Article pp.129-136 du Vol.29 n°3-4 (2010)

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FOCUS : Nutrition et santé cardiovasculaire

Phytostérols : y a-t-il des preuves ?

B. Vergès

Au cours des dernières années, des aliments enrichis en phytostérols (stérols d’origine végétale) sont apparus sur le marché. Dans la mesure où leur consommation réduit l’absorption du cholestérol et ainsi le taux plasmatique du LDL-cholesté- rol, ils sont apparus, au premier abord, comme des produits intéressants, susceptibles de réduire le risque cardio-vasculaire. Mais, en l’absence de preuves, basées sur des études cliniques, quels sont les effets réels des phytostérols sur le métabolisme lipidique et la prévention du risque cardio-vasculaire ?

1 – DÉFINITION ET CARACTÉRISTIQUES DES PHYTOSTÉROLS

Les phytostérols ou stérols végétaux sont des produits naturels dont la struc- ture est très proche de celle du cholestérol. Ils ne se distinguent du cholestérol que par leur chaîne latérale en C24 (Ling et al., 1995). Plus de quarante différents phytostérols ont été identifiés. Les principaux phytostérols sont : le β-sitostérol, le campestérol et le stigmastérol. Les phytostérols peuvent être transformés naturel- lement ou artificiellement, par hydrogénation, en phystostanols (saturation de la double liaison sur le cycle B). Les phytostérols sont présents dans les huiles végé- tales, les graines (cézame, par exemple), les fruits oléagineux (noix, par exemple) et les légumineuses (Ostlund et al., 2002). L’huile de maïs contient 830 à 960 mg/

100 g de phytostérols, l’huile de colza 584 mg/100 g et l’huile d’olives entre 225 et 250 mg/100 g (Ostlund et al., 2002). L’apport alimentaire moyen en phytostérols et phystostanols est compris entre 200 et 400 mg par jour. Ainsi, dans l’étude EPIC Norfolk, les apports de phytostérols et phystotanols étaient en moyenne de 310 ± 100 mg par jour chez les hommes et de 303 ± 100 mg par jour chez les femmes (Andersson et al., 2004).

Service Endocrinologie – Diabétologie et Maladies Métaboliques – CHU Dijon – France.

Correspondance : Hôpital du Bocage – 2, boulevard Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny – F-21000 Dijon – France – bruno.verges@chu-dijon.fr

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2 – PHYTOSTÉROLS/STANOLS ET ABSORPTION DES LIPIDES

Les acides gras libres, le glycérol et le cholestérol libre issus de l’action du suc pancréatique sur les lipides du bol alimentaire sont incorporés au sein de micelles grâce à l’action des sels biliaires. Ces micelles ainsi constituées transportent les lipides alimentaires vers les entérocytes de la paroi intestinale où a lieu leur absorption (Turley et al., 2003). Les phytostérols entrent en compétition avec le cholestérol lors de la formation des micelles, mais avec une affinité supérieure. Cela a pour consé- quence le déplacement du cholestérol des micelles vers la lumière intestinale. Le cholestérol libre non incorporé au sein des micelles est éliminé par voie fécale. Cette diminution du cholestérol libre au sein des micelles se traduit par une réduction de l’absorption du cholestérol au niveau des entérocytes (Plat et al., 2005). Cette diminution d’absorption du cholestérol libre induit une réduction du pool de cholestérol libre au sein des hépatocytes avec pour conséquence une levée d’inhibition du cho- lestérol sur l’expression des récepteurs LDL. Ainsi, sous l’effet de phytostérols, il est observé une augmentation d’expression des récepteurs LDL au niveau de la paroi des hépatocytes entraînant une augmentation de la captation du LDL cholestérol et ainsi une réduction du LDL-cholestérol plasmatique.

Par ailleurs, d’autres mécanismes seraient susceptibles d’expliquer la réduction d’absorption du cholestérol libre sous l’effet des phytostérols. En effet, il a été mon- tré chez l’animal que les phytostérols inhibaient l’activité de l’ACAT2 (AcylCoA Cho- lestérol Acyl Transférase 2) responsable de l’estérification du cholestérol libre au sein de l’entérocyte. Cette inhibition a pour conséquence une diminution du choles- térol estérifié réduisant ainsi sa concentration au sein des chylomicrons (Field et al., 1983).

Les phytostérols et phytostanols sont absorbés dans l’entérocyte grâce au transporteur NPC1L1 (Niemann Pick Disease C1 like 1) qui est aussi en charge de l’absorption du cholestérol libre. Cependant, les phytostérols et phytostanols sont très rapidement redirigés vers la lumière intestinale grâce à l’action des transporteurs ABCG5 et ABCG8. Ainsi, l’absorption totale des phytostérols et phytostanols est extrêmement faible (von Bergmann et al., 2005).

