Mémoire de fin d’étude
En vue de l’obtention du diplôme : Master Académique en Biologie Option: Biochimie
Thème
Membres du Jury: Présenté par:
6ـ'ـ7.)ا 8ـ9ـ-)ا و 6ـ);ـ.)ا <ـ,7ـ.=)ا ةرازو
République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique +ــــ.D;ـــE
69" FG H"3I)ا 3'9D –
K(,E -
Université Mohammed Seddik Ben Yahia - Jijel
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie Département: Biologie Cellulaire
et Moléculaire
ة;,ــــــ9)ا و +ـ.,-ـــU)ا م$7ـــــW +ـ,7X 'ــــــYZ +,["5()ا و +"$7\)ا ;,E$)$,-);
Etude de l’association entre la vitamine D et le lupus érythémateux disséminé
DOUS Sarah
BOUABDALLAH Siham SERHANE Asma
Présidente :
Dr CHERBAL A.Examinateur :
Melle REZZAGUI A.Encadreur :
Dr BOUHAFS L.Année Universitaire: 2019/2020
Mémoire de fin d’étude
En vue de l’obtention du diplôme : Master Académique en Biologie Option: Biochimie
Thème
Membres du Jury: Présenté par:
6ـ'ـ7.)ا 8ـ9ـ-)ا و 6ـ);ـ.)ا <ـ,7ـ.=)ا ةرازو
République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique +ــــ.D;ـــE
69" FG H"3I)ا 3'9D –
K(,E -
Université Mohammed Seddik Ben Yahia - Jijel
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie Département: Biologie Cellulaire
et Moléculaire
ة;,ــــــ9)ا و +ـ.,-ـــU)ا م$7ـــــW +ـ,7X 'ــــــYZ +,["5()ا و +"$7\)ا ;,E$)$,-);
Etude de l’association entre la vitamine D et le lupus érythémateux disséminé
DOUS Sarah
BOUABDALLAH Siham SERHANE Asma
Présidente :
Dr CHERBAL A.Examinateur :
Melle REZZAGUI A.Encadreur :
Dr BOUHAFS L.Année Universitaire: 2019/2020
Remerciements
Louange à Dieu, le tout puissant de nous avoir donné le courage, la patience et la force de réaliser ce travail. Merci de nous avoir éclairé le chemin de la réussite.
Nous exprimons particulièrement les grands remerciements au Dr BOUHAFS Leïla, qui a encadré et dirigé ce travail depuis les premiers instants. Nous la remercions pour son sérieux et ses efforts afin de nous aider, de nous conseiller et de
nous orienter. Nous lui exprimons notre profond respect et nos chaleureux remerciements.
Nos sincères considérations et remerciements sont également exprimés aux membres du jury :
Dr CHERBAL Asma pour nous avoir fait l’honneur de présider ce jury.
Melle REZZAGUI Abir de donner de son temps pour examiner ce travail.
Nos sentiments de reconnaissance et nos remerciements vont également au chef de département Mr BOUHOUS Mustapha et aux enseignants de la faculté SNV de
l’Université de Jijel. Merci à tous.
Nous souhaitons adresser nos remerciements également à tous les étudiants de
«Master II Biochimie».
Sincères remerciements
Liste de figures Liste de tableaux Liste d’abréviations
Introduction……… 01
Synthèse bibliographique Chapitre I : La vitamine D I.1. Définition……….. 03
I.2. Structure chimique ………... 03
I.3. Source ……….. 03
I.4. Métabolisme et régulation ……… 04
I.5. Mode d’action de la vitamine D……… 06
I .6. Physiopathologie ………. 08
I .6.1. La carence en vitamine D………. 08
I.6.2.Epidémiologie ………. 08
I.6.3. Etiologies principales ……… 09
I.6.4. Conséquences de la carence ………..……….. 10
I.6.5. Besoin quotidien recommandé……….. 10
I.7. Evaluation du statut vitaminique D ……….... 11
I.8. Valeurs de références ……… 12
I.9. Effets classiques et non classiques de la vitamine D ……… 13
Chapitre II : vitamine D et système immunitaire II.1.Vitamine D et Fonction immunitaire ……….. 14
II.1.1. Effet de la vitamine D sur l’immunité innée……… 14
II.1.2. Effet de la vitamine D sur l’immunité adaptatif ………. 16
II.2.Vitamine D et auto-immunité ………... 18
II.2.1. Maladies inflammatoires du côlon………... 18
II.2.2. polyarthrite rhumatoïde………... 19
II.2.3. Diabète sucré ………... 19
II.2.4. Sclérose en plaque ………... 19
II.2.5. Lupus érythémateux disséminée(LED) ………... 20
Chapitre III : lupus érythémateux disséminée III.1. Généralité sur lupus ………. 21
III.2. Epidémiologie……… 21
III.3. Etiologies principale ………. 22
III.4. Mécanisme physiopathologique ……….. 23
III.4.1. Rôle de l’apoptose dans la pathogénèse de lupus ……….. 25
III.4.2. Rôle des cellules immunitaires dans la pathogénèse de lupus ……….. 25
III.5. Diagnostic ………. 25
III.5.1. Critères de diagnostic……… 25
III.5.2. Mesure de l’activité de LED………. 26
III.6. Evolution ……….……….…. 27
III.7.Traitement. ………. ……….. 27
Partie méthodologique 1. Objectif ………... 29
2. Recherche des données ………. 29
3. Sélection des articles………. 29
4. Résultats de l’analyse ……… 33
5. Discussion et synthèse générale……… 38
Conclusion………... 42
Références bibliographiques………... 43
ACR BHLH BAFF CMH CTLA-4 CREBP CAMP
CPBA DBP ECaC FGF23 GM-CSF HNF4 α HAT HDAC IGF-I LBD MICI MAI NPT2B PPAR α RXR SLEDAI SHP SLICC
Americain College Of Rheumatology Basic Helix-Loop-Helix
B-Cell Activating Factor
Complexe Majeure D’histocompatibilité Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Camp-Dependent Response Element Binding Protein Cathelicidin Antimicrobial Peptide
Compétitive Protéine -Binding Assays Vitamin D Binding Protein
Épithélial Calcique Canal Fibroblastic Growth Factor 23
Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor Hepatic Nuclear Factor 4α
Histone Acétylases Histones Désacétylases Insulin-Like Growth Factor I Ligand Binding Domain
Maladies Inflammatoires Chronique Intestinale Maladies Auto-Immunes
Na(+)-Dependent Phosphate Cotransporter 2B Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Α Retinoid X Receptor
Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index Small Heterodimer Partner
Systemic Lupus International Collaborating Clinics
SR-B1 TLR TRPV6 TNF VDR VDRE VDBP
Scavenger Receptor Class B Type 1 Toll-Like Receptor
Transient Receptor Of The Vanilloid Family, Number 6 Tumor Necrosis Factor
Vitamine D Receptor
Vitamin D Response Elements Vitamin D Binding Protein
N° Titre PP
1 Structure chimique des formes vitaminique D 02
2 Schéma de métabolisme de la vitamine D3 05
3 Régulation du métabolisme de la vitamine D3 par les hormones, les minéraux et les récepteurs nucléaires
06
4 Organisation modulaire conservée du VDR 07
5 Mécanismes d’action de la vitamine D dans les noyaux des cellules cibles 08 6 Effet de la vitamine D sur les cellules dendritiques et les Monocytes 15 7 Effet immuno-modulateur de 1,25(OH) 2D3 sur les cellules de systèmes immunitaire 17 8 Érythème facial typique du LED, en « aile de papillon » ou « vespertilio » ou « masque
de loup »
21 9 Prévalence du Lupus Erythémateux Systémique dans le monde 22
10 Physiopathologie du LED 24
11 Cibles du lymphocyte B 28
12 Nuage en points montre la corrélation entre le score SELDIA-2K et les taux sérique de la vitamine D chez les patient lupique
34 13 Graphique en Nuage de points montrant la corrélation entre le taux sérique d’IFN-α et
la vitamine D3 chez tous les groupes de patientes lupiques.
