Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab

(1)

Membres du jury

EVEILLARD Mathieu | Président NAIL-BILLAUD Sandrine | Directeur

FLEURY Maxime | Co-Directeur BEHUE Alexandre | Membre

Soutenue publiquement le : 05 décembre 2019

2018-2019

Thèse pour le

Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie

INNOVATION THERAPEUTIQUE DANS LA DERMATITE ATOPIQUE : CAS DU

DUPILUMAB --

THERAPEUTIC INNOVATION IN ATOPIC DERMATITIS: THE CASE OF

DUPILUMAB

SEMAYNE Timothée

Né le 22 mai 1992 à Paris XIV^e (75)

Sous la direction de Mme NAIL-BILLAUD Sandrine

Et la co-direction de M. FLEURY Maxime

(2)

ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT

Je, soussigné Timothée Semayne ...

déclare être pleinement conscient(e) que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.

En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.

signé par l'étudiant(e) le 14 / 11 / 2019

Cet engagement de non plagiat doit être signé et joint à tous les rapports, dossiers, mémoires.

Présidence de l'université 40 rue de rennes – BP 73532 49035 Angers cedex Tél. 02 41 96 23 23 | Fax 02 41 96 23 00

(3)

L’auteur du présent document vous autorise à le partager, reproduire, distribuer et communiquer selon les conditions suivantes :

− Vous devez le citer en l’attribuant de la manière indiquée par l’auteur (mais pas d’une manière qui suggérerait qu’il approuve votre utilisation de l’œuvre).

− Vous n’avez pas le droit d’utiliser ce document à des fins commerciales.

− Vous n’avez pas le droit de le modifier, de le transformer ou de l’adapter.

Consulter la licence creative commons complète en français : http://creativecommons.org/licences/by-nc-nd/2.0/fr/

(4)

REME RC IEM ENTS

Aux membres du jury,

Au président du jury, M. EVEILLARD Mathieu, Professeur en Bactériologie-Virologie de l’UFR Santé d’Angers,

Pour me faire l’honneur de présider ma thèse. Soyez assuré de mes sincères remerciements et de mon profond respect.

A ma directrice, Mme. NAIL BILLAUD Sandrine, Professeur en Immunologie de l’UFR Santé d’Angers,

Merci d’avoir acceptée de manière in extremis de faire partie de mon jury. Je vous adresse mes remerciements les plus honnêtes.

A mon co-directeur, M. FLEURY Maxime, Professeur en Immunologie de l’UFR Santé d’Angers,

Je vous suis profondément reconnaissant d’avoir dirigé cette thèse. Nous avons eu quelques soucis techniques et d’emploi du temps mais nous les avons bravés.

Merci pour l’écoute, les conseils et la disponibilité que vous m’avez accordé pour ce travail.

A mon ami et membre du jury, M. BEHUE Alexandre, Pharmacien d’officine,

Je ne pouvais choisir que toi pour être mon membre de jury et je ne me suis pas trompé. Tu as été top, tu t’es impliqué énormément, tu m’as conseillé, tu as été un très bon correcteur d’orthographe, bref tu as joué pleinement ton rôle. C’est ta première soutenance en tant que jury et je n’ai aucun doute que ce ne sera pas la dernière.

Tout particulièrement,

A ma promotion, merci pour m’avoir fait vivre pleinement mes études de pharmacie dans la plus belle faculté de France. Un remerciement particulier à ma binôme de TP, la Sweed !

« Sisi la famille ! »

A mon master SJEMPS : Agathe, Amélie, Hélène, Sarah-Lou, Fred, Kélian et Marc, mes sept compagnons bordelais, on a découvert des villes ensemble, on a commencé à travailler ensemble et notre amitié est toujours au top, être avec vous est toujours un plaisir.

A Élé et Stéph, mon petit couple préféré !

J’ai hâte qu’on reprenne notre traditionnelle préparation de plats made by Oliver. Et j’aimerai beaucoup travailler de nouveau avec toi Élé !

A Alex et Maxime, mes deux premiers acolytes pharmaciens. On a vécu tellement de bons moments ensembles, je les gardes tous ancrés dans ma mémoire. Cachou, tu es certes le radin du groupe, mais ta générosité n’a pas de limite quand il s’agit d’amitié. Mamox, tu es l’ami avec qui j’ai le plus parlé dans les moments durs et je sais que tu es l’épaule sur laquelle je peux me reposer.

A Loïc, le grand chauve qui m’a apporté beaucoup de choses et dont je peux dire maintenant sans gêne, j’ai été son padawan ! Je sais que malgré nos divergences (surtout politique) on restera amis et qui sait on finira peut-être en Irlande ?!

A toi Juju, le sang chaud du groupe pour ta maîtrise de l’organisation de nos soirées et ton fair-play légendaire.

(5)

REME RC IEM ENTS

A toi Piago, mon Boyle, pour ton talent musical et ta gentillesse hors norme.

A toi Doudou, on partage notre passion pour Star Wars et la science-fiction en générale, mais au-delà de cette galaxie fort fort lointaine, tu es un ami fidèle et sur lequel on peut compter.

Que la force soit avec toi.

A Wayne, mon justicier masqué ! On s’est un peu perdu de vue, mais sache que tu es un très bon ami et je compte bien faire avec toi un Hellfest ! Avant ça on viendra te rendre visite à Tours.

A Flo, notre grand geek ! Tu es le grain de folie, le comédien de notre équipe, dont je sais que tu défendras l’honneur coûte que coûte.

A Cyril et Shusak, mes deux « boulles » !

Vous le savez déjà mais vous êtes dans mon cœur mes cousins. Nous avons des délires qui n'appartiennent qu’à nous, bande de gaagaa !

