le risque de cancer de la prostate par l’intermédiaire de leur influence sur le métabolisme de la vitamine D.

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2 – APPORTS CALCIQUES ET RISQUE DE CANCER DE LA PROSTATE

Au cours de la dernière décennie, une vingtaine d’études épidémiologiques ont recherché l’existence d’une relation entre les apports calciques et le cancer de la prostate. Dans certaines, mais pas dans toutes, une association a été rap- portée entre une consommation élevée de calcium et/ou de produits laitiers et une augmentation modérée du risque de cancer de la prostate. Une récente méta-analyse indique un risque relatif (RR), pour l’ensemble des cancers de la prostate, localisés et invasifs, de 1.39 (95 % IC = 1.09-1.77, p = 0.018) et de 1.11 (95 % IC = 1.00-1.22, p = 0.047) pour la consommation la plus élevée par rapport à la plus basse de calcium (alimentaire et médicamenteux), et de produits laitiers respectivement 1. À noter que pour les cancers invasifs, l’association n’était pas significative, ni pour le calcium ni pour les produits laitiers (1).

Les auteurs concluaient qu’un apport très élevé en calcium et/ou en produits laitiers pourrait être associé à une augmentation très modérée du risque de cancer prostatique (1). Mais la conclusion de cette méta-analyse était encore atténuée par l’inclusion d’une large étude australienne globalement négative (2), réduisant ainsi le RR de 1.39 à 1.32, (p = 0.026) et de 1.11 à 1.09 (p = 0.059, NS) pour le calcium et les produits laitiers, respectivement (3). En comparaison, le RR de cancers pulmonaires associés au tabagisme s’élève chez les hommes à 19.9 et 20.3 pour les épithéliomas épidermoïdes et à petites cellules, respectivement (4). Dans les études indiquant une association significative entre consommation de calcium et/ou de produits laitiers et risque de cancer de la prostate, l’hypothèse physiopathologique la plus souvent évoquée implique la relation liant les apports calcique au métabolisme de la vitamine D. Plus préci- sément l’influence inhibitrice d’apports calciques élevés sur la production de la forme hormonale de la vitamine D, la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)₂D), favoriserait le développement et la progression du cancer de la prostate. La plausibilité de cette hypothèse est analysée dans les prochaines sections de cette revue.

3 – PHYSIOLOGIE DE LA VITAMINE D

3.1 Production et régulation rénale de la 1,25(OH)₂D

Physiologiquement la 1,25(OH)₂D est essentiellement synthétisée dans le rein à partir de son précurseur la 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D), sous l’action de l’enzyme 25(OH)D-1α-hydroxylase (5). L’hormone parathyroïdienne (PTH) (6), l’Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) (7) ainsi qu’un régime pauvre en phosphate inorganique (Pi) (8) stimulent la production rénale de 1,25(OH)₂D. Un régime pauvre en calcium augmente également la production de 1,25(OH)₂D, la PTH étant le médiateur essentiel de cette stimulation (6, 9). Chez les sujets sains, la production rénale de 1,25(OH)₂D et partant, son taux circulant est rigoureusement régulée. Ainsi, l’administration de vitamine D entraînant une augmentation substantielle de la concentration plasmatique de 25(OH)D ne

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modifie pas le taux circulant de 1,25(OH)₂D (5, 6). Similairement, lors des variations saisonnières de la concentration plasmatique de 25(OH)D résultant de l’influence du rayonnement UV sur la production cutanée de vitamine D, le taux circulant de 1,25(OH)₂D demeure constant (10). Cette régulation stricte prévient la survenue d’épisodes d’hypercalcémie et d’hypercalciurie.

3.2 Production extra-rénale de la 1,25(OH)₂D

Plusieurs types de cellules peuvent convertir la 25(OH)D en 1,25(OH)₂D.

Cette capacité a été observée dans les macrophages, ainsi que dans les cellules osseuses, du côlon, de la peau et de la prostate (5, 6, 11). Contrastant avec la production rénale excessivement bien régulée, la synthèse de la 1,25(OH)₂D dans ces différentes cellules est directement dépendante de la concentration de son précurseur, soit la 25(OH)D. Cette notion est bien documentée en cas de sarcoïdose, affection dans laquelle la production de 1,25(OH)₂D par les macrophages augmente proportionnellement au taux circulant de 25(OH)D.

Ainsi des épisodes d’hypercalcémie et d’hypercalciurie peuvent survenir lors de l’augmentation de la synthèse épidermique de vitamine D résultant de l’exposition solaire estivale (6).