34 14 Nuage en points montrant la corrélation entre l’expression IFN-α et le score SLEDAI--
2K chez tous les groupes de patientes lupiques sans et avec néphrite
35 15 Statut de la vitamine D chez les patients lupiques en fonction de score SLEDAI et
l’index des dommages tissulaires
35 16 Variation de la proportion de FOXP3+ et IL-17A pendant 6mois après la
supplémentation en vitamine D chez les patients lupiques
37 17 Variation de la proportion de rapport FOXP3+ /IL17A pendant 6mois après la
supplémentation en vitamine D chez les patients lupiques
38 18 Effet de la carence en vitamine D sur la pathogénèse du LED 41
N° Titre PP
1 Aliment riche en vitamine D 04
2 Facteurs environnementaux influençant le statut vitaminique D 09 3 Besoins quotidiens en 25(OH) D recommandés, selon l’âge 11 4 Valeurs de référence (nmol/L) obtenues en fonction de la méthode utilisée 12 5 Etapes dévolution de lupus avec le principaux signes corresponde 27 6 Articles présélectionnés avec les principales caractéristiques 30
7 Articles sélectionnés et retenus pour l’analyse 32
8 Répartition des patientes lupiques avant supplémentation selon le taux sérique de la vitamine D et le score SELDAI
32
9 Distribution des génotypes VDR : Bsm I (BB, Bb, bb) et FokI (FF, Ff et ff) chez 34 patients SLE et 16 témoins
36
10 Taux de la Vitamine D, activité de la maladie et le dommage associé aux fréquences génotypiques FokI et BsmI chez les patients lupiques
37
Synthèse
bibliographique
Introduction
La vitamine D ou vitamine antirachitique fut découverte en 1919 par Sir Edward Mellanby et Mc Collum en 1922; Goldblatt et Soames identifièrent un précurseur de la vitamine D dans la peau irradiée par le soleil ou les UVB; en 1925 Hess prévient le rachitisme des ratons en les exposant au soleil (christakos et al., 2016).
La structure de la vitamine D fut identifiée en 1932 par Windaus qui montre que la vitamine D est produite par les ultraviolets à partir de deux précurseurs: le 7 déhydro-cholestérol dans le derme et l’ergostérol dans les végétaux. La vitamine D est synthétisée pour la première fois en 1952 par Woodward qui obtient ainsi le prix Nobel de chimie en 1965 (Lapillonne et al., 2018).
Le calcitriol, forme active de la vitamine D, se comporte comme une hormonehypercalcémiante et hyperphosphorémiante. En complément de son rôle central classique dans l’homéostasie osseuse, il y a eu ces dernières années un intérêt particulier pour les capacités régulatrices de la vitamine D (VitD) dans d’autres facettes de la santé humaine. Depuis quelques années, une littérature de plus en plus abondante illustre son effet immuno-modulateur (Cormier et al., 2006;
Jean et al., 2020). La 1,25(OH) 2D semble bénéfique dans un certain nombre de pathologies auto-immunes comme la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé (Erine et al., 2020).
Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune évoluant par poussées, caractérisée par une importante production d’auto-anticorps et de complexes immuns, pouvant se déposer dans différents organes cibles entraînant une inflammation et des lésions tissulaires responsables de la grande diversité des manifestations cliniques de la maladie (Nerviani et al., 2018). Une carence en vitamine D a été proposée comme un déclencheur environnemental de l'apparition de la maladie et comme un facteur contribuant à une activité accrue du LED. Les patients atteints de LED sont susceptibles de développer une carence en vitamine D en raison de la photosensibilité conduisant à éviter le soleil et à d'autres mesures de protection solaire (Charoenngam et al., 2020). Des preuves récentes ont montré le bénéfice potentiel de la supplémentation en vitamine D chez les patients lupiques (Sousa et al., 2017). Des études d’associations ont également mis en évidence des corrélations entre niveaux de 25(OH)D et incidence/ gravité de lupus érythémateuse disséminé (Marinho et al., 2016; Mario et al., 201 ; Sahar et al.,2018; Ronghao et al., 2019).
L’objectif de notre étude vise à faire une analyse de quelques travaux de la littérature consacrés à l’étude de la corrélation entre la vitamine D et le lupus érythémateux disséminé.
Ce travail consistera en une synthèse bibliographique composé de trois chapitres, la vitamine D, vitamine D et système immunitaire, et lupus érythémateux disséminé. L’analyse des données scientifiques ainsi que le but recherché seront présentés dans la partie méthodologie de l’étude.
Chapitre I
Vitamine D
I.1. Définition
Les vitamines D (Vit D) sont des substances stéroliques liposolubles ayant une activité anti- rachitique. Elles font partie du groupe des pro-hormones liposolubles stéroïdiennes, dégradées par la lumière et l’oxygène et stables jusqu’à 38°C (Mallet, 2014). La vitamine D est nécessaire pour la régulation des taux de calcium et de phosphate dans la circulation, et donc du métabolisme osseux.
I.2. Structure chimique
La vitamine D est connue sous deux formes(Fig1): la vitamine D2 ou ergocalciférol obtenue par irradiation de l’ergostérol présent dans les végétaux et la vitamine D3 ou cholécalciférol présente naturellement dans l’huile de foie de morue et synthétisée chez l’homme par irradiation (UVB) du 7-déhydrocholestérol présent dans le derme.
Ces deux formes sont chimiquement très proches, ce sont des stéroïdes avec un noyau cyclo- pentano-phénanthrénique. Mais l’ouverture du cycle B de ce noyau en position 9-10 en fait un sécostéroïde (Mury, 2011)
I.3. Source de la vitamine D
La Vit D ou calciférol a deux origines; la première exogène par l’alimentation (ergocalciférol D2 d’origine végétale et cholécalciférol D3 d’origine animale); Seulement 10 % à 20% de la Vit D circulante proviennent de l'alimentation(en dehors de toute supplémentation) (Gominak et al., 2016). Les sources alimentaires de vitamine D3 sont principalement les poissons gras de mer (morue, sardine, flétan, saumon), foies d'animaux, jaune d’œufs, margarine, beurre, fromage (Tab1).
Figure 1:Structure chimique développée des formes vitaminiques D (Tissandié et al., 2006) Vit D2 : Ergocalciférol Vit D3 : Cholécalciférol
La vitamine D endogène provient à 80-90% de la biosynthèse cutanée sous l'effet du rayonnement ultra-violet B (UVB) du soleil (Briot et al., 2009). La transformation Du 7- déhydro-cholestérol en pré-‐vitamine D3 se fait sous l’effet des UVB dans les couches profondes de l'épiderme, puis en vitamine D3 via une réaction thermique. Par cette de synthèse endogène, la vitamine D peut être considérée comme une pré-‐ hormone (Mallet et al., 2014).
I.4. Métabolisme et régulation
La biosynthèse, tout comme la dégradation, sont assurées par des enzymes de type cytochromes P450 (CYP P450) localisées dans les cellules hépatiques et rénales principalement (Collota et al., 2017).Dans la circulation sanguine, les vitamines D2 et D3 de nature hydrophobe sont transportées sous forme liée à la DBP (environ 85 %) et à un moindre degré aux lipoprotéines et à l’albumine qui ont une affinité plus faible pour les métabolites de la vitamine D. Ces protéines porteuses assurent leur transport jusqu’au foie (Huang et al., 2006). Le catabolisme de la vitamine D est assuré par le CYP24A1 qui est une 24-hydroxylase (24(OH)ase) mitochondriale, ubiquitaire, de la famille des cytochromes P450, elle reconnaît à la fois le calcitriol et le calcidiol, sur lesquelles elle agit spécifiquement au niveau de la chaîne latérale aliphatique. La Vit D et ses métabolites sont tous éliminés par voie fécale ou par les reins (Holick, 2007). La figure (2) ci-dessous résume les étapes du métabolisme.