Aux filles : Clémence, Laure, Audrey et Momo, je ne sais pas comment vous pouvez encore nous supporter. Mais je vous remercie toutes, sans vous nous ne serions qu’une bande de sauvages.

A mes oncles, mes tantes, mes cousines et cousins, merci pour les moments que l’on passe ensemble, bien qu’ils soient malheureusement trop rares.

Dla ciebie Babcia, masz teraz nowego doctor w swojej rodzinie. Jesteś daleko ale myślę o tobie, buska !

A papa et maman, un merci n’est rien par rapport à tout ce que vous m’avez apporté. Vous êtes toujours là pour moi et vous vous pliez en quatre pour nous. Je ne serais jamais arrivé jusqu’à là sans votre amour et votre soutien sans faille.

Je vous aime tellement fort.

A mon Cibi, à toi mon artiste, avec qui je ne passe pas autant de temps que je le voudrais.

Malgré ça je sais que l’on peut compter l’un sur l’autre et qu’on se défendra toujours. Je t’aime petit frère !

A ma Lulu, je conclus mes remerciements avec la plus belle.

Tu es celle qui a conquis mon cœur voilà maintenant trois ans. Trois ans !

Je ne pensais pas pouvoir aimer quelqu’un de la façon dont je t’aime. Il ne se passe pas un moment sans que je ne pense à toi. Tu es là pour moi à chaque instant de ma vie, tu me fais rire, tu me soutiens et tu me conseilles. J’ai hâte de découvrir le monde à tes côtés.

Je te remercie pour tout.

Je t’aime mon amour !

(6)

LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTE DE SANTÉ D’ANGERS

Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle

Vice-doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce Directeur du département médecine : Pr Cédric Annweiler

PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS

ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine

ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine

ASFAR Pierre Réanimation Médecine

AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine

AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine

AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine

BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine

BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie

BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine

BIGOT Pierre Urologie Médecine

BONNEAU Dominique Génétique Médecine

BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine

BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine

BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine

BRIET Marie Pharmacologie Médecine

CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine

CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine

CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine

CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et cytogénétique Médecine

CONNAN Laurent Médecine générale Médecine

COUTANT Régis Pédiatrie Médecine

COUTURIER Olivier Biophysique et médecine nucléaire Médecine

CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine

DE BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine

DE CASABLANCA Catherine Médecine générale Médecine

DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine

D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au travail Médecine

DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de réadaptation Médecine

DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine

DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et Tropicales Médecine DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine

DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie

DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine

EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie

FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie

FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine

FURBER Alain Cardiologie Médecine

GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine

GARNIER François Médecine générale Médecine

GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine

GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine

GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine

GUILET David Chimie analytique Pharmacie

HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine

(7)

HENNI Samir Médecine Vasculaire Médecine HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine

IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine

JEANNIN Pascale Immunologie Médecine

KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine

LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine

LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie

LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie

LASOCKI Sigismond Anesthésiologie-réanimation Médecine

LEGENDRE Guillaume Gynécologie-obstétrique Médecine

LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine

LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine

LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine

LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine

MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie

MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine

MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et de la

reproduction Médecine

MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine

MERCAT Alain Réanimation Médecine

PAPON Nicolas Parasitologie mycologie Pharmacie

PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie

PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine

PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine

PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine

PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine

PROCACCIO Vincent Génétique Médecine

PRUNIER Delphine Biochimie et biologie moléculaire Médecine

PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine

REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine

RICHARD Isabelle Médecine physique et de réadaptation Médecine

RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie

RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies

métaboliques Médecine

ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine

ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique Médecine ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine

ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine

SAULNIER Patrick Biophysique pharmaceutique et biostatistique Pharmacie

SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie

TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine

UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine

URBAN Thierry Pneumologie Médecine

VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine

VENIER-JULIENNE Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie

VERNY Christophe Neurologie Médecine

WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine

MAÎTRES DE CONFÉRENCES

ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine

BAGLIN Isabelle Pharmaco-chimie Pharmacie

(8)

BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie

BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine

BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine

BELLANGER William Médecine générale Médecine

BELONCLE François Réanimation Médecine

BENOIT Jacqueline Pharmacologie et pharmacocinétique Pharmacie

BIERE Loïc Cardiologie Médecine

BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine

BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie

CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine

CASSEREAU Julien Neurologie Médecine

CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine

CLERE Nicolas Pharmacologie Pharmacie

COLIN Estelle Génétique Médecine

DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie

DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie

FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine

FLEURY Maxime Immunologie Pharmacie

FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine

HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale

HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie

HINDRE François Biophysique Médecine

JOUSSET-THULLIER Nathalie JUDALET-ILLAND Ghislaine KHIATI Salim

KUN-DARBOIS Daniel

Médecine légale et droit de la santé Médecine générale

Biochimie et biologie moléculaire Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie

Médecine Médecine Médecine Médecine LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine LANDREAU Anne

LEBDAI Souhil Botanique et Mycologie

Urologie Pharmacie

Médecine

LEGEAY Samuel Pharmacologie Pharmacie

LE RAY-RICHOMME Anne-Marie Valorisation des substances naturelles Pharmacie LEPELTIER Elise Chimie générale Nanovectorisation Pharmacie

LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine

LIBOUBAN Hélène

LUQUE PAZ Damien Histologie

Hématologie biologique Médecine

Médecine MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et cytogénétique Médecine MALLET Sabine Chimie Analytique et bromatologie Pharmacie MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie

MESLIER Nicole Physiologie Médecine

MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine

NAIL BILLAUD Sandrine

PAILHORIES Hélène Immunologie

Bactériologie-virologie Pharmacie

Médecine

PAPON Xavier Anatomie Médecine

PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine

PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie

PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine

PIHET Marc PY Thibaut

RAMOND-ROQUIN Aline RINEAU Emmanuel

Parasitologie et mycologie Médecine Générale Médecine Générale

Anesthésiologie réanimation

Médecine Médecine Médecine Médecine

RIOU Jérémie Biostatistique Pharmacie

ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie

SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie

SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine

SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie

SPIESSER-ROBELET Laurence Pharmacie Clinique et Education Thérapeutique Pharmacie

(9)

AUTRES ENSEIGNANTS PRCE

BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie

PRAG

AUTRET Erwan Anglais Médecine

BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine

CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine

FISBACH Martine Anglais Médecine

O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine

PAST

CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie

LAFFILHE Jean-Louis Officine Pharmacie

MOAL Frédéric Pharmacie Clinique Pharmacie

ATER

KILANI Jaafar Biotechnologie Pharmacie

WAKIM Jamal Biochimie et biomoléculaire Médecine

AHU

BRIS Céline Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie

CHAPPE Marion Pharmacotechnie Pharmacie

LEBRETON Vincent Pharmacotechnie Pharmacie

CONTRACTUEL

FOUDI Nabil Physiologie Pharmacie

TANGUY-SCHMIDT Aline Hématologie ; transfusion Médecine

TESSIER-CAZENEUVE Christine Médecine Générale Médecine

VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie

(10)

Semayne Timothée | Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab 1

Sommaire

SOMMAIRE INTRODUCTION

CHAPITRE I : LA DERMATITE ATOPIQUE

1. Définition

2. Épidémiologie

3. Physiopathologie

3.1. Physiologie de la peau

3.1.1. Les différentes strates de la peau a) Épiderme

b) Derme c) L’hypoderme

3.2. Rappel sur le système immunitaire 3.2.1. Les différents types de cellules

a) Phagocytes mononucléaires b) Les lymphocytes

3.2.2. Immunité innée ou acquise 3.2.3. Les cytokines

3.2.4. Les différents types d’immunité 3.3. Étiologie et Pathogénie

3.3.1. La marche atopique 3.3.2. Les différents mécanismes

a) Génétique

b) Anomalies de la barrière cutanée

c) Dérégulation du système immunitaire inné et adaptatif d) Rôle du microbiome

e) Les facteurs environnementaux

4. Aspect clinique et le diagnostic de la DA 4.1. Présentation de la DA

4.1.1. Les signes cliniques 4.1.2. La sévérité

4.1.3. La topographie en fonction de l’âge 4.2. Le diagnostic

4.3. Echelles d’évaluation 4.3.1. Gravité

a) SCORAD : Scoring Atopic Dermatitis b) EASI : Eczema Area and Severity Index c) IGA : Investigator’s Global

d) SASSAD : Six-Area, Six Sign Atopic Dermatitis 4.3.2. Qualité de vie

a) CDLQI / DLQI b) DFI

4.4. Complications

4.5. Différence avec le psoriasis CHAPITRE II : LES TRAITEMENTS

1. Objectifs du traitement

2. Traitements actuels

2.1. Éducation thérapeutique 2.2. Traitements locaux 2.2.1. Hydratants

2.2.2. Dermocorticoïdes

2.2.3. Inhibiteurs topiques de la calcineurine (TCIs) 2.2.4. PDE inhibiteurs

2.2.5. Traitements antimicrobiens

(11)

Semayne Timothée | Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab 2 2.2.6. Cures thermales

3. Traitements systémiques

3.1. Les immunosuppresseurs 3.1.1. Les corticoïdes par voie orale 3.1.2. La ciclosporine

3.1.3. L’azathioprine 3.1.4. Le méthotrexate

3.1.5. Le mycophénolate mofétil 3.1.6. Interféron gamma 3.2. La photothérapie 3.3. Les antiallergiques

4. Futures thérapies

4.1. Les biologiques

4.1.1. Les inhibiteurs des cytokines de la voie Th2 4.1.2. Les inhibiteurs des cytokines de la voie Th17 4.1.3. Les inhibiteurs des cytokines de la voie Th22 4.1.4. Les inhibiteurs de l’IL-5

4.1.5. Les anti-IgE

4.2. Les petites molécules 4.2.1. Les inhibiteurs de JAK-STAT 4.2.2. Les inhibiteurs CRTH2

CHAPITRE III : ZOOM SUR LE DUPILUMAB ET SA STRATEGIE REGLEMENTAIRE AUX ETATS-UNIS ET EN EUROPE

1. Dupixent^®

1.1. Sa structure 1.2. Mécanisme d’action 1.3. Les essais cliniques 1.3.1. Les phases I et IIa 1.3.2. La phase IIb 1.3.3. Les phases III

a) SOLO 1 et 2 b) SOLO-CONTINUE c) CHRONOS d) CAFÉ

1.3.4. Extension d’indication à la population pédiatrique 1.3.5. Dosage et administration

1.3.6. Contre-indications 1.3.7. Effets indésirables

2. Les réglementations de Dupixent^® 2.1. Les médicaments biologiques

2.2. Les procédures générales d’Autorisation de Mise sur le Marché 2.2.1. Le dossier d’AMM

2.2.2. Les procédures d’AMM : la procédure centralisée 2.2.3. Les procédures NDA/BLA de la FDA

2.3. Les enregistrements accélérés d’AMM 2.3.1. Aux Etats-Unis

2.3.2. En Europe

2.3.3. La particularité française : les ATU 2.3.4. Mise à disposition du Dupixent^® CONCLUSION

BIBLIOGRAPHIE TABLE DES MATIERES TABLE DES FIGURES TABLE DES TABLEAUX TABLE DES ANNEXES

(12)