4 – VITAMINE D ET CANCER DE LA PROSTATE

Plusieurs études épidémiologiques suggèrent que la vitamine D pourrait jouer un rôle dans la prévalence géographique de certaines formes de cancer.

Sur cette base un modèle hypothétique a été proposé assemblant une série d’observations indépendantes, concernant la production et l’action des méta- bolites de la vitamine D :

1) La prévalence de certains cancers – côlon, sein, ovaires, œsophage, prostate – est plus importante dans les zones de latitude géographique élevée (12) ;

2) Aux États-Unis, le taux de mortalité dû au cancer de la prostate est en relation inverse avec le degré d’exposition régional au rayonnement UV (13) ;

3) Le risque de développer une insuffisance en vitamine D est plus élevé dans les régions de haute latitude, probablement en raison d’une exposition moindre au rayonnement solaire UV (11) ;

4) Les cellules prostatiques cancéreuses peuvent exprimer le récepteur de la vitamine D et donc lier la 1,25(OH)₂D. L’exposition de ces cellules à la 1,25(OH)₂D inhibe la prolifération, la capacité invasive et celle de générer des métastases, observations faites in vitro et in vivo dans des modèles de souris présentant les caractéristiques du carcinome prostatique humain. Toutefois, certaines cellules cancéreuses prostatiques mises en culture résistent à l’action antiproliférative de la 1,25(OH)₂D, ce qui suggère qu’une résistance à l’action de la 1,25(OH)₂D pourrait survenir avec la progression du cancer de la prostate (14, 15) ;

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5) Dans les cellules prostatiques non-cancéreuses, la 25(OH)D-1α-hydroxylase est exprimée, permettant la conversion de la 25(OH)D en 1,25(OH)₂D et son accumulation intracellulaire (16) ;

6) Dans le tissu prostatique normal, à l’instar de la 1,25(OH)₂D, la 25(OH)D inhibe la prolifération cellulaire et favorise la différentiation (16, 17).

Les observations décrites ci-dessus ont logiquement conduit à considérer dans un premier temps que la 1,25(OH)₂D pourrait être utilisée dans le traite- ment du cancer de la prostate. Mais les concentrations requises pour inhiber la prolifération de cellules cancéreuses entraînent des hypercalcémies et hyper- calciuries rendant impossible cette approche thérapeutique (15).

Une deuxième stratégie a été de développer des analogues de la 1,25(OH)₂D dépourvus d’activité hypercalcémiante, mais conservant une capa- cité antiproliférative. Jusqu’à présent, cette approche n’a pas débouché sur le développement d’un médicament efficace et dépourvu d’effets secondaires majeurs.

Une troisième voie a exploré la possibilité d’utiliser la 25(OH)D à des doses non hypercalcémiantes en tablant sur une activité 25(OH)D-1α-hydroxylasique dans les cellules prostatiques cancéreuses suffisantes pour augmenter locale- ment la 1,25(OH)₂D à des concentrations assez élevées pour inhiber la prolifé- ration cellulaire. Cette approche est discutée plus bas.

5 – INFLUENCE DES APPORTS CALCIQUES SUR LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE D

5.1 Sujets sains

De fortes augmentations de la consommation de calcium, par exemple de 300 à 1 400 ou de 590 à 1 660 mg par jour, n’entraînent que de modestes variations du taux circulant de la 1,25(OH)₂D : de 40 à 30 et de 40 à 36 pg/ml, respectivement (18), (19). Ces variations demeurent dans l’intervalle des valeurs normales de la 1,25(OH)₂D, s’étendant de 16-17 à 55-56 pg/ml dans ces études (18, 19). Dans une étude interventionnelle chez des hommes âgés de 62 ans, le taux de 1,25(OH)₂D ne diminuait que de 43 à 41 pg/ml après la prise d’un sup- plément de calcium de 1 200 mg/jour pendant quatre ans (20). Ces études, démontrant une diminution très modeste de la 1,25(OH)₂D en réponse à des augmentations importantes des apports calciques, contrastent avec la néces- sité d’utiliser des doses hypercalcémiantes de 1,25(OH)₂D pour réduire la capa- cité invasive et métastatique de cellules cancéreuses prostatiques dans des modèles animaux appropriés (15).