Tableau 1 : Aliments riches en vitamine D (Arnaldo,2014)
La régulation du métabolisme de la vitamine D3 dépend essentiellement des enzymes impliquées dans sa synthèse (CYP27A1 et B1) ou dans son catabolisme (CYP24A1).
Cette régulation fait intervenir des hormones (surtout la PTH ou parathormone) (Fig3) qui répondent à des variations de l’homéostasie calcique et des molécules d’origine lipidique ayant une activité autocrine ou paracrine via des récepteurs nucléaires (Souberbielle et al., 2013).
Figure 2: Schéma du métabolisme de la vitamine D3 (Sylvia et al., 2016)
Dans la peau, le précurseur de la vitamine D3, le 7-déhydrocholestérol, est transformé en pré- vitamine D3 qui est secondairement isomérisée en vitamine D3 (ou cholécalciférol). Dans le foie, la 25-hydroxyvitamine D3 ou 25(OH) D3 est synthétisée à partir de la vitamine D3 après action de CYP27A1, CYP2R1, CYP2J3 ou CYP3A4. Dans les tissus cibles, la 1α-hydroxylase CYP27B1 synthétise la forme biologiquement active 1,25-dihydroxyvitamine D3 ou 1,25(OH) 2D3. Son catabolisme (essentiellement dans le rein) est initié par la 24-hydroxylase CYP24A1.
I.5. Mode d’action de la vitamine D
Les effets biologiques ultimes de la vitamine D dépendent de plusieurs molécules telles que la protéine de transport (DBP), les enzymes d'hydroxylation et le récepteur de la vitamine D (VDR)(Landrier, 2014). Le Calcitriol, est une hormone stéroïde calciotropique qui interagit avec le récepteur nucléaire de la Vit D, VDR (Vitamin D Receptor). Le VDR appartient à la superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires activables par la fixation d’un ligand. Le calcitriol est le ligand naturel du VDR (Landrier, 2014).
Le VDR adopte sa conformation active lors de la fixation du Calcitriol dans son domaine de fixation du ligand (LBD pour Ligand Binding Domain) et exerce son action sous forme d’un hétérodimère avec le récepteur de l’acide rétinoïde X (RXR) (Rosen et al., 2016).
Figure 3 :Régulation du métabolisme de la vitamine D3 par les hormones, les minéraux et les récepteurs nucléaires (Sylvia et al., 2016).
Dans le foie, l’expression de la CYP27A1 est stimulée par les récepteurs nucléaires HNF4α (hepatic nuclear factor 4α) et PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) et inhibée par PPARα et SHP (small heterodimer partner). Dans le rein, la parathormone (PTH) est lerégulateur positif principal de la CYP27B1, enzyme responsable de la production de la vitamine D3 active. L’hypocalcémie et l’hypophosphatémie induisent une augmentation de l’activité et de l’expression de cette enzyme, alors que l’hypercalcémie et l’hyperphosphatémie exercent un contrôle négatif. La 1,25(OH)2D3, elle-même, via son interaction avec VDR (vitamin D receptor) inhibe l’expression rénale de la CYP27B1 et stimule la transcription de la CYP24A1 rénale, responsable de l’inactivation de la vitamine D3. La CYP24A1 est régulée égalementpar les apports phosphatés et par la PTH. Cette dernière inhibe l’expression del’enzyme. Au contraire, la calcitonine et le récepteur nucléaire PXR (pregnaneX receptor) induisent son expression
Au niveau cellulaire, le VDR se situe essentiellement dans le cytoplasme et dans la zone péri- nucléaire, et en quantité moins importante au niveau membranaire. Le VDR comporte entre autre les deux domaines suivants (Fig4) :
- le domaine liant l’ADN, DBD (DNA Binding Domain), permet la reconnaissance entre VDR et éléments régulateurs de l'ADN c’est le domaine nécessaire à la translocation du VDR dans le noyau. Des mutations ponctuelles affectant la translocation du VRD vers le noyau sont responsables de rachitisme vitamine D résistant de type 2.
- le domaine liant le ligand, LBD (Ligand Binding Domain) responsable de l'affinité de liaison au ligand et où se localise la zone de liaison sélective au RXR.
La 25(OH)D3 et la 24,25(OH)2D3 se lient au VDR avec une affinité 100 fois plus faible que la 1,25(OH)2 D3 (Velayoudom et al., 2012).
La 1,25(OH)2D peut exercer des effets endocrines ou des effets qu’on peut qualifier d’autocrines (de nombreux tissus expriment la 1-alpha-hydroxylase ainsi que le VDR). La 25(OH)D pénètre dans ces tissus et y est hydroxylée en 1,25(OH) 2D qui ne « ressort » pas de la cellule et y agit localement, l’excès étant métabolisé en composé inactif (Fig5). Dans la cellule, la 1,25(OH)2D se lie au VDR, ce complexe formé est dirigé vers le noyau de la cellule où il s’associe au récepteur de l’acide rétinoïque (RXR). Le complexe RXR-VDR-1,25(OH)2D se lie à l’ADN en des sites appelés « éléments de réponse à la vitamine D » (VDRE), proches de gènes dont l’expression est ainsi soit activée soit réprimée, ce qui module la synthèse de nombreuses protéines (Souberbielle et al., 2001).
Figure 4 : Organisation modulaire conservée du VDR (Gronemeyer et al., 2004)
I.6. Physiopathologie I.6.1. Carence en vitamine D
On parle de carence en Vit D lorsque la formation endogène dans le corps ou l’absorption de vitamine D par l’alimentation sont insuffisantes, que la Vit D n’est pas absorbée par l’intestin ou en l’absence des transformations nécessaires en calcidiol dans le foie ou en calcitriol dans les reins (Dubost, 2017).
D’après le rapport de la Commission Fédérale de l’Alimentation, il y a carence en Vit D lors de valeurs de concentration de 25 (OH) D inférieures à 50 nmol/l. La commission fait la distinction entre insuffisance (la concentration se situe entre 25 et 49 nmol/l) et carence aiguë en VitD (<25 nmol/l) (Dubost, 2017).
I.6.2. Epidémiologie
Le déficit en Vit D est fréquent et sous-diagnostiqué. Au niveau mondial, on estime qu’un milliard de personnes auraient un tel déficit, Dans les pays occidentaux, plus de 40% de la population de plus de 50 ans présenteraient un déficit. En Europe, une étude 6 a montré que 80%des personnes âgées avaient des taux de 25(OH) D en dessous de 30 ng/ml.
Les étiologies de l’hypovitaminose D sont multiples et résumées dans le tableau 2.
Contrairement aux autres vitamines, l’apport alimentaire ne représente qu’une petite proportion de la quantité nécessaire (Amstutz et al., 2011). E
Figure 5: Mécanismes d’action de la vitamine D dans les noyaux des cellules cibles (Guillaume et al., 2009).
I.6.3. Etiologies principales
Plusieurs mécanismes physiopathologiques peuvent être impliqués dans la constitution d’une carence vitaminique :
- Le premier est un apport vitaminique insuffisant, On rencontre donc des déficits vitaminiques principalement dans les pays en voie de développement, en lien avec des carences alimentaires De même, une alimentation fortement déséquilibrée peut entrainer des carences (Beaudart, 2014).
- La seconde cause provient d’une diminution de la capacité d'absorption des vitamines. Elle peut se produire à plusieurs niveaux :
• La gastrectomie : c’est une ablation chirurgicale partielle ou totale de l’estomac
• La maladie coeliaque ou intolérance au gluten : l’absorption de gluten crée une réponse immunitaire anormale au niveau de l’intestin grêle entrainant une réaction inflammatoire qui endommage la paroi de l’intestin : les villosités intestinales sont détruites, ce qui empêche l’absorption de certaines vitamines.
• La maladie de Crohn : c’est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif.