3 – UN CAS PARTICULIER, LA SITOSTÉROLÉMIE OU PHYTOSTÉROLÉMIE

La sitostérolémie (ou phytostérolémie) est une pathologie rare caractérisée par une absorption accrue des phytostérols, liée à une mutation des transporteurs ABCG5/ABCG8. Dans cette situation, les phytostérols et phytostanols présents dans l’entérocyte ne sont plus relargués vers la lumière intestinale et, donc, absor- bés. Les patients, qui en sont atteints, présentent des valeurs élevées de phytosté- rols (en particulier sitostérol et campestérol). Ceci a pour conséquence de nombreux dépôts lipidiques vasculaires et extravasculaires (xanthomes en particulier). Ils pré- sentent un risque cardiovasculaire très augmenté, lié au développement rapide, sur les parois artérielles, de plaques lipidiques riches en phytostérols (Salen et al., 1992).

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4 – UTILISATION « THÉRAPEUTIQUE » DES PHYTOSTÉROLS/STANOLS

Les phytostérols/stanols réduisant l’absorption du cholestérol et le taux plasmi- que de LDL-cholestérol, des aliments enrichis en phytostérols ou phytostanols sous forme estérifiée (margarine, produits laitiers) ont été développés à visée

« thérapeutique ». On peut donc facilement trouver dans le commerce des margarines enrichies en phytostérols (margarine Pro-activ, par exemple) ou en phytostanols (margarine Cholegram, par exemple) ou des yaourts enrichis en phytostérols (yaourts Danacol, par exemple).

4.1 Effets de phytostérols sur les lipides plasmatiques

La consommation régulière de produits enrichis en phytostérols/stanols permet une réduction du LDL-cholestérol plasmatique de 10 à 15 %. En revanche, ces produits n’ont d’effet ni sur les triglycérides, ni sur le HDL-cholestérol. À titre d’exemple, la consommation de 20 g par jour de margarine Pro-activ (contenant 8 % de phytostérols) permet de réduire de 10 % le taux de LDL-cholestérol (Weingärtner et al., 2009). Les phytostérols/stanols entraînent une baisse du LDL-cholestérol dose dépendante à partir d’une dose de 1,5 g/jour jusqu’à une dose maximum de 3 g/jour (Law 2000). L’effet des phytostérols et des phytostanols est, à court terme (2 mois), comparable sur la réduction du LDL-cholestérol. Cependant, à plus long terme, l’effet hypocholestérolémiant des phystostanols apparaît supérieur à celui des phys- tostérols (O’Neill et al., 2005). D’une façon générale, les phytostérols et phytostanols diminuent d’autant plus les taux de LDL-cholestérol que les sujets ont une capacité élevée à absorber le cholestérol.

4.2 Effets des phytostérols sur les vitamines liposolubles

La consommation régulière de phytostérols/stanols ne semble pas réduire l’absorption des vitamines liposolubles A, B, K, d’après différentes études (O’Neill et al., 2005, Plat et al., 2000). Il a été mis en évidence que les phytostérols/stanols induisaient une réduction de la concentration plasmatique de β-carotène de 25 %, de celle d’α-carotène de 10 % et de celle de vitamine E de 8 % (Hallikainen et al., 1999). Cependant, après ajustement sur le LDL-cholestérol, seule une diminution du β-carotène de 8 à 19 % est observée. Notons qu’une baisse de la biodisponibilité de 50 % du β-carotène et de 20 % de l’α-tocophérol a été mise en évidence sous phytostérols (Richelle et al., 2004). En outre, une réduction des taux plasmatiques d’autres caroténoïdes : lycopène (de 14,6 %), lutéine (de 16,3 %) est retrouvée après consommation régulière de produits enrichis en phytostérols (Amundsen et al., 2004). Les conséquences vasculaires à long terme de ces modifications demeu- rent totalement inconnues.

4.3 Augmentation des taux plasmatiques de phytostérols et de phytostanols

Normalement les phytostérols et phytostanols sont très peu absorbés : 1 à 2 % pour le sitostanol et le campestanol, jusqu’à 13 % pour le campestérol. Ainsi, les concentrations plasmatiques de phytostérols et de phystotanols sont extrême- ment faibles. En revanche, les produits enrichis en phytostérols/stanols augmen- tent leur absorption et entraînent une augmentation de leurs taux plasmatiques.

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Ainsi, il est observé, après consommation de produits enrichis en phytostérols, une augmentation des taux plasmatiques de sitostérol et campestérol et après prise de produits enrichis en phytostanol une élévation des valeurs plasmatiques de sitostanol et campestanol (Fransen et al., 2007). On ne peut pas totalement exclure que cette augmentation des taux plasmatiques de phytostérols et phytostanols n’ait pas, à long terme, des conséquences défavorables. Nous rapportons une observation personnelle d’une femme âgée de 59 ans, présentant une hyper- cholestérolémie avec intolérance aux différents hypolipidémiants pour laquelle l’option d’un traitement par margarine enrichie en phytostérols avait été prise. Dix huit mois après l’instauration de ce traitement par phytostérols, l’apparition de xanthelasma était notée chez la patiente, alors que le taux de LDL-cholestérol avait été réduit de 2,33 g/l à 1,74 g/l. Nous avons alors mis en évidence une augmentation importante des taux plasmatiques de campestérol à 66 mg/l pour des normes inférieures à 10 mg/l. Trois mois après l’arrêt de la consommation de margarine enrichie en phytostérols, les taux de campestérol s’étaient normalisés. En outre, nous n’avons pas retrouvé chez cette patiente de mutations des transporteurs ABCG5/ABCG8 témoignant d’une absence de phytostérolémie sous-jacente (Vergès et al., 2009). Il n’est pas exclu qu’à moyen et long termes cette augmentation de taux plasmatiques de phytostérols ou phytostanols ne soit pas susceptible d’augmenter le risque cardio-vasculaire.

