Article pp.123-128 du Vol.29 n°3-4 (2010)

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FOCUS : Nutrition et santé cardiovasculaire

Omega 3 et prévention cardio-vasculaire

F. Paillard

Faut-il encourager la consommation d’acides gras poly-insaturés (AGPI) Oméga 3 (n-3) pour réduire le risque de maladies cardiovasculaires ?

1 – RAPPEL BIOCHIMIQUE

Les 2 familles d’AGPI n-6 et n-3 comportent chacune un acide gras essentiel, respectivement l’acide linoléique et l’acide α-linolénique (ALA) à partir desquels peu- vent être synthétisés les autres acides gras de la famille grâce à l’action de désatu- rases et d’élongases. Cependant une très faible fraction (< 5%) d’ALA est convertie en AGPI n-3 à longue chaîne (AGPI-LC) comme l’EPA et le DHA, aussi ces derniers sont-ils considérés par certains comme « quasi-essentiels » (Thomas 2002). Parmi les AGPI n-6, l’acide arachidonique (AA) est le précurseur de nombreux eicosanoï- des (à 20 atomes de carbone) en particulier des prostaglandines comme le throm- boxane A2, la prostacycline PGI2, les leucotriènes… Ces composés jouent des rôles majeurs dans la réponse inflammatoire, l’hémostase (agrégation plaquettaire) et la vaso-constriction. L’apport alimentaire en EPA et DHA diminue les concentrations tissulaires en AA en inhibant sa synthèse et en le remplaçant au sein des phospholi- pides membranaires. De plus il existe une compétition entre les 2 familles d’AGPI pour les mêmes enzymes. Or les eicosanoïdes dérivés des AGPI n-6 sont biologi- quement beaucoup plus actifs que ceux dérivés des AGPI n-3. Ainsi le déplacement de la balance entre les AGPI n-6 et n-3 au profit des n-3 a théoriquement pour corollaire le déplacement vers un statut moins inflammatoire, moins thrombogène et moins vasoconstricteur.

Centre de prévention cardio-vasculaire – Département de Cardiologie – CHU de Rennes – 2, rue Henri-Le- Guilloux – 35033 Rennes Cedex – France.

Correspondance : francois.paillard@chu-rennes.fr

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2 – CES DONNÉES BIOCHIMIQUES SONT-ELLES CONFIRMÉES PAR L’ANALYSE DES MARQUEURS DE LA PHYSIO-PATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE ?

– L’effet hypotriglycéridémiant des AGPI n-3 est bien connu. Cet effet peut être quantitativement important (réduction des triglycérides de 40 à 50 %) mais il est observé avec des posologies élevées d’AGPI-LC n-3 (4 g/jour) chez des sujets fortement hyper-triglycéridémiques (Harris et al., 1997). Des consommations plus usuelles, de l’ordre de 1 g/jour, chez les sujets avec triglycérides peu perturbés n’entraînent qu’une baisse modérée des triglycérides (– 5 à 10 %) (Marchioli et al., 2002). L’impact sur les autres paramètres lipidiques est minime (à forte posologie une augmentation minime du LDL-c a été rapportée).

– Les AGPI n-3 améliorent la compliance artérielle (Nestel et al., 2002), ceci en relation avec leurs effets plus favorables (par rapport aux AGPI n-6) sur les prostaglandines. Parallèlement un effet favorable sur la pression artérielle a été rapporté dans les études épidémiologiques. Dans les méta-analyses l’impact des AGPI-LC n-3 est faible au niveau de la population générale (< 1 mm Hg) mais beaucoup plus important chez les hypertendus obèses (– 6,8/5,1 mm Hg) (Appel et al., 1993). L’impact de l’ALA est de l’ordre de – 1 mm Hg en population générale (Djoussé et al., 2005).