L’inflammation crée un épaississement de la paroi du tube digestif diminuant la capacité d’absorption
• La résection intestinale : le site d’absorption de certaines vitamines peut être partiellement voire totalement inexistant (Aranow et al., 2015)
Les études épidémiologiques montrent que la concentration sérique du vit D est en générale plus basse
Age Chez les sujets âgés que chez les jeunes
Pigmentation Chez les sujets à la peau foncée que chez les sujets à la peau claire
sexe Chez les femmes que chez les hommes
Masse grasse Chez les obèses ou les sujets en surpoids que chez les « maigres » Habitudes vestimentaire Chez les sujets qui portent des vêtements couvrants
Saison En hiver
Latitude Dans les pays situés loin de l’équateur Temps passé en
extérieur
Chez les sujets qui ont très peu d’activité en « extérieur »
Tableau 2: Facteurs environnementaux influençant le statut vitaminique D (Souberbielle, 2012)
I.6.4. Conséquences de la carence en vitamine D
L’une des conséquences du déficit en Vit D chez les adultes est la minéralisation osseuse insuffisante ou ostéomalacie, qui reste cependant relativement rare.
Parallèlement, par l’intermédiaire de l’hyper-parathormonémie qu’elle provoque, l’insuffisance vitaminique D concourt à l’augmentation du remodelage osseux, celui-ci étant le facteur principal de la fragilité de l’os dans l’ostéoporose, Ainsi, le déficit en vitamine D aggrave l’ostéoporose qui est le facteur majeur favorisant la survenue des fractures (Serraj et al., 2013).
Les localisations typiques des fractures ostéoporotiques sont: la hanche, les vertèbres, le poignet et l’avant-bras, Outre son rôle dans la pathogénèse des fractures où elle a un effet direct sur l’os, l’insuffisance vitaminique D y joue aussi un rôle indirect par son action sur la force musculaire et l’équilibre.
Il existe des études qui approfondissent ce sujet et constatent que la vitesse de marche est un facteur associé à la séquence chute - fracture de la hanche et que l’impossibilité de se lever de la position assise fait doubler le risque de la fracture de la hanche (Arnaud, 2014).
I.6.5. Besoin quotidien recommandé
Actuellement, les besoins quotidiens recommandés selon l’âge restent en discussion et le niveau de preuve pour les aspects non osseux est insuffisant (Tab 3).
Pour un adulte présentant un déficit en Vit D, un schéma thérapeutique simplifié (per os): Dose de charge à 100 000 UI de vitamine D3 toutes les deux semaines durant deux mois (quatre doses) suivie de 2000 UI par jour. Il faut prévoir un contrôle à trois mois et adapter le traitement en fonction du taux. La fréquence des contrôles est à adapter selon les éléments cliniques influençant la VitD (Holick et al., 2007).
Il est possible de calculer la dose annuelle nécessaire et la répartir sur l’année de façon trimestrielle, hebdomadaire ou journalière (Souto et al., 2011).
Age Dose quotidienne pour la santé osseuse
Dose quotidienne pour maintenir Un taux sanguin de
25(OH)D>30ng/ml
0-1 400 UI/j 1000 UI/j
1-18 600 UI/j 1000 UI/j
19-50 600 UI/j 1500-2000 UI/j
50-70 600 UI/j 1500-2000 UI/j
>70 800 UI/j 1500-2000 UI/j
Grossesse et lactation
600 UI/j 1500-2000 UI/j
Obésité inconnu
I.7. Evaluation du statut vitaminique D et techniques de dosage
Compte tenu de sa régulation, le dosage de la 1,25(OH)2D ne permet pas d’évaluer le statut vitaminique D. Seul le dosage de la 25(OH)D permet d’apprécier les stocks de l’organisme.
Pour la supplémentation des patients, deux formes de vitamine D sont disponibles sur le marché, la vitamine D2 et la vitamine D3. Les kits de dosage doivent pouvoir doser les deux formes de vitamine D sous peine de minimiser les résultats d’un dosage effectué chez une personne supplémentée en vitamine D2 (Rosen et al., 2016).
Les différentes techniques de dosage sont réparties en deux groupes, les méthodes d’immuno- analyses (les plus pratiquées) et les méthodes séparatives (non immunologiques) à détection directe (Patel et al., 2007).
Les tests immunologiques sont adaptés à des activités importantes, utilisés de façon routinière dans les plates-formes techniques, ils sont les plus simples, plus rapides et plus accessibles que les méthodes séparatives. Aussi plus de 85 % des laboratoires les utilisent (Cormier et al., 2006).
-Techniques immunologiques : Il s’agit des méthodes compétitives, le principe de dosage est que la 25(OH)D du patient et de la 25(OH)D marquée (le traceur) entrent l’une et l’autre en compétition pour la reconnaissance soit
d’un anticorps anti-25(OH)D, soit d'une protéine porteuse CPBA (competitive protein-binding assays).Selon la nature du marqueur, isotope radioactif, enzyme ou molécule fluorescente ou luminescente, on distingue des méthodes radio-immunologiques( RIA : Radio Immuno-Assays),
Tableau 3 : Besoin quotidien en 25(OH)D recommandé, selon l’âge (Amstutz et al., 2011)
enzymo-immunologiques (ELISA : Enzyme Linked Immuno Sorbent-Assays) et immuno- immunologiques chemoluminescence ou chimiluminescence .
-Techniques séparatives, non immunologiques : Ce sont des méthodes à détection directe.
Elles reposent sur un processus de séparation physico-chimique (extraction et purification) des molécules à analyser ; la chromatographie en phase liquide haute performance (CLHP ou HPCL:
High Performance Liquid Chromatography) ou la spectrométrie de masse (MS), Ces deux méthodes peuvent être couplées (LC-MS). Elles sont plutôt réservées à la recherche car ont des performances analytiques supérieures mais nécessitent un équipement coûteux et une expertise élevée. Elles permettent de rendre le résultat global (D2+D3) ou les métabolites séparément (Heraud, 2016).
I.8.Valeurs de références
La détermination des valeurs de référence d’une constante biologique (Tab 4) est obtenue à partir d’un échantillon d’un grand nombre de donneurs volontaires considérés comme étant en bonne santé. L’étendue des valeurs de référence correspond à plus au moins deux écarts types autour de la moyenne (95 % de la population). Avec cette méthode, la concentration sérique en 25(OH)D s’étend de 25 à 137,5 nmol/L (10 à 55 ng/mL) (Sun et al., 2020).
En raison des nombreux facteurs influençant les résultats des dosages et responsables de l’étendue des valeurs ainsi obtenues (population étudiée, saison de recueil des échantillons, latitude, âge, pigmentation de la peau, habitudes de de vie, etc..), cette approche n’est pas consensuelle et d’autres méthodes de détermination des valeurs de référence pour la concentration en 25(OH)D ont été proposées (Cormier et al., 2006).
Taux de 25(OH)vitamine D
ng/ml nmol/l
Carence vitaminique D <10 <25
Insuffisance vitaminique D <10 25à<75
Taux recommandés 30à70 75à175
Possible intoxication vitaminique D >150 >375 Tableau 4 : Valeurs de référence (Bogaczewicz et al., 2012).
I.9. Effets classiques et non classique de la vitamine D
Le classique rôle le mieux connu de la 1,25(OH) 2D est le maintien de l’homéostasie phospho- calcique par augmentation de l’absorption intestinale du calcium et du phosphore.
Au niveau intestinal : la 1.25 OH vitamine D3 augmente l’absorption de calcium de 20% et l’absorption du phosphore de 60%8). En l’absence de vitamine D, seuls 10 à 15% du calcium ingéré et environ 60% du phosphore sont absorbés (Cavalier et al., 2009).
Au niveau rénal : la vitamine D entraîne une réabsorption tubulaire distale de calcium et tubulaire proximale du phosphore. Au niveau de l’os, la 1.25 OH vitamine D3 n’a pas d’effet direct sur la minéralisation, mais elle agit par le maintien d’une calcémie et d’une phosphatémie efficaces (Gorham et al., 2007).