Liste des abréviations

6-MMP 6-méthyl mercaptopurine 6-MP 6-mercaptopurine

ADN Acide désoxyribonucléique ALAT Alanine Aminotransférase

AMM Autorisation de mise sur le marché AMP Adénosine MonoPhosphate

AMPs Peptides antimicrobiens

ANSM Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé AP Accelerated Pathways

ARN Acide ribonucléique ASAT Aspartate aminotransférase

ASMR Amélioration du service médical rendu ATU Autorisation Temporaire d’Utilisation AZA Azathioprine

BLA Biologic License Application

BPCI Biologics Price Competition and Innovation BSA Body Surface Area

BTD Breakthrought Therapy Designation

CBER Center for Biologics Evaluation and Research CDE Complexe de différenciation épidermique

CD Cellules dendritiques

CDER Center for Drug Evaluation and Research CDLQI Children’s Dermatology Life Quality Index

CHMP Committee for Human Medicinal products CMH Complexe majeur d'histocompatibilité CMS Center for Medicare & Medicaid Services

CRTh2 Chemoattractant-receptor homologous molecule expressed on Th2 lymphocytes CTD Common Technical Document

DA Dermatite Atopique

DAMP Danger Associateds Molecular Patterns Dc Dermocorticoïdes

DC Procédure décentralisée DFI Dermatitis Family Impact DLQI Dermatology Life Quality Index

DR Discipline Review

EASI Eczema Area and Severity Index EI Effets Indésirables

EMA European Medicines Agency

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Semayne Timothée | Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab 4 FDA Food and Drug Administration

flg Filaggrine

FLG Gène de profilaggrine FTU Fingertip Unit Rule

GI Gastro-Intestinaux HR Récepteurs histaminiques HAS Haute Autorité de Santé HTA Health Technology Assessment

ICH International Conference on Harmonisation IFN Interféron

IFN-G Interféron gamma Ig Immunoglobuline

IGA Investigator’s Global Assessment IL Interleukine

IR Information Request

ISAAC International Study of Asthma and Allergies in Childhood

JAK-STAT Janus Associated Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription KOR Kappa Opioid Receptor

LB Lymphocyte B

LT Lymphocyte T

MMF Mycophénolate mofétil MTX Méthotrexate

NDA New Drug Application NK Natural Killer

NMF Natural Moisturizer Factor NRS Numerical Rating Scale

PAMP Pathogen Associated Molecular Patterns PC Procédure centralisée

PDE Phosphodiestérase PGA Patient Global Assessment PNN Polynucléaires neutrophiles

PN Procédure nationale

POEM Patient-Oriented Eczema Measure

PO-SCORAD Patient Orientes SCORing Atopic Dermatitis PRIME Priority Medicines

PRM Procédure de reconnaissance mutuelle PRR Pattern Recognition Receptors

RCP Résumé de Caractéristiques du Produit SASSAD Six-Area, Six Sign Atopic Dermatitis

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Semayne Timothée | Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab 5 SCORAD Scoring Atopic Dermatitis Scale

SHIP SH2-containing inositol-5 phosphatase SMR Service médical rendu

TCIs Inhibiteurs topiques de la calcineurine TEWL Transepidermal Water Loss

TLR Toll-like receptors

TPMT Thiopurine méthyltransférase TSLP Thymic Stromal Lymphoprotein

UE Union européenne UV Ultraviolets

WWT Wet-Wrap-Therapy

(15)

Introduction

La dermatite atopique (DA) est une pathologie peu connue du grand public et qui touche pourtant 15 à 30% des enfants et 2 à 9% de la population adulte dans le monde. En France, il s’agit de presque 4 millions d’enfants et d’adultes et cette prévalence est en constante évolution puisqu’elle a plus que doublé au cours des 30 dernières années. Cette maladie de la peau, consistant en un eczéma inflammatoire chronique, possède un mécanisme complexe dont les origines peuvent être à la fois génétique, environnementale et immunitaire. Comme il couvre la quasi-totalité du corps et provoque de manière répétée de lancinantes démangeaisons poussant à se gratter sans cesse, il introduit par la même occasion une dimension psychologique qui interfère durablement dans le processus de guérison.

Ce cercle vicieux impacte négativement la qualité de vie des patients, principalement au niveau psychologique, avec un cruel manque de sommeil, une addiction au grattage entretenant une douleur permanente et sur le plan relationnel, un repli sur soi pouvant être décidé ou enduré.

L’important arsenal thérapeutique dont disposent les professionnels de santé suit les recommandations internationales qui s’adaptent au niveau de sévérité de la maladie. Il repose essentiellement sur l’éducation thérapeutique et des traitements cutanés locaux, comme les émollients et les corticoïdes topiques.

La majorité des traitements systémiques utilisés contre cette maladie n’est pas directement indiquée pour son traitement, à l’exception des médicaments à base de ciclosporine ou de tacrolimus.

De récentes alternatives de traitement voient le jour grâce à l'émergence de nouvelles thérapies utilisant les technologies innovantes issues de l’évolution du monde pharmaceutique.

Ainsi, un nouveau traitement a été créé, Dupixent^®, premier médicament biologique à être indiqué dans la DA, près de 16 ans après l’approbation du tacrolimus dans cette même indication.

Au cours de cette thèse, seront présentés la DA, notamment ses causes et les moyens de diagnostic, puis les traitements utilisés actuellement pour soulager les patients et ceux en cours de développement, notamment le premier traitement biologique, le dupilumab et la réglementation qui s’applique à lui aux Etats-Unis et en Europe.