4.4 Phytostérols/stanols et risque cardio-vasculaire

Dans la mesure où les aliments enrichis en phytostérols/stanols induisent une diminution du LDL-cholestérol plasmatique, il a été extrapolé, par certains, que leur consommation régulière permettrait une réduction de la morbi-mortalité cardio-vasculaire. Cependant, nous n’avons aucune étude prospective à notre disposition prouvant que la consommation de produits enrichis en phytostérols/stanols a per- mis de réduire le risque d’événements cardio-vasculaires. En outre, la réduction des anti-oxydants et l’augmentation des taux plasmatiques de phytostérols et/ou phytostanols induite par leur consommation pourrait bien être athérogène.

Dans la Dallas Heart Study, réalisée chez 3252 sujets, il n’a pas été retrouvé d’association entre les taux plasmatiques de sitostérol ou campestérol et les anté- cédents familiaux d’infarctus du myocarde ou les calcifications coronaires (Wilund et al., 2004). Cependant, chez les sujets ayant une hypercholestérolémie, il était observé une augmentation significative du risque cardio-vasculaire, chez les person- nes présentant des taux modérément élevés de stigmastérol et de campestérol (Glueck et al., 1991). Dans une autre étude cas-témoins réalisée chez des femmes ménopausées, il était observé une augmentation des ratios campestérol/cholestérol et sitostérol/cholestérol chez les femmes coronariennes. Dans cette étude, les ratios campestérol/cholestérol et sitostérol/cholestérol étaient des facteurs prédictifs d’événements cardio-vasculaires indépendamment des autres facteurs de risque (Rajaratnam et al., 2000). Dans l’étude allemande PROCAM, il a été regroupé dans un sous-groupe comprenant 159 hommes coronariens et 318 hommes témoins une association entre l’augmentation du sitostérol et le risque d’événements coronariens. Dans cette étude, les sujets du quartile supérieur de sitostérolémie avaient un Odds Ratio d’accidents cardio-vasculaires de 1,8 (p = 0,014) comparé aux sujets des trois autres quartiles. Chez les sujets avec un risque cardio-vasculaire > 20 % à 10 ans, les taux élevés de sitostérols étaient associés à un sur-risque prononcé (Odds Ratio = 3, p = 0,032). Cependant, on peut regretter qu’il n’y ait pas eu, dans cette étude, d’analyse multivariée (Assmann et al., 2006). Dans l’étude MONICA, réalisée chez 1186 hommes suivis pendant 10 ans, il était retrouvé, après ajuste-

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ment pour les autres facteurs de risque cardio-vasculaire, une augmentation significative du risque d’événements coronariens liée au taux de campestérol (Thiery et al., 2006). Ainsi, ce risque d’événements cardio-vasculaires pour les patients des troi- sièmes et quatrièmes quartiles de campestérol était de 3 (1,16-7,78) par rapport aux sujets du premier quartile (Thiery et al., 2006).

4.5 Phytostérols/stanols et athérome

Il a été montré chez la souris qu’un régime enrichi en phytostérols induisait une dysfonction endothéliale et une augmentation de taille des lésions ischémiques cérébrales (Weingärtner et al., 2008). Par ailleurs, il est retrouvé une corrélation posi- tive entre la concentration plasmatique de phytostérols et la taille des lésions athé- rosclérotiques dans les études animales (Weingärtner et al., 2008). Chez l’homme, il a été mis en évidence que les sujets consommateurs réguliers de phytostérols pré- sentaient non seulement une augmentation du campestérol plasmatique, mais aussi du campestérol au niveau de leur valve cardiaque (Weingärtner et al., 2008). In vitro, les dépôts de phytostérols entrainent une augmentation de l’oxydation (Plat et al., 2001). En outre, les phytostérols présentent des effets cytotoxiques avec apoptose au niveau des cellules endothéliales (Ratnayake et al., 2000).

En conclusion, la consommation de produits enrichis en phytostérols ou phytostanols induit une réduction du LDL-cholestérol plasmatique. Cependant, elle est aussi à l’origine d’une réduction des anti-oxydants plasmatiques et d’une élévation des taux plasmatiques de phytostérols et phytostanols. Ces effets à moyen et long termes pourraient être délétères et favoriser le développement de lésions athéroma- teuses. Rappelons que les phytostérols n’ont pas fait la preuve de leur efficacité pour réduire le risque cardio-vasculaire. C’est la raison pour laquelle les recomman- dations les plus récentes (NCEP/ATP III, Nice) préconisent de ne pas utiliser les phy- tostérols à visée thérapeutique (Grundy 2005).

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