Les phases III

Le programme de phase III, intitulé LIBERTY AD, comporte une série de 5 études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo (154) :

• SOLO 1 (étude pivot AD-1334) : étude portant sur le dupilumab en monothérapie sur 16 semaines,

• SOLO 2 (étude pivot AD-1416) : étude portant sur le dupilumab en monothérapie sur 16 semaines,

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• SOLO-CONTINUE (AD-1415) : étude d’extension pour les patients ayant complété la SOLO 1 ou 2 et ayant terminé avec un IGA de 0 ou 1 ou un EASI 75.

• CHRONOS (étude pivot AD-1224) : étude d’efficacité et de tolérance au long terme du dupilumab sur 52 semaines en parallèle avec un traitement de Dc.

• CAFÉ (AD-1225) : étude d’efficacité et de tolérance sur 16 semaines en parallèle avec un traitement de Dc chez des patients atteints d’une DA sévère uniquement.

a) SOLO 1 et 2

Ces deux études identiques, lancées en 2014 en Europe, Amérique du Nord et Asie, sont le prolongement de l’étude de phase IIb. Elles consistent à évaluer l’efficacité en monothérapie du dupilumab à la posologie de 300 mg administré une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines chez des adultes atteints de DA modérée à sévère et insuffisamment contrôlés par les traitements topiques, définie par un IGA ≥ 3, un EASI ≥ 16 et une surface corporelle atteinte ≥ 10% (127).

Les patients éligibles ont été randomisés dans un rapport de 1: 1: 1 : avec un placebo, 300 mg de dupilumab une fois par semaine (qw), ou 300 mg de dupilumab une fois toutes les deux semaines (q2w) pendant 16 semaines. La dose de charge, nécessaire pour atteindre un plateau plus rapidement, était de 600 mg.

Le critère d'évaluation principal a été la proportion de patients dont l’IGA était de 0 ou 1 (une peau « blanchie » ou « presque blanchie ») avec une réduction supérieure ou égale à 2 points par rapport au départ. La proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 75% du score EASI (EASI-75) a été le co-critère d'évaluation principal Les améliorations du prurit, de la qualité de vie, le sommeil et des symptômes d'anxiété ou de dépression correspondaient aux critères secondaires.

Au total, 671 et 708 patients ont été inscrits respectivement aux essais SOLO 1 et SOLO 2. À la fin de SOLO 1, la proportion de patients obtenant un score IGA de 0 ou 1 et une amélioration supérieure ou égale à 2 points était de 37% et 38% chez ceux recevant dupilumab qw et q2w, respectivement, contre 10% dans le groupe placebo (p <0,001).

De même, dans SOLO 2, une proportion plus élevée de patients atteignent un score IGA de 0 ou 1 et une amélioration supérieure ou égale à 2 points dans les deux groupes de traitement, par rapport au groupe placebo (36% pour qw et 36% pour qw2 contre 8% pour placebo, p <0,001).

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Le co-critère principal, à savoir l’amélioration de l’EASI-75, a été rapporté dans 51%

(q2w), 52% (qw) des patients sous dupilumab de SOLO 1 et 44% (q2w), 48% (qw) dans SOLO 2, contre respectivement 12 et 15% chez les patients traités par placebo (p <0,001) (cf. Figure 31).

Figure 31 : Résultats sur les co-critères principaux. A : Proportions de patients atteignant le score IGA de 0 ou 1, B : Proportions de patients atteignant l'EASI-75 (155).

Pour ce qui est de la variation moyenne en pourcentage de la première à la 16ème semaine dans les études SOLO 1 et SOLO 2 respectivement, les scores ont été les suivants :

• Un EASI de -72 et -69% dans les groupes qw et de -72 et-67% dans les q2w, contre -38 et -31% dans le groupe placebo (p <0,001).

• Un SCORAD de -57 et -54% dans les groupes qw et de -58 et-51% dans les q2w, contre -29 et -20% dans le groupe placebo (p <0,001).