(16)

Chapitre I : La dermatite atopique

1. Définition

Le terme de dermatite atopique (DA), également appelée eczéma atopique, introduit en 1933 par Fred Wise et Marion Sulzberger, désigne une maladie de la peau « chronique, prurigineuse et inflammatoire »(1). Cette pathologie entraîne une alternance d’états de relative quiescence et de crises eczémateuses, nommées « poussées ».

La DA est une maladie allergique non contagieuse, due à des facteurs environnementaux, génétiques et immunologiques et est souvent en lien avec d'autres manifestations d’allergie, comme l'asthme et la rhinite allergique (1) (2) (3) (4).

Il faut préciser que la DA est un sous-ensemble de l’eczéma à l’image de l’eczéma de contact, la neurodermatite ou l’eczéma des mains …(5).

Figure 1 : La dermatite atopique (6).

2. Épidémiologie

Historiquement, la DA est une maladie associée aux enfants. Dans plusieurs études (dont la plus importante l’étude ISAAC*(7)) la prévalence se situe entre 15 à 30%. Cette fourchette est due aux différentes variations entre les pays ou des facteurs tels que le climat, l’âge et le sexe (8) (9).

*ISAAC : International Study of Asthma and Allergies in Childhood est la plus grosse (près de 2 millions d’enfants dans 100 pays) et unique étude sur l'allergie qui a adopté une approche véritablement globale. La force de cette étude est d’utiliser une méthodologie validée de manière uniforme permettant une évaluation directe des résultats dans les populations pédiatriques à travers le monde.

(17)

La maladie se développe dans 60% des cas durant la première année d’existence puis disparait dans 60 à 74% avant les 16 ans. 25% de ces enfants atteints continueront d’avoir de l’eczéma à l’âge adulte.

La probabilité d’apparition est augmentée en cas d’antécédents familiaux. Ainsi, si un des deux parents est déjà atteint, la probabilité sera de 50%, si les deux sont atteints elle sera de 80% (10). De plus, ces enfants auront de grande chance de développer d’autres allergies :

• 30% d’entre eux ont des allergies alimentaires (au lait, œuf et soja principalement) ;

• Ceux atteints par la forme modérée à sévère de la DA auront 50% de risque de développer plus tard de l’asthme et 75% une rhinite (3) (11) (12).

Cependant, elle touche aussi les adultes, la prévalence pour cette population est estimée entre 2 et 9 % (la variabilité est due à des différences dans le choix des critères du diagnostic) (13) (cf. Annexe 1). Elle touche le plus souvent les femmes dans la tranche d’âge 20-40 ans (cf. Annexe 2). Il arrive aussi que la DA apparaisse de novo chez l’adulte, la proportion tourne alors autour de 9-24,5% (3).

La prévalence de la dermatite atopique a plus que doublé depuis les 30 dernières décennies dans les pays industrialisés. Elle est ainsi devenue en France, la seconde maladie de peau la plus fréquente après l’acné et devant le psoriasis (14).

Il peut y avoir plusieurs explications à l’augmentation de sa fréquence d’apparition, notamment le changement des habitudes alimentaires du nourrisson (un allaitement maternel plus faible pendant les premiers mois) ou encore un environnement enfantin devenu trop propre, limitant ainsi l’exposition du système immunitaire aux substances étrangères (10).

Concernant la France, la DA touche environ 2 millions d’enfants (prévalence à 10- 20%) et environ 2 millions d’adultes (prévalence à 4%). Elle touche plus les femmes que les hommes (la prédominance est de 65.2%, p<0.001) et sa prévalence diminue avec l’âge (cf. Figure 2).

Figure 2 : Prévalence de la DA en fonction de l'âge en France (15).

(18)

Aujourd’hui environ 100.000 personnes souffrent de la forme sévère en France (sévérité estimée selon un Patient Global Assessment [PGA] de 5,6%) (15) (16) (17) (cf. Annexe 3).

3. Physiopathologie

3.1. Physiologie de la peau

La peau est un organe complexe et unique qui sert d’interface entre les environnements extérieurs et le corps.

Elle est composée d’un arrangement dynamique de cellules en tissus qui confèrent les propriétés nécessaires à son hôte pour se défendre contre l’environnement tout en lui permettant d’interagir avec cet environnement. La peau permet de nous protéger, de ressentir, de nous thermoréguler et de métaboliser. Elle est constituée en moyenne de 70% d’eau (18).

3.1.1. Les différentes strates de la peau

La peau est constituée de trois strates (cf. Figure 3) : l’épiderme, le derme (papillaire et réticulaire) et l’hypoderme. Ces trois couches sont interconnectées et dépendantes les unes par rapport aux autres.

Figure 3 : Schéma des différentes strates de la peau (19).

(19)

a) Épiderme

Cette couche, la plus externe, est celle qui contribue le plus à la fonction de barrière de la peau. Elle est superficielle, relativement fine, avasculaire et composée de tissus épithéliaux (cf. Figure 4).

L’épiderme est lui-même divisé en 4 étages de kératinocytes, en fonction de l’épaisseur de la peau dans cette région.

Les kératinocytes sont les principales cellules constituant l’épiderme. Elles sont initialement formées à partir de cellules souches localisées dans l’étage le plus profond de l’épiderme (stratum basale) et sont lentement repoussées à la surface de la peau (stratum corneum).

Au fur et à mesure que ces cellules passent d’un sous-étage épidermique à un autre, elles se différencient et accumulent de plus en plus de kératine, selon un processus appelé la kératinisation. La quantité et les types de filaments de cette protéine augmentent également jusqu'à ce qu’elle représente la moitié des protéines totales dans la cellule.