Au niveau des ostéoblastes, la 1.25 OH vitamine D3 stimule la sécrétion de multiples protéines spécifiques. Au niveau des ostéoclastes, la 1.25 OH vitamine D3 stimule la différentiation des précurseurs myélomonocytaires en lignées ostéoclastiques1). La vitamine D exerce également une action inhibitrice sur la parathormone (PTH) (Bacchetta et al., 2010).
Parmi les effets non classiques de la vitamine D, nous aborderons que son action sur le système immunitaire; la Vit D est un immuno-modulateur.
De nombreuses études expérimentales sont en faveur d’une inhibition de l’immunité acquise et d’une stimulation de l’immunité innée par la Vit D. Cette inhibition de l’immunité acquise par la 1,25(OH)2D semble être bénéfique dans un certain nombre de pathologies auto-immunes (ou à composante auto-immune) comme la sclérose en plaques, le diabète de type 1, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus (Arnson et al.,2007). La modulation de l’immunité innée suggère des propriétés anti-infectieuses de la Vit D.
Il est admis maintenant que les macrophages ou les monocytes exposés à un agent infectieux comme le bacille de la tuberculose, sur-expriment le «Toll-like receptor 2», le VDR et la 1-alpha hydroxylase. À condition que la concentration de 25OHD dans le liquide extracellulaire de ces cellules soit suffisante, elles vont former de la 1,25(OH)2D qui va induire la production de peptides« antimicrobiens », en particulier la cathélicidine, considérée comme un antibiotique naturel, et qui vont contribuer à détruire l’agent infectieux (Souberbielle ,2013) .
Nous allons mieux aborder cet effet non classique de la vitamine D sur l’immunité dans le chapitre II.
Chapitre II
Vitamine D & Système
Immunitaire
II.1. Vitamine D et fonction immunitaire
Les actions immuno-modulatrices de la vitamine D sont reconnues depuis plus d’un quart de siècle, mais ce n’est qu’au cours des dernières années que la signification de cela pour la physiologie humaine normale est devenue évidente (Bahri et al., 2013).
Le récepteur de la vitamine D (VDR) et les enzymes métabolisantes sont exprimés par divers types de cellules immunitaires, notamment les lymphocytes, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (Anselm et al., 2018).Des études expérimentales ont montré que la Vit D a des activités biologiques importantes sur le système immunitaire inné et adaptatif. Des études sur des animaux ont démontré que l’administration de Vit D ou ses métabolites entraîne des changements dans l’apparition et la progression de diverses maladies liées au système immunitaire (Charoenngam et al., 2020).
II.1.1. Effet de la Vitamine D sur l’immunité innée
Les cellules cibles telles que; les monocytes/macrophages et les cellules dendritiques non seulement expriment un VDR mais possèdent également le CYP27B1 qui permet l’activation de la VitD (Sassi et al.,2018).
II.1.1.1. Effet sur les cellules dendritiques (CD)
Le traitement des cellules dendritiques avec du calcitriol induit :
Une diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple IL-12 et TNF- α) et une augmentation de la production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 (Fig 7).
Suppression de l'expression d'IL-12 par liaison de VDR/ RXR au site NF-KB dans le promoteur IL-12p40 (Adorini et al., 2004).
Réduction de l'expression du CMH de classe II et des molécules co-stimulatrices (CD40, CD80, CD86); ainsi ces CD sont de faibles inducteurs de la prolifération et de l'activation des lymphocytes T.
Induction de la différenciation des cellules T régulatrices (Treg) et activation de l’apoptose des lymphocytes T auto réactifs ; cependant le mécanisme par lequel le calcitriol induit des CD tolérogènes n'est pas entièrement compris (Yolandet al., 2013).
II.1.1.2. Effet sur les monocytes /macrophages
La signalisation du récepteur de monocyte (TLR2) entraîne l’induction transcriptionnelle du récepteur de la vitamine D (VDR) et de la 1a-hydroxylase (CYP27B1) (Landrier, 2014).
La 25-hydroxyvitamine D (25OHD) circulante liée à la protéine de liaison de la vitamine D sérique (DBP) entre dans les monocytes et est convertie en 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D) par CYP27B1 mitochondrial, le complexe VDR/1,25(OH)2D est alors capable d’agir comme facteur transcriptionnel, induisant l’expression de la cathélicidine (LL-37) et b- défensine 2 (DEFB4) (ce dernier en conjonction avec NF-kB) ; le LL-37 induit par 1,25 (OH)2D favorise l’autophagie et la formation d’autophagosomes.
L’expression de CYP27B1 est également stimulée par les cytokines IL-15 et l’IFNγ; inversement, la synthèse du 1,25(OH)2D par les monocytes est supprimée par l’IL-4qui agit pour promouvoir l’activité catabolique du CYP24A1. Le 1,25(OH)2D produit par les monocytes peut également agir sur d’autres cellules immunitaires, notamment celles du système immunitaire adaptatif (Hewison, 2011).
II.1.2. Effet de la vitamine D sur l’immunité adaptatif
Cette partie de notre système immunitaire est composée de tout un éventail de cellules, chacune assumant des fonctions différentes (Lauren et al., 2011):
- Cellules dendritiques : détectent et marquent les nouveaux agents pathogènes.
- Cellules B: reconnaissent les pathogènes contre lesquels ils luttent par le biais de la formation d’anticorps.
- Cellules T : reconnaissent les pathogènes et les détruisent.
Figure 6 : Effet de la vitamine D sur les cellules dendritiques et Monocytes (Charoenngam et al., 2020).
II.1.2.1. Effet sur les lymphocytes B (LB)
Les LB inactifs n’ont pas de VDR et ce n’est que lorsqu’ils sont activés par les mitogènes qu’ils régulent leur expression de VDR (Chen et al., 2007).
Au départ, il a été montré que le 1,25(OH)2D inhibait la synthèse d’immunoglobulines et pouvait donc être potentiellement préjudiciable au système immunitaire. Cependant, diverses études ont démontré que tout comme le 1,25(OH)2D module la fonction de la cellule T, il régule aussi l’activité de la cellule B. Dans un état hyperactif, le 1,25(OH)2D semble amortir la réponse immunitaire des immunoglobulines par divers mécanismes. Il induit l’apoptose des cellules B activées (Haussler et al., 1998), inhibe également l’activation des cellules B par les cytokines en agissant sur les cellules T-helper, favorise directement la production de cytokines anti- inflammatoires des cellules B (IL-10, CCR10) et supprime la différenciation des cellules B aux plasmocytes et aux cellules B à mémoire (Hwison et al., 2012).
Le 1,25(OH)2D aide à réduire la production d’auto-anticorps, réduisant ainsi le risque de troubles auto-immuns induits par les anticorps tels que dans le lupus érythémateux systémique. Il a également été suggéré que les lymphocytes ont également la capacité de générer le 1,25 (OH)2D du fait que seuls les LB peuvent exprimer CYP27B1. Cependant, il n’y a pas eu de démonstration directe que les lymphocytes B peuvent produire le 1,25(OH)2D (Charoenngam et al., 2020).
II.1.2.2. Effet sur les lymphocytes T(LT)
Les cellules T CD4+ quiescentes expriment le VDR à une concentration faible, qui augmente d’un facteur 5 après activation. La 1,25(OH) 2D3 agit sur les LT indirectement via les DC en inhibant leur prolifération (Tamone et al., 2018). La 1,25(OH) 2D3 associée aux glucocorticoïdes induit des cellules Tr1 productrices d’IL10, qui exercent un effet répresseur sur la réponse immune et pourraient expliquer en partie l’effet thérapeutique de la vitamine D dans les modèles de maladies auto-immunes (Shirvani et al., 2019). Les LTCD4+de souris VDR knock-out (KO) produisent plus d’IFNα et moins d’IL2, IL4 et IL5 (Esterle et al., 2013). En outre, la 1,25(OH) 2D3 inhibe indirectement la réponse Th1 en bloquant la synthèse d’IL12 par les CPA, et inhibe la réponse Th17 en bloquant la synthèse d’IL6 et d’IL23.La 1,25(OH) 2D3 induit également la différenciation des Treg in vitro en présence d’IL2, en régulant la transcription de Fox-P3 et CTLA4 dans des expériences de culture cellulaire. La 1,25(OH) 2D3 inhibe également la réponse cytotoxique médiée par les cellules T CD8+ (Spach et al., 2006). De façon globale, la 1,25(OH)2D3 inhibe donc les réponses pro-inflammatoires Th1, Th17 et favorise les réponses immuno-modulatrices Th2, Treg et Tr1, aboutissant à une down-régulation de la réponse immune des LT effecteurs (Fig7).