5.2 Patients avec cancer de la prostate

L’hypothèse du rôle de la 1,25(OH)₂D dans le développement et/ou la progression du cancer de la prostate chez l’homme devrait au moins être étayée par la démonstration que son taux cette est abaissé chez les patients souffrant

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d’un cancer de la prostate. Or, seulement une étude (21) sur les six ayant exploré cette possibilité (21, 26) rapporte une diminution, d’ailleurs minime (2 pg/ml), dans les cas de cancer par rapport aux témoins. L’ensemble de ces observations ne soutiennent pas l’implication de la 1,25(OH)₂D dans le dévelop- pement et la progression du cancer de la prostate.

La vitamine D elle-même est soupçonnée d’être impliquée dans le risque de cancer de la prostate. Cette hypothèse devrait être soutenue par l’observation d’une relation inverse entre le risque de cancer de la prostate et le taux circulant de 25(OH)D, le métabolite qui reflète fidèlement le statut en vitamine D de l’organisme. Or, les résultats, détaillés dans une revue très récente (27), sont tout à fait inconsistants. Une étude montre bien une diminution du taux de 25(OH)D, une autre rapporte une augmentation du risque avec des taux soit abaissés, soit élevés, enfin quatre études ne montrent aucune association. À souligner que les apports calciques n’influencent pas le taux circulant de 25(OH)D qui dépend essentiellement de la quantité de vitamine D atteignant le tissu hépatique.

On pourrait objecter que le taux circulant de 1,25(OH)₂D ne reflète pas nécessairement sa concentration à l’intérieur des cellules prostatiques. Cepen- dant aucun argument ne suggère l’existence d’un gradient de concentration de 1,25(OH)₂D entre les compartiments extracellulaire systémique et intracellulaire prostatique, susceptible d’influencer le développement et/ou la progression du cancer de la prostate.

6 – CALCIUM ET CANCER DE LA PROSTATE : ESSAI D’INTERVENTION

La « médecine basée sur les preuves » consiste à établir le niveau d’évi- dence en prenant en considération les méthodes utilisées pour établir l’existence d’une relation causale entre une variable indépendante, comme les apports calciques, et une variable dépendante, comme le risque de cancer de la prostate (28). Le résultat d’une méta-analyse de plusieurs essais intervention- nels randomisés avec groupe témoin menés dans les règles de l’art se situe au sommet de la hiérarchie des niveaux d’évidence. Au deuxième rang se place l’essai interventionnel unique, randomisé avec groupe témoin, également conduit dans les règles de l’art (28). Un tel essai est considéré comme apportant plus de certitude qu’une méta-analyse de plusieurs études épidémio- logique observationnelles. C’est le cas de l’étude récente de BARON et col. (20), dans laquelle 672 hommes âgés en moyenne de 62 ans ont été randomisés pour recevoir soit 1 200 mg de calcium (sous forme de carbonate) soit un placebo pendant 4 ans, puis suivis 6 années après l’arrêt de l’intervention, soit 10 ans au total. Aucune augmentation du risque de cancer de la prostate n’a été observée dans le groupe calcium par rapport au groupe placebo. En fait une tendance inverse significative fut observée à 6 ans avec 15 cas de cancer de la prostate dans le groupe calcium et 27 dans le groupe placebo (RR : 0.52, IC = 0.28-0.98) (20). La plupart des cancers diagnostiqués étaient localisés à l’inté- rieur de la capsule prostatique (20). Il pourrait être argumenté que le calcium serait susceptible d’inhiber le développement du cancer de la prostate mais de

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favoriser la progression d’un cancer déjà avancé. Les études épidémiologiques sont très partagées à cet égard : une étude récente rapporte que seuls les cancers avancés seraient positivement associés à la consommation de calcium, et encore seulement lorsque celle-ci est très élevée excédant 1 500 mg/j (29), alors que la méta-analyse mentionnée plus haut et incluant 11 études n’indiquait aucune association significative avec les carcinomes prostatiques invasifs (3).

7 – CONCLUSIONS

Les résultats des études épidémiologiques ayant recherché une association entre consommation de calcium et/ou de produits laitiers et risque de cancer de la prostate sont très peu cohérents et n’autorisent aucune conclusion. Même si l’on assumait que l’association, quand elle existe, pourrait reflèter, dans certaines circonstances particulières, une relation causale, l’hypothèse dérivée de données in vitro et impliquant une diminution de la 1,25(OH)₂D est extrêmement peu plausible. En effet, là également il y a incohérence, avec des taux circulants de 1,25(OH)₂D non diminués en cas de cancer de la prostate, et très faiblement réduits en réponse à des variations considérables des apports calciques. Enfin la seule étude interventionnelle randomisée ne montre pas de relation causale entre apports calciques et incidence de la maladie.

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