• Un NRS de -49% et -48% dans les groupes qw et de -51 et-44% dans les q2w, contre -26 et -15% dans le groupe placebo (p <0,001).

En ce qui concerne la mesure de la qualité de vie, entre 58%-73% des patients qui ont reçu dupilumab qw et q2w ont présenté une amélioration supérieure ou égale 4 points du score DLQI significativement supérieure aux 28%-31% du groupe placebo (p<0,001).

L'incidence totale des EI ne diffère pas significativement d'un groupe à l'autre. L’EI

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grave qui a été signalé chez plus de deux patients dans les différents groupes de traitement a été une exacerbation grave de la DA. Les principaux EI retrouvés dans ces deux études sont des exacerbations de la DA, des réactions au site d'injection et des nasopharyngites. Le taux de conjonctivite dont la cause est allergique ou non précisée a été plus élevé dans les groupes sous dupilumab que dans les groupes placebo.

Il a été conclu que le dupilumab en monothérapie administré une fois par semaine ou toutes les deux semaines pendant 16 semaines améliore les signes et les symptômes de la maladie chez les adultes atteints de DA modérée à sévère et insuffisamment contrôlés par des médicaments topiques (156) (157) (155).

L’ensemble des résultats des études SOLO 1 et 2 sont détaillés dans l’annexe 14.

b) SOLO-CONTINUE

Une nouvelle étude a été mise en place afin de permettre aux patients inclus dans les études SOLO 1 et SOLO 2, donc ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 ou un EASI 75, de continuer leur traitement. Il s’agit de l’étude SOLO-CONTINUE, dans laquelle les patients ont été randomisés à nouveau entre un groupe traité par dupilumab et le second recevant un placebo sur une période de 36 semaines. Ces 169 patients ont reçu la même dose que dans SOLO 1 et 2, c’est-à-dire 300 mg de dupilumab une fois par semaine ou 300 mg de dupilumab une fois toutes les deux semaines.

Les critères principaux de cette étude étaient la variation de l’EASI à la fin de l’étude par rapport au moment de l’inclusion des patients dans SOLO 1 et SOLO 2 et la proportion de patients présentant un EASI-75 à la fin de l’étude SOLO-CONTINUE.

Les résultats des scores indiquent :

• un EASI ne variant que de 0,1% par rapport à l’inclusion,

• un EASI-75 atteint par 71,6% des patients,

• un IGA n’ayant pas varié de plus de 1 point par rapport au début chez 70,6%

des patients.

Cette étude SOLO-CONTINUE confirme un maintien au long terme des bénéfices et de l’efficacité dans la DA du dupilumab. Les mêmes EI ont aussi été retrouvés dans cette étude (158).

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c) CHRONOS

L’étude CHRONOS, lancée en 2014 en Europe, Amérique du Nord et Asie a évalué l’efficacité du dupilumab 300 mg administré une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines en association avec un Dc avec ou sans TCI versus placebo chez des adultes atteints de DA modérée à sévère en échec ou intolérants aux traitements topiques d’activité modérée à forte, définie par un IGA ≥ 3, un EASI ≥ 16 et présente depuis 3 ans (127).

Les 740 patients éligibles ont été randomisés dans un rapport de 3:1:3 avec un bras traité par 300 mg de dupilumab une fois par semaine (qw), un second par 300 mg de dupilumab une fois toutes les deux semaines (q2w) et le dernier recevant un placebo sur une période d’un an. Durant cette étude, les patients de chaque groupe ont reçu des Dc avec possibilité d’utiliser si nécessaire des TCI.

Les deux principaux co-critères d'évaluation étaient la proportion de patients dont l’IGA est de 0 ou 1 (une peau « blanchie » ou « presque blanchie ») avec une réduction supérieure ou égale à 2 points par rapport au départ et la proportion de patients présentant un EASI 75.