II.2.Vitamine D et auto-immunité
L’auto-immunité comme son nom l’indique c’est la production par le système immunitaire adaptatif de l’hôte d’effecteurs cellulaires (LT) et ou d’anticorps dirigés spécifiquement (figure 17) contre ses propres antigènes (Bizzaro et al., 2017).
Les mécanismes conduisant à une production d'auto-anticorps pathogènes par une rupture durable de l'auto tolérance sont mal connus. La contribution indiscutable de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux ainsi que les résultats obtenus dans les modèles expérimentaux de maladies auto-immunes montrent que cette rupture est multifactorielle (Gominak, 2016). Les principaux mécanismes qui pourraient être impliqués, non mutuellement exclusifs sont les suivants (Shoenfeld et al., 2018) :
Court-circuit des lymphocytes T auxiliaires tolérants ;
L'expression anormale des molécules HLA de classe II à la surface de cellules ;
Un défaut de contrôle par des cellules T suppressives peut aussi contribuer à l'auto- immunisation
Une hyperactivité des lymphocytes T et/ou B est aussi évoquée et constatée dans certaines maladies auto-immunes
L’activation anormale du système immunitaire peut générer des troubles auto-immuns dans lesquels la réponse immunitaire est dirigée contre les auto-antigènes inoffensives, entraînant une inflammation, des lésions tissulaires et une perte de fonction.
Il a été démontré que laVit D affecte plusieurs populations cellulaires impliquées dans la physiologie des maladies auto-immunes, un certain nombre d’études ont abordé le rôle potentiel du Vit D
Figure 7: Effet immuno-modulateur de 1,25(OH)2D3 sur les cellules de système immunitaire (Mok , 2012).
La carence en vitamine D ou l'invalidation du gène VDR s'accompagne de modifications biologiques des fonctions leucocytaires : capacité de phagocytose, de cytotoxicité, de production d'IgG et chimiotactisme, mais elle n'entraîne pas de troubles cliniques majeurs des fonctions immunologiques. En revanche, les actions immunosuppressives observées in vitro et in vivo ont ouvert la voie à toute une recherche sur les effets préventifs possibles de la 1,25-(OH) 2D sur la survenue de maladies auto-immunes (Sahabri, 2014).
III.2.1. Maladies inflammatoires du côlon (MICI)
Les MICI ont une prévalence supérieure dans les zones de moindre exposition solaire, comme le nord de l’Europe et de l’Amérique (Podolsky et al., 2000). Les patients atteints de MICI ont des taux sériques bas de 25(OH)D par rapport aux sujets sains (Jahnsen et al., 2002), cela pourrait être dû à la combinaison de plusieurs facteurs tels que la malabsorption, un apport alimentaire moindre et une exposition solaire réduite (Lamb et al., 2002).
Dans les modèles animaux, la carence en vitamine D accélère l’inflammation intestinale des souris KO pour l’IL10, tandis que la supplémentation en vitamineD3 a un effet thérapeutique dans ce modèle murin d’entéropathie inflammatoire. Le traitement par un analogue faiblement hypercalcémique de la vitamine D a un effet préventif et thérapeutique dans la colite expérimentale murine (Vassil et al., 2017).
III.2.2. Polyarthrite rhumatoïde (PR)
La déficience en vitamine D est plus fréquente dans la PR par rapport à la population générale, mais il est difficile de déterminer s’il s’agit d’une cause ou d’une conséquence de la maladie (Aguado et al., 2000).Dans la PR, il existe une corrélation négative entre les taux sériques de 25OHD et l’activité de la maladie (Patel et al., 2007).
In vivo, la supplémentation en 1,25(OH) 2D3 prévient le développement des arthrites et bloque leur progression dans le modèle murin d’arthrite au collagène (Cantorna et al., 2014; Boissier et al.,1992). Le VDR est exprimé dans la synovite rhumatoïde humaine.
En outre, les macrophages du liquide synovial sont capables de synthétiser la 1,25(OH)2D3 et les concentrations augmentées en métabolites de la vitamine D retrouvées dans le liquide synovial d’arthrites humaines (Szodoray et al., 2008) suggèrent un rôle physiopathologique de la 1,25(OH)2D3et du VDR dans les lésions rhumatoïdes.
III.2.3. Diabète sucré de type I
Les patients atteints de diabète de type 1 ont souvent un taux sérique de 25(OH)D plus faible que les témoins sains. Une supplémentation en Vit D pendant l’enfance permet une diminution du risque de diabète de type 1 : sur un suivi de 30 ans, le risque relatif de survenue d’un diabète de type 1 est de 0,12 chez les enfants ayant reçu 50 mg/j de vitamine D pendant leur première année dans les années 1960. Par ailleurs, les enfants avec signes de rachitisme lors de leur première année de vie ont une prévalence de diabète de type 1 trois fois supérieure (Hypponen et al., 2001). Les vitamines et analogues 1,25(OH)2D3 peuvent bloquer in vivo, la production d’IL-12 et la dominance Th1. En outre, ils induisent l’augmentation des T régulatrices CD4+ CD25+
Foxp3+ qui semblent donc être bénéfiques dans la gestion du diabète sucré (EL Ouahabi, 2017).
III.2.4. Sclérose en plaque (SEP)
Dans une étude portant sur sept millions de militaires américains, le risque de SEP est inversement corrélé au taux sérique de 25OHD chez les sujets blancs. Cependant, il s’agit de sujets très carencés, la plupart ayant des taux sériques inférieurs à 10 ng/ml. Le taux optimal serait de 90 à 100 nmol/l (Munger et al., 2004).
Une supplémentation en Vit D permet une diminution du risque de SEP et une diminution de fréquence des poussées (Birminghame et al., 2012). La supplémentation en Vit D a des effets préventifs et thérapeutiques IL-10-dépendants dans l’encéphalite auto-immune (EAE), modèle murin de SEP (Spach et al., 2006).
Dans une étude de cohorte, une corrélation linéaire inverse a été observée entre les taux de 25- hydroxyvitamine D et le risque de poussée de SEP. Chaque augmentation de 10 nmol/l du taux de 25-hydroxyvitamine D réduit le risque de poussée ultérieure de 9 % (Lommers et al., 2012).
III.2.5. Lupus érythémateux disséminé (LED)
De nombreuses études cliniques se sont concentrées sur la relation entre l'hypovitaminose D et le LED. La fréquence de la photosensibilité, les consignes de photo-protection ou d’éviction solaire au cours du lupus impliquent une exposition solaire moindre, d’où un risque accru de taux bas de vitamine D (Nerviani et al., 2018), c’est pourquoi les patients lupiques sont par définition Vit D déficients.
Des résultats incohérents ont été obtenus avec la supplémentation en Vit D chez les lupiques;
quelques études ne montrent aucun bénéfice(Aranow et al., 2015; Andreoli et al., 2018), alors que d’autres ont montré une amélioration de l’activité de la maladie (Abou-Raya et al., 2013), de
Chamli et collaborateurs (2019) ont étudié l’activité saisonnière de lupus, où ils ont montré que l’activité de la maladie est corrélée avec le taux sérique faible de Vit D en hiver.