Le résultat final de ce processus est un kératinocyte mort (appelé cornéocyte), différencié en bout de chaîne, qui est rempli de kératine. Plusieurs protéines contribuent à la fonction barrière de l’épiderme, dont les suivantes :

• les agrégations de filaggrine et de kératine,

• la loricrine et l’involucrine qui forment des liens avec la matrice précédente,

• la claudine et l’occludine, des proteines transmembranaires qui agissent comme médiateur de l’adhésion cellulaire (20).

Figure 4 : Structure de l'épiderme (18).

(20)

b) Derme

Cette couche vascularisée, innervée et épaisse a pour fonction de soutenir l’épiderme et de le lier avec l’hypoderme. Elle représente la majorité des tissus de la peau et apporte élasticité, souplesse et résistance aux tensions. Le derme se compose de tissus conjonctifs solides contenant principalement du collagène et du tissu fibreux élastique. Il y est retrouvé également un riche réseau de glandes sudoripares et sébacées et de follicules pileux (20).

c) L’hypoderme

L’hypoderme est composé majoritairement de tissus graisseux qui relient la peau aux tissus sous-jacents. Les vaisseaux sanguins, lymphatiques et les nerfs qui traversent le derme naissent dans ce tissu sous-cutané. L’hypoderme a un rôle à la fois protecteur, de réserve et d’isolant thermique (20). Les principales cellules retrouvées dans l’épiderme et le derme sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Catégories de cellules dans les strates de la peau (21) (22) (23).

Types de cellules

Localisation

principale Description

Kératinocytes Epiderme

• Constituent la majorité (entre 80-90%) des cellules épidermales.

• Ont une fonction à la fois :

o Structurelle : en produisant de la kératine (protéine qui est l’élément principale de structure) et aussi en sécrétant des lipides, qui vont contribuer à imperméabiliser la peau o Immunitaire : en sécrétant des peptides antimicrobiens et

d’autres immunomodulateurs pour lutter contre les infections

Cellules de

Langerhans Epiderme

• Constituent 2 à 8% des cellules épidermales.

o Cellules dendritiques, présentatrices d’antigènes, rôle pivot dans la réponse immunitaire de la peau.

o Utilisent des projections cytoplasmiques, appelées dendrites, afin d’étendre un réseau parmi les couches de kératinocytes.

Cellules dendritiques dermiques

Derme • Cellules présentatrices d’antigènes

Monocytes et

macrophages Derme

• Les monocytes sont un type de globules blancs produits dans la moelle osseuse et pouvant se différencier en macrophages.

• Les macrophages sont des cellules phagocytaires, c’est-à-dire capable d’ingérer et de détruire des éléments étrangers, mais elles peuvent aussi être présentatrices d’antigènes pour les

lymphocytes.

• Elles font partie de la réponse immunitaire non spécifique.

Lymphocytes T

Derme, possiblement présents dans l’épiderme (par exemple dans le cas de lésions de la peau)

• Lymphocytes dont le rôle est de trouver et de détruire les éléments étrangers.

Cela fait partie de la réponse immunitaire spécifique (cf.3.2.2).

(21)

3.2. Rappel sur le système immunitaire

De manière générale, le système immunitaire peut être séparé en deux parties fonctionnelles qui travaillent ensemble pour la défense du corps: le système immunitaire inné et adaptatif :

• l’immunité innée correspond à la première ligne de défense contre un pathogène, elle est presque immédiate et non spécifique.

• l’immunité acquise, dépend de l’activation de la réponse immunitaire innée, génère une réponse spécifique et créer également une mémoire immunologique.

3.2.1. Les différents types de cellules

Figure 5 : Vue d'ensemble des cellules du système immunitaire (24).

Les globules blancs (connus aussi sous le nom de leucocytes) sont les premiers médiateurs de la réponse immunitaire. Comme les autres types de cellules sanguines, ils évoluent à partir de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes dans la moelle osseuse.

Une fois activées et différenciées, les cellules du système immunitaire migrent sur les sites d’infection ou de blessure pour y mettre en place un certain nombre de réponses immunitaires visant à :

• interagir directement avec les cellules cibles pour coordonner leur mort cellulaire,

• envoyer des signaux pour éteindre ou réguler la réponse immunitaire,

• sécréter en grande quantité des médiateurs immunitaires, les cytokines.

(22)

Les globules blancs peuvent être répartis en deux groupes, les phagocytes et les lymphocytes :

• les phagocytes : cellules qui ingèrent et détruisent les cellules ou particules envahissantes, durant le processus appelé la phagocytose. Ils circulent à travers le sang et résident dans la plupart des tissus. Leur activité les rend important dans la première ligne de défense dans l’immunité innée, mais aussi nécessaire pour nettoyer les agents pathogènes et les cellules infectées ciblées pendant la réponse immunitaire acquise,

• les lymphocytes : il en existe trois populations : les B qui produisent des immunoglobulines appelées anticorps, les T qui contrôlent et détruisent les cellules reconnues comme étrangères et les Natural Killer(NK) qui lysent les corps étrangers et orientent la réponse vers les deux premiers types de lymphocytes. Les B et les T réagissent à des antigènes spécifiques à l’inverse des NK qui agissent de manière indépendante et sans activation préalable (25) (26).

a) Phagocytes mononucléaires

Il y a différents types de phagocytes dans le système immunitaire : les monocytes (qui deviendront des macrophages dans les tissus), les polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles ou basophiles) et les cellules dendritiques (CD) (27).

Monocytes et Macrophages

Les monocytes sont des cellules sanguines immatures, qui se différencient en macrophages ou CD à leur maturité dans les tissus où ils résident.

