Mécanisme d’action

Les cytokines IL-4 et IL-13 sont semblables génétiquement de par leur présence sur le chromosome 5 et leur synthèse réalisée majoritairement par les lymphocytes Th2 (147).

Le complexe IL-4R (le récepteur de l’IL-4) est une structure hétérodimérique composée d'une sous-unité commune, l’IL-4Rα, qui fusionne avec des sous-unités auxiliaires distinctes

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pour agir comme médiateur de l'action de l’4 et de l’13 dans différents tissus. Ainsi, IL-4Rα se couple avec la chaîne γc pour former l'IL-4R de type I, qui s'exprime sur les cellules hématopoïétiques et se lie exclusivement à IL-4.

Parallèlement, il s'associe au récepteur de liaison à faible affinité pour IL-13, IL-13Rα1, pour former un complexe hétérodimérique de type II à forte affinité de liaison IL-13 et IL-4 exprimé sur les cellules hématopoïétiques et non hématopoïétiques, telles que l’épithélium des voies respiratoires.

La fonction centrale de l’axe IL-4/IL-13 et IL-4R dans l’inflammation allergique provient de leurs rôles dans :

• la promotion de la différenciation des cellules auxiliaires du Th2, à l’origine de la réponse immunitaire adaptative proallergique,

• l’activation des voies effectrices dans les tissus cibles dont le poumon et la peau, donnant lieu à l’expression des attributs respectifs des maladies,

• l’induction de la synthèse des IgE et de la maturation des cellules dendritiques,

• le recrutement des éosinophiles, dont les eotaxin-1, des chimiokines.

Plus spécifiquement, les IL-4 diminuent l’expression de nombreux gènes dans le complexe de différenciation épidermique et, associées aux IL-13, elles réduisent la production de FLG et des cellules adhérentes contribuant ainsi à des défauts de la barrière cutanée. Pour accentuer leurs rôles sur celle-ci, les deux cytokines inhibent la production d’antimicrobiens, les AMPs, prédisposant la barrière aux colonisations de S.aureus.

De plus, la liaison faite entre les IL-4 et IL-13 avec l’IL-4Rα, déclenche une phosphorylation trans-, activant des protéines kinases, de la famille des JAK, liées aux récepteurs. Les JAK1, JAK2 et JAK3 sont respectivement associées aux chaînes IL-4Rα, IL 13Rα1, et γc. L'activation de ces protéines kinases déclenche une cascade de phosphorylation de résidus spécifiques de tyrosine dans le domaine cytoplasmique de l’IL-4Rα, ayant notamment une implication dans le prurit chronique. (148) (149) (150) (151).

La figure 28 illustre ces derniers points :

Semayne Timothée | Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab 73 Figure 28 : Activités des IL-4 et IL-13 (152).

Le dupilumab est un anticorps monoclonal humain IgG4, antagoniste spécifique de la sous-unité α du récepteur IL-4R. Il inhibe la signalisation de ce récepteur induite à la fois par l'IL-4 et l'IL-13 et régule, à la baisse, l'inflammation du Th2.

Le dupilumab a potentiellement de multiples zones d'action qui n'ont pas encore été pleinement déterminées. Il peut cibler les mécanismes fondamentaux des maladies inflammatoires des cellules Th2 en bloquant la différenciation de ces cellules ; la production d'IgE par les LB ; ou encore l'activation alternative des macrophages, caractéristiques des maladies inflammatoires allergiques.

Des études in vitro et in vivo sont en cours afin de comprendre parfaitement le mécanisme d’action complexe de cette molécule.

Actuellement, dans la DA, le dupilumab pourrait avoir un triple mécanisme, qui consisterait en l’inhibition de :

• la liaison de l'IL-4 au complexe récepteur de type I (A),

• l'assemblage du complexe récepteur de type II, en empêchant le recrutement de la sous-unité IL-4Rα par l'IL-13Rα1 lorsque cette dernière est liée à l'IL-13 (B),

• l'assemblage du complexe récepteur de type I en empêchant le recrutement de la sous-unité γc par l'IL-4Rα lorsque cette dernière est liée à l'IL-4 (C).

La figure 29 reprend schématiquement ces trois potentiels mécanismes :

Semayne Timothée | Innovation thérapeutique dans la dermatite atopique : cas du dupilumab 74 Figure 29 : Mécanismes d’action potentiels du Dupilumab sur le complexe IL-4R. (A) Dupilumab peut inhiber la liaison IL-4 avec l’IL-4Rα, et/ou (B) inhiber le recrutement de la chaîne γc par IL-4Rα et/ou

(C) inhiber le recrutement d’IL-4Rα par IL-13R α1 (151).

L'impact du dupilumab sur les complexes récepteurs respectifs pourrait être influencé par l'abondance des sous-unités IL-4Rα et IL-13Rα1 dans les cellules cibles.

La liaison initiale de l'IL-4 et de l'IL-13 avec les sous-unités IL-4Rα et IL-13Rα1 sert d'événement " conducteur " pour le recrutement subséquent de la deuxième sous-unité du complexe récepteur, appelée événement " déclencheur de signalisation ".

Par conséquent, si l’action du dupilumab consiste à se lier préférentiellement à l'IL-4 à la sous-unité IL-4Rα cela se traduirait par la suppression de la différenciation des cellules Th2, mais pas nécessairement l'inflammation Th2 dirigée par l'IL-13 dans les tissus cibles. L'inverse se produirait si le dupilumab affectait principalement l'association de la sous-unité IL-4Rα et IL-13Rα1.

Cette distinction devient flagrante lorsqu'il s'agit d'expliquer la résistance observée chez certains patients souffrant d'inflammation des tissus allergiques. Ainsi, si le dupilumab a un impact sur l'assemblage du récepteur de type I, la "fuite" de la signalisation du récepteur de type II peut expliquer dans une certaine mesure la résistance de certains patients au traitement. A l'inverse, une préférence pour le récepteur de type II peut avoir un impact sur la capacité du dupilumab à agir directement sur les cellules Treg de type Th2, qui expriment le récepteur de type I, pour rétablir leur fonction.

La définition du rayon d'action du dupilumab dans différents troubles allergiques et sa capacité à agir de façon différenciée sur les voies de signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13 dans

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les tissus lymphoïdes et non lymphoïdes permettra d'accroître le potentiel de blocage de l'IL-4R dans le traitement des troubles inflammatoires cellulaires Th2 (151).