Une association entre le polymorphisme BsmI du VDR et le risque de LED a été notée (Barcia- Sixto, 2020). Plusieurs travaux récents rapportent une corrélation inverse entre les taux de 25(OH)D et l’activité du LED mesurée par le SLEDAI (SLE Disease Activity Index) ou encore par l’ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) (Dutta et al., 2019). Le statut vitaminique D influerait lui-même l’activité du LED (Aranow et al., 2011). Le taux de VitD est inversement corrélé à l’activité de la maladie (Yamamoto et al., 2020).
L’association entre la Vit D et le lupus érythémateux disséminé (LED) sera discutée dans la partie méthodologie de l’étude après avoir donné un aperçu sur le LED dans le chapitre suivant.
Chapitre III
Lupus Erythémateux
Disséminé
III.1. Généralités
Le Lupus Erythémateux Disséminé (LED) ou systémique (LES) est une maladie auto-immune inflammatoire protéiforme rare due à un dérèglement du système immunitaire. Sur le plan biologique, elle est caractérisée par la production d’auto-anticorps anti-nucléaires dirigés en particulier contre l’ADN natif. Cette maladie présente des phases aigues, appelées poussées lupiques et chroniques (Harrison et al., 2020).
A l’origine, le terme de « lupus » vient du mot latin désignant le loup ; ce terme a été choisi en raison des lésions ulcérantes apparaissant au niveau du visage et faisant penser à un masque de loup (Fig8).
Le lupus touche préférentiellement le sujet jeune avec une nette prédominance féminine. Il existe de même des formes juvéniles. Le LED pédiatrique est rare puisque seuls 15 à 20 % des cas sont diagnostiqués avant l’âge de 16 ans; cependant c’est le plus fréquent des maladies systémiques de l’enfant (sahabri, 2014).Sa présentation clinique est similaire à celle de l’adulte mais son pronostic est souvent plus sévère en raison de la plus grande fréquence d’atteintes rénales, hématologiques et neurologiques. Le diagnostic n’est pas toujours aisé devant l’éventail des manifestations cliniques polymorphes et souvent trompeuses, il repose sur les critères de classification de l’ACR (Americain College of Rheumatology) validés chez l’enfant (Ross et al., 2011).
III.2. Epidémiologie
Le lupus est la maladie systémique la plus fréquente après le syndrome de Gougerot-Sjögren. La prévalence du lupus dans la population générale est de 20 à 150 cas pour 100 000 habitants avec un taux d’incidence de 1 à 25 pour 100 000 habitants. Il affecte neuf femmes pour un homme et survient préférentiellement au cours des 2e et 3e décennies. En France, cette prévalence est estimée à 47,1/100 000 dont 88 % de femmes. Il existe une distribution raciale et géographique
Figure 8: Érythème facial typique du LED, en « aile de papillon » ou« vespertilio » ou « masque de loup ».
de la maladie; les populations noires et asiatiques des États-Unis ou vivant dans les territoires des Caraïbes ont une prévalence de lupus plus forte que les sujets blancs. A contrario, les populations noires vivant en Afrique ont une prévalence faible de la maladie (Arnaud, 2015). Ainsi sa prévalence dans le monde est de l'ordre de 10 à 60 personnes atteintes pour 100 000 habitants (Fig9) (Mathian, 2014).
III.3. Etiologies
La cause du LED est encore inconnue ; mais quel qu’en soit le déclenchement, le problème de base demeure une altération du fonctionnement du système immunitaire. Chez les patients lupiques, le S.I. réagit de façon inadéquate en produisant des anticorps dirigés contre les constituants du soi, ce sont les auto-anticorps (kaliterna et al., 2016).
Malgré de nombreuses années de recherches, aucun élément déclencheur n’a pu être scientifiquement prouvé comme étant à l’origine de la maladie. Cependant, au fil des années, certain facteurs ont été reconnus comme pouvant être liés aux déclenchements de poussée de lupus. Parmi eux on retrouve les facteurs immunologiques, génétiques, environnementaux et endocriniens (Becker, 2011).
Figure 9 : Prévalence du Lupus Erythémateux Systémique dans le monde (Arnaud, 2015).
Facteurs immunologiques
Les anomalies de l’apoptose, une diminution de la clairance des corps apoptotiques ou encore des anomalies au niveau des cytokines (surexpression de certains interférons, diminution production d’IL 2(Olivier, 2002).
Facteurs endocriniens
Il a été démontré que les œstrogènes peuvent jouer un rôle dans la survenue d’un lupus ou dans l’aggravation de ce dernier. Il existe de multiples mécanismes impliquant les œstrogènes dans la réponse auto-immune. On peut citer par exemple leur rôle à travers la stimulation du récepteur œstrogénique α présent à la surface des cellules dendritiques qui aura pour répercussion une augmentation de la production d’IL 12 et d’IL 6, lesquelles sont pro-inflammatoires (Mathian et al., 2014).Le rôle des œstrogènes est particulièrement important du fait que le lupus survient durant la période ovarienne comme vu antérieurement ; il en résulte que le recours à la pilule œstro-progestative ou encore l’hormonothérapie substitutive peuvent révéler un LED ou alors déclencher une poussée lupique (Amoura et al., 2014).
Facteurs environnementaux
Il existe des facteurs environnementaux favorisant l’apparition ou le développement du LED; les rayons ultra-violets (UV), certains pathogènes comme notamment les rétrovirus et plus particulièrement le virus d’Epstein-Barr (EBV), certains médicaments ou encore la silice. Le rôle de ces facteurs environnementaux ne suffit pas à déclencher la maladie. En effet il faudra que le système génétique du patient soit prédisposé à déclencher un LED pour que ces facteurs jouent un rôle (Munoze et al., 2012).
III.4. Mécanisme physiopathologique
La pathogenèse de LED implique des interactions complexes entre divers facteurs génétiques et environnementaux, avec plusieurs gènes dans les principales régions du complexe d’histocompatibilité de classe II et de classe III contribuant à la susceptibilité aux maladies (Nguyen et al., 2018). Le développement de LED est le résultat de déficiences dans les mécanismes immuno-régulateurs clés impliqués dans l’élimination des antigènes nucléaires et des cellules apoptotiques (Alessandra et al.,2018).
La libération d’antigènes nucléaires résultant de dommages cellulaires entraîne une réponse immunitaire polyclonale, déclenchant une cascade de réponses inflammatoires. Ces antigènes sont phagocytés par les cellules dendritiques plasmacytoïdes, ce qui entraîne une stimulation excessive de la voie de l’interféron de type 1 (IFN), des cellules (Th) ainsi que la production d’auto-anticorps par activation de cellules B auto-réactives. Les complexes-immuns formés par
l’agrégation d’auto-anticorps se déposent dans divers tissus autour du corps(Fig10), causant des dommages aux tissus et inflammation (Becker, 2011).
Les étapes de la physiopathologie du LED est illustré dans la figure 20 (Mathian et al., 2014) ; les complexes immuns (CI) initient les lésions tissulaires comme suit :
(1) une apoptose anormale ou excessive et/ou une diminution de la clairance des corps apoptotiques induisent l’accumulation d’auto-Ag apoptotiques ;
(2) les auto-Ac se fixent aux auto-Ag dans la circulation ou dans les tissus pour former des complexes immuns (CI) ;
(3) les CI activent la voie classique du complément (C1q) ;
(4) la cascade du complément libère des facteurs chimiotactiques qui recrutent les macrophages, les polynucléaires neutrophiles, les cellules dendritiques et les lymphocytes qui induisent l’inflammation tissulaire ;
Et (5) les CI activent les macrophages et les cellules dendritiques par le biais des récepteurs de type Toll et des récepteurs pour le fragment Fc des IgG avec la production de cytokines pro- inflammatoires (TNF, IL-8).
Figure 10: Physiopathologie du LED (Mathian et al., 2014).