Les macrophages quant eux sont des cellules mononuclées, ubiquitaires qui, une fois activés, vont phagocyter lentement et grossièrement le corps étranger. Leur activation a lieu à la suite de la rencontre avec un micro-organisme étranger, une particule inerte ou par la liaison avec un anticorps.

Ils ont aussi un rôle de présentateur d’antigènes aux lymphocytes T (27).

Polynucléaires (ou granulocytes)

Ils sont produits en très grand nombre durant les réponses immunitaires et ne survivent que pendant quelques jours. Il en existe différentes sortes :

(23)

• les polynucléaires neutrophiles (PNN) sont les globules blancs les plus abondants dans la circulation sanguine (60 à 80% de la totalité des globules blancs). Comme les macrophages, les neutrophiles sont hautement phagocytaires. Généralement, ils sont rapidement recrutés sur les sites inflammatoires où ils peuvent détruire une grande variété de microorganismes en utilisant des enzymes de dégradation et autres substances antimicrobiennes stockées dans leurs granules,

• les polynucléaires éosinophiles et basophiles interviennent dans la défense contre des parasites trop grands pour être ingérés par les macrophages ou les neutrophiles. Ils sont également importants dans les réponses allergiques.

Cellules dendritiques

Comme les macrophages et les neutrophiles, elles dégradent les agents pathogènes qu'elles absorbent, mais leur principal rôle est de capturer et de présenter des antigènes aux lymphocytes. Les CD forment ainsi un lien crucial entre la réponse immunitaire innée et acquise.

b) Les lymphocytes

Lymphocytes B (LB)

Ils reconnaissent les antigènes spécifiques à leur récepteur. Leur fonction primaire est de produire des anticorps. Ces derniers reconnaitront et se fixeront à des antigènes spécifiques afin de les neutraliser, d’activer le complément, d’amplifier la réponse immunitaire et d’éliminer les antigènes.

Lymphocytes T (LT)

Ils reconnaissent et se fixent aux antigènes qui leurs sont présentés par des cellules présentatrices d’antigènes. Il existe trois principales catégories de cellules T, classées par rapport au type de glycoprotéines présentes à la surface de la cellule :

• les LT-CD8+ deviennent des lymphocytes T cytotoxiques dont le rôle est de détruire toutes cellules hébergeant un corps étranger, par exemple celles infestées par un virus.

• les LT-CD4+ deviennent des lymphocytes T helper (ou auxiliaires). Ils aident les lymphocytes B à produire des anticorps mais surtout ils régulent l’activité et le comportement des autres cellules immunitaires. Pour se faire, ils produisent des cytokines et expriment des molécules de surface cellulaire qui améliorent la fonction

(24)

effectrice des autres lymphocytes et des phagocytes.

• les LT régulateurs, identifiés par le marqueur CD4 et CD25, ont la propriété d’inhiber la prolifération des autres lymphocytes. Ils participent ainsi au maintien de l’homéostasie (28).

Les lymphocytes Natural Killer (NK)

Les lymphocytes NK ont pour vocation d’éliminer rapidement les cellules anormales (tumorales ou infectées), tout en sauvegardant les cellules saines, en reconnaissant le soi manquant par l’absence de molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe I. Contrairement aux lymphocytes T et B, les NK ne possèdent pas de récepteurs spécifiques aux antigènes à leur surface (27) (29).

3.2.2. Immunité innée ou acquise

L’immunité innée : naturelle, non spécifique

Elle est basée sur un ensemble de mécanismes de défenses présents dès la naissance et génétiquement hérités.

Sa réponse est induite par l’interaction entre des récepteurs du soi, les PRR (Pattern Recognition Receptors *) et celles du non-soi, les PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) et les DAMP (Danger Associated Molecular Patterns).

Cette immunité est rapidement mobilisable, toujours prête à intervenir, présente en tout point de l’organisme. Elle possède des modes d’action invariables qui ne s’adaptent pas aux micro-organismes au cours du temps. Elle réagit toujours de la même manière.

Elle se repose sur des mécanismes de défense non spécifiques d’un pathogène particulier (peau, mucus, cellules : macrophages…)

Cette immunité innée constitue la première ligne de défense.

L’immunité adaptative : acquise ou spécifique Elle est caractérisée par 4 traits :

• originalité : Avec l’obtention d’un grand nombre de récepteurs par un système de recombinaison génétique, cette immunité peut faire face à la diversité du monde microbien.

(25)

• spécificité : elle se développe en quelques jours et les mécanismes de défense s’acquièrent spécifiquement face à un intrus donné, s’y adaptent et permettent sa destruction.

• mémoire : c'est-à-dire que les mécanismes immunologiques se souviennent et s’activent dès la seconde rencontre avec le même intrus.

• conditions : elle implique une capacité de distinction ou de reconnaissance entre les constituants de l’organisme : soi ; et les autres molécules : non soi (28) (30) (31) (32).