En critère secondaire on retrouvait l’amélioration du prurit (avec le score NRS), de la qualité de vie, le sommeil, des symptômes d'anxiété ou de dépression et l’évolution du score EASI et SCORAD.

À la fin de CHRONOS, la proportion de patients obtenant un score IGA de 0 ou 1 et une amélioration supérieure ou égale à 2 points est de 40% et 36% dans les bras qw et q2w respectivement, contre 13% dans le groupe placebo (p<0,0001). Pour le co-critère principal, la proportion de patient l’atteignant est de 64% et 65% dans les groupes qw et q2w contre 22% chez les patients recevant le placebo (p<0,0001).

Pour ce qui est de la variation moyenne en pourcentage de la première à la 52^ème semaine, les scores ont été les suivants :

• Un EASI de -80% et -78% dans les groupes qw et q2w contre -46% dans le groupe placebo (p<0,0001).

• Un SCORAD de -66% dans les groupes qw et q2w contre -34% dans le groupe placebo (p<0,0001).

• Un NRS de -54% et -56% dans les groupes qw et q2w contre -27% dans le groupe placebo (p<0,0001).

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Une amélioration de la qualité de vie des patients a aussi été reportée durant l’étude dans les groupes sous dupilumab.

L’incidence des EI est similaire dans les 3 bras et les plus fréquemment rapportés dans les groupes sous dupilumab ont été des réactions au site d’injection, des conjonctivites et des herpès buccaux (159) (160).

d) CAFÉ

Cet essai clinique de phase III a évalué l'efficacité et la tolérance du dupilumab en association avec des Dc chez les adultes atteints de DA uniquement sévère présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à la ciclosporine, ou pour qui le traitement à la ciclosporine est déconseillé du point de vue médical. Il s’agit d’un essai randomisé, contrôlé par placebo.

Les patients inclus dans cet essai ont été répartis dans 3 bras, dans un rapport 1 :1 :1, recevant 300 mg de dupilumab par semaine (qw) ou toutes les deux semaines (q2w), ou un placebo par voie sous-cutanée pendant 16 semaines. Un Dc a été administré concomitamment à tous les patients entre la 2^ème et la 16^ème semaines de traitement.

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint un score EASI-75 par rapport au niveau de référence à semaine 16. Les critères secondaires consistaient notamment en la proportion de patients ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 et dont le score IGA a diminué de 2 points ou plus par rapport à sa valeur initiale, ou encore l’évolution en pourcentage de la BSA affectée par la DA.

Les résultats de cet essai clinique indiquent que les groupes de traitement présentaient des caractéristiques de base similaires. Un plus grand nombre de patients dans les groupes dupilumab qw et q2w associés au Dc ont atteint une amélioration supérieure ou égale à 75%

du score EASI par rapport à leur valeur initiale à la semaine 16, respectivement 59% et 63%, comparé aux patients du groupe placebo associé au Dc (30%). Dans les deux groupes de patients traités par dupilumab, d’autres critères d’efficacité de ce médicament ont été mis en exergue, notamment l’amélioration des symptômes de la dermatite atopique tels que le prurit, la douleur, les troubles du sommeil, l’anxiété, la dépression et la qualité de vie.

Concernant les EI, les trois groupes ont présenté des taux globaux semblables (69%

pour le groupe qw + Dc, 72% pour q2w + Dc et 69% pour le groupe placebo + Dc) Il en a été de même pour les taux d’EI graves (18 %, 19 % et 19 %, respectivement). Quelques

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différences ont été notées, notamment la conjonctivite plus fréquente avec le dupilumab associée au Dc et les infections cutanées plus fréquentes avec le placebo associé au Dc.

Les conclusions tirées de cette étude sont que le dupilumab associé au Dc est un traitement permettant d’améliorer significativement les signes et la DA ainsi que la qualité de vie chez les adultes, comparé au placebo associé au Dc. Aucun problème de sécurité n’a été détecté (161).

L’annexe 15 récapitule les principales informations des études LIBERTY AD.