Ac : anticorps ; CD : cellule dendritique ; Ly :lymphocyte ; PN : polynucléaire neutrophile Mono/Mac : monocyte/macrophage
III.4.1. Rôle de l’apoptose dans la pathogénèse de lupus
Une apoptose accélérée des lymphocytes et des monocytes, mais aussi des kératinocytes sous l’effet de l’exposition solaire, a été rapportée, ce qui pourrait être responsable de l’augmentation des quantités de nucléosome circulant chez les patients affectés de lupus. Certains de ces antigènes sont modifiés par le processus d’apoptose. Ces modifications des protéines du “soi”
peuvent rendre compte en partie de la perte de tolérance vis-à-vis de certains auto-antigènes (Munoz et al., 2008).
Différentes molécules sont impliquées dans l’opsonisation physiologique des cellules apoptotiques et leur élimination par les macrophages, notamment les protéines du complément C3, C4, C1q et la protéine C réactive (CRP). En cas de déficit fonctionnel ou pondéral, déficit génétique en complément (C1q, C4, MBL) ou de neutralisation par des anticorps (anti-C1q, anti- CRP, anti-b2-GPI), il existe une accumulation de corps apoptotiques susceptibles de se transformer en corps nécrotiques et d’induire une réaction inflammatoire avec production d’IL-1, de TNFα et d’IL-12. Une baisse de l’activité DNAse-1 circulante pourrait aussi être à l’origine d’un défaut de clairance des corps apoptotiques (enzyme dégradant l’ADN libéré en excès) (Mathian, 2014).
III.4.2. Rôle des cellules immunitaires dans la pathogénèse de lupus
Différents facteurs immunologiques favorisent le lupus. Nous citerons notamment des anomalies de l’apoptose, avec un déficit de clairance des corps apoptotiques ; des anomalies de signalisation intracellulaire concernant les cellules T, avec une diminution de l’expression de la chaîne ζ du récepteur des cellules T et de la protéine kinase C; ainsi que des anomalies du réseau cytokinique avec notamment une surexpression de l’interféron de type I et une diminution de la production d’interleukine. Plus récemment, les polynucléaires neutrophiles ont été impliqués. Le rôle de cellules dendritiques plasmacytoïdes et de leur production importante d'IFN alpha (de type I) dans la physiopathologie de l'inflammation lupique a été souligné depuis quelques années. Il s'agit de la signature interféron (Becker, 2011).
III.5. Diagnostic
III.5.1. Critères de diagnostic
Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments clinico-biologiques. Les manifestations cliniques et biologiques ont permis d’établir des critères conçus pour la classification des patients.
Néanmoins ces critères sont souvent utilisés pour le diagnostic. La présence d’au moins 4 critères parmi les 11 critères proposés par l’ACR permet le diagnostic de LED avec une sensibilité et une spécificité de 96 % (Monticielo et al., 2012).
1. Eruption malaire en aile de papillon.
2. Eruption de lupus discoïde.
3. Photosensibilité.
4. Ulcérations buccales ou nasopharyngées.
5. Polyarthrite non érosive.
6. Pleurésie ou péricardite.
7. Atteinte rénale : protéinurie > 0,5/j ou cylindres d’hématies ou de leucocytes.
8. Atteinte neurologique : convulsion ou psychose.
9. Atteinte hématologique :
10. Perturbations immunologiques (Auto-anticorps : anti-ADN, ou anti-Sm, ou anticoagulant circulant de type lupique ou anticorps anti-cardiolipine )
11. Titre anormal d’anticorps antinucléaires par immunofluorescence (en l’absence de drogues inductrices)
En 2012, le groupe « Systemic Lupus International Collaborating Clinics »SLICC a proposé de nouveaux critères de classification, plus sensibles, selon lesquels une néphropathie lupique démontrée par une biopsie rénale associée à des anticorps antinucléaires ou des anticorps anti- ADN suffit à classer les patients comme ayant un lupus systémique (costedoat-chalumeau et al., 2010).
Pour en savoir plus; les critères SLICC reprennent les critères de l’ACR en les détaillant et en introduisant la nécessité de la présence d’au moins un des critères biologiques suivants (associé à trois autres critères), un des critères 10 et 11 de l’ACR ou une consommation du complément par la voie classique ou un test de Coombs en l’absence d’anémie hémolytique (Barcia-Sixto., 2020).
III.5.2. Mesure de l’activité de LED
L’intensité ou mieux encore l’activité de LED est mesurée par un index appelé SLEDAI (Systemic LupusErythematosus Disease Activity Index); Édité en 1992, le SLEDAI mesure l’activité de la maladie au cours des 10 derniers jours. Il s’agit d’un score global comprenant 24 variables cliniques et biologiques. L’activité de la maladie peut s’étendre de 0 à 105(Gladman, 2018). Les catégories suivantes d’activité ont été définies en se basant sur le score de SLEDAI :
Aucune activité (SLEDAI=0) Activité bénigne (SLEDAI=1-5) Activité modérée (SLEDAI=6-10) Activité élevée (SLEDAI=11-9)
III.6. Évolution
Le lupus se caractérise par l’alternance de périodes de poussées (avec symptômes) et de périodes de rémission. Durant les poussées, la maladie s’exacerbe; les symptômes s’aggravent (Tab5) et les analyses de sang révèlent la présence d’anticorps anormaux, qui attaquent l’organisme. Puis, les symptômes diminuent peu à peu et disparaissent totalement ou en partie. Les périodes de rémission peuvent durer des semaines, des mois, et même des années. Bien qu’il s’agisse d’une maladie chronique, la plupart des personnes atteintes de lupus ne seront pas malades continuellement pendant toute leur vie (Wrigth et al., 2009).
III.7. Traitement de lupus
Les glucocortico-stéroïdes et les agents immunosuppresseurs conventionnels sont parmi les médicaments les plus anciens utilisés pour traiter le LED (Basta et al., 2020).
Au cours des dernières années, une meilleure compréhension de l’étiopathogénése de LED mené à l’introduction d’un certain nombre d’agents biologiques (thérapie ciblée) qui ciblent spécifiquement les voies de maladies sous-jacentes au développement et à la progression du lupus ; tels que, le rituximab (RTX) et (Fig11) le belimumab (anticorps monoclonaux), sont disponibles en pratique clinique, tandis que d’autres sont testées dans des essais cliniques en cours (Marques et al., 2010).
Lupus érythémateux aigu Érythème en vespertilio, en « loup » ; lésion
érosives muqueuses.
Lupus érythémateux subaigu Lésion annulaires disséminées ; lésions
psoriasiformes disséminées ; photosensibilité.
Lupus érythémateux discoïde Lésion érythémato-squameuses ; évolution
atrophiante, dyschromique, cicatricielle.
Tableau 5 : Etapes d’évolution de lupus avec le principaux signes correspondants (Wrigth et al., 2009).
RTX est anticorps monoclonal chimérique qui cible sélectivement la molécule de surface spécifique à la cellule B, la CD20 (Aubry-Rozier, 2013).
Par absence de preuves expérimentales, RTX reste toujours non homologué malgré son l’efficacité dans le traitement du lupus rénal réfractaire qui a été mise en évidence dans de nombreuses études d’observation (Witt et al., 2013).
Le seul agent biologique ciblé homologué pour le lupus à ce jour est le belimumab (BenlystaR; GlaxoSmithKline), un anticorps monoclonal entièrement humanisé qui inhibe le stimulateur de lymphocytes B (BlyS), également connu sous le nom de facteur d’activation des cellules B (BAFF). Belimumab prend en compte la signification pathophysiologique de BAFF dans les maladies auto-immunes (Rada-miskovic et al., 2015).
Les immunoglobulines intraveineuses (IGVI), qui sont purifiées du plasma de donneurs humains en bonne santé, représentent une option thérapeutique (traitement par l’adjuvant) valable pour les patients lupiques avec des infections concomitantes ou pour ceux qui ont des contre-indications ou qui sont réfractaires aux thérapies conventionnelles (Guan et al., 2019).
Figure 11: Cibles du lymphocyte B (Aubry-Rozier, 2013)