Le tableau 2 ci-dessous résume ces deux types d’immunité :

Fonctions du système immunitaire

Immunité innée Immunité acquise

Détection de la présence d’une infection

• PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns) = Molécules du non-soi

• Molécules, cellules-produites en réponse à une infection

• Antigènes

Contenir et

éliminer l’infection

• Agents antimicrobiens

• Inflammation

• Complément

• Anticorps

• Lymphocytes

Auto-régulation • Agents anti-inflammatoires • Lymphocytes T

régulateurs Générer une

mémoire immunitaire

• Non • Oui

Tableau 2 : Différences entre l'immunité innée et acquise

La réponse immunitaire normale est organisée en une série d’évènements schématisés ci- dessous (cf. Figure 6) :

*Les PRR sont des groupes de récepteurs exprimés au niveau de différentes cellules : les macrophages, les cellules dendritiques…

(26)

Semayne Timothée | Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab 17 Figure 6 : Résumé de la réponse immunitaire

3.2.3. Les cytokines

Les cytokines sont des protéines de faible masse moléculaire (permettant une bonne diffusion), synthétisées et sécrétées uniquement en réponse à un signal. Elles sont produites par de nombreux types cellulaires : monocytes, macrophages, lymphocytes T et d’autres non immunitaires (ex : cellules épithéliales…). Les cytokines permettent la communication des cellules entre-elles. Elles sont les messagers clefs permettant de réguler l’intensité et la durée de la réponse immunitaire :

• En stimulant ou inhibant différentes cellules pour entraîner l’activation, la prolifération ou encore la différenciation cellulaire,

• En régulant la sécrétion des anticorps et des autres cytokines.

Les cytokines sont ainsi impliquées dans la maturation et l’activation de cellules immunitaires.

Le tableau 3 présente plusieurs cytokines spécifiques qui déterminent les fonctions des lymphocytes T auxiliaires et intervenant dans le processus de la DA (33) (34).

Type de lymphocytes T

auxiliaires

Principales cytokines produites

Principales fonctions immunitaires

Th1

IFN-γ TNF-α IL-2

• C’est l’immunité à médiation cellulaire qui génère des lymphocytes T cytotoxiques et retarde les réactions d’hypersensibilité)

• Défend contre les pathogènes intracellulaires par activation de macrophage

Réponse innée

- Action rapide - Inflammation - Destruction du pathogène - Recrutement de cellules

- Activation du complément

Présentation d'antigène

- Pathogène amené par les cellules présentatrices antigènes aux cellules T

Réponse acquise

- Cellules T activent les cellules B - Lymphocytes T détruisent les pathogènes - Lymphocytes B produisent des anticorps

Conclusion

- Le pathogène est détruit

- Les cellules immnunitaires meurent - Mémoire

immunitaire mis en place pour les prochaines infections

(27)

Semayne Timothée | Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab 18 Th2

IL-4 IL-5 IL-13 IL-31

• C’est l’immunité à médiation humorale, elle soutient par exemple la différenciation des lymphocytes B pour la production d’anticorps,

• Favorise les fonctions des éosinophiles et des macrophages,

• Est activé dans les maladies allergiques.

Th17 IL-17

IL-22

• Défend contre des pathogènes extracellulaires à la surface des barrières,

• A un rôle dans les désordres inflammatoires auto- immuns.

Th22 IL-22 ^• Défend contre des pathogènes extracellulaires à la surface des barrières.

Tableau 3 : Les principales cytokines en fonctions des différents types d’immunité (33) (34).

3.2.4. Les différents types d’immunité

Il existe trois types d’immunité adaptative à médiation cellulaire :

• Le type Th1 (ou réponse immune cellulaire) contribue à l’inflammation et à l’auto- immunité. Il est conçu pour fournir une défense contre les bactéries intracellulaires, les protozoaires ainsi que les virus. Il fait intervenir des cellules présentatrices d’antigènes, les lymphocytes T qui sécrètent des interleukines IL-2 et des interférons IFN-γ. Des études (34) supposent que cette immunité est impliquée dans des pathologies telles que l’arthrite rhumatoïde, le diabète insulinodépendant, la sclérose en plaques et d’autres troubles inflammatoires chroniques.

• Le type Th2 (ou réponse immune humorale), est attribué aux réponses allergiques.

Quand des barrières épithéliales, comme la paroi muqueuse et la peau, sont confrontées à des antigènes, les tissus organisent une réponse immunitaire à médiation cellulaire de type II, riche en mastocytes, éosinophiles, basophiles et des macrophages activés qui, ensemble, vont libérer des médiateurs pro-inflammatoires, des enzymes et des toxines dirigés contre l’agression étrangère. Ces mêmes molécules relâchées peuvent entraîner certains troubles physiologiques comme des démangeaisons, des rougeurs, un œdème et ou encore une altération du fonctionnement de la peau. La réponse immunitaire de type II va mettre en jeu les LB et les LT (cellules du Th2) qui vont induire la production d’anticorps de type d’immunoglobulines E (IgE) (leur présence en grande quantité témoigne d’une allergie ou d’un terrain allergique) et d’un type de cytokines, les interleukines IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13.

• Le type Th3 est une réponse qui s’axe vers la régulation et la tolérance (34).

(28)

3.3. Étiologie et Pathogénie

3.3.1. La marche atopique

La DA est l’expression cutanée d’un état atopique systémique. On peut définir ce terme comme étant un terrain ou une prédisposition héréditaire du système immunitaire à réagir de manière excessive aux allergènes. Cette réaction est en partie due à la production importante d’IgE.

L’atopie est donc une inclinaison génétique à développer des maladies allergiques (comme le rhume des foins, l’allergie alimentaire, l’asthme, la dermatite atopique…). Ce développement successif et prévisible caractéristique de ces manifestations est nommé « la marche atopique » ou « la marche allergique ».

Généralement, la marche atopique commence avec une DA pendant l’enfance. Puis à l’adolescence un asthme et une rhinite allergie se développent. La DA est perçue comme un indicateur pour déterminer si oui ou non un enfant pourrait développer d’autres maladies atopiques (35).

Figure 7 : La marche atopique (36).

3.3.2. Les différents mécanismes

Le phénotype clinique qui caractérise la DA est le produit d’interactions complexes entre les éléments suivant :

• une réponse immunitaire dérégulée,

• des altérations constitutionnelles de la barrière cutanée liées à des prédispositions génétiques,