– Impact sur la paroi artérielle et l’athérogenèse. Le déséquilibre du ratio de consommation des AGPI n-6 par rapport aux AGPI n-3 favorise chez certains sujets l’athérogenèse au niveau carotidien. Cela a été montré notamment dans une étude chez des sujets porteurs d’une variation du gène du promoteur de la 5-lipoxygénase. Les sujets porteurs du double variant présentent une augmentation significative de l’épaisseur intima-média lorsqu’ils consomment de l’acide linoléique ou de l’AA (AGPI n-6) de façon plus importante (Dwyer et al., 2004). Au contraire la consommation d’AGPI-LC n-3 paraît protectrice chez ces sujets. Une étude d’intervention a été réalisée chez des sujets devant subir une endarrtériectomie carotidienne qui ont été randomisés entre 3 groupes : contrôle, alimentation enrichie en Oméga 3, ou en Oméga 6. Les sujets dont l’alimentation était enrichie en Oméga 3 présentaient des plaques plus stables avec une capsule fibreuse plus épaisse, moins riche en macrophages (mar- queur CD 68) en analyse immuno-histochimique (Thies et al., 2003). Or la plus grande stabilité des plaques d’athérosclérose réduit le risque de complications et d’événements cliniques.

– Effets des AGPI n-3 sur les arythmies. Le groupe de Leaf et Billman a utilisé un modèle canin de tachycardie ventriculaire ischémique post-infarctus. La surve- nue d’une tachycardie ventriculaire était prévenue par l’administration préala- ble d’AGPI n-3 (Billman et al., 1999). Sur le plan électrophysiologique il a été montré que ces AGPI n-3 entraînaient une inhibition partielle du courant sodique rapide et une inhibition complète du courant sodique persistant, canaux ioniques impliqués dans la genèse des arythmies ventriculaires ischémiques (Xiao et al., 1995). Plusieurs études épidémiologiques ou d’intervention ont également montré que les AGPI-LC n-3 ralentissaient la fréquence cardiaque basale et à l’effort (O’Keefe et al., 2006), et augmentaient la variabilité sinusale, indiquant un effet vagotonique, qui va également dans le sens d’une réduction de la susceptibilité aux arythmies.

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– L’étude des marqueurs d’hémostase en relation avec la consommation d’AGPI n-6 ou n-3 a donné des résultats discordants (Freese et al., 1994). Cependant l’analyse de ces nombreux marqueurs d’hémostase est complexe.

– Dans le domaine de l’adiposité, l’acide linoléique favorise l’adipogenèse in vitro et le développement du tissu adipeux chez les rongeurs. L’augmentation de sa consommation (au détriment des AGPI n-3) pourrait avoir joué un rôle dans la progression de l’obésité infantile (Ailhaud et al., 2006).

3 – DE QUELLES PREUVES DISPOSE-T-ON POUR ÉVALUER L’IMPACT DES AGPI N-3 AU PLAN CLINIQUE DANS LE DOMAINE

CARDIOVASCULAIRE ?

Il convient tout d’abord de souligner les difficultés méthodologiques des études dans ce domaine car les matières grasses sont des mélanges d’acides gras et il est donc difficile d’isoler l’impact de tel ou tel acide gras, et d’isoler l’impact des acides gras de celui d’autres nutriments associés. On peut tenter de contourner la difficulté en évaluant l’effet d’une supplémentation de type « pharmacologique » en acide gras permettant d’isoler un ou plusieurs acides gras, mais on se heurte néanmoins à l’interaction possible avec les apports alimentaires. Ces éléments expliquent qu’il s’agit d’un champ d’étude plus complexe que celui de la pharmacologie classique.

La concentration en acide α-linolénique (ALA) dans le tissu adipeux est inversement corrélée avec le risque d’infarctus du myocarde (Campos et al., 2008). Les sujets ayant une teneur supérieure à la médiane présentent un risque réduit de moi- tié par rapport aux basses concentrations. Dans l’étude des médecins américains une consommation plus élevée d’ALA (+ 1g/jour) réduit de 50 % les principaux évé- nements coronaires, uniquement chez des sujets ayant une faible consommation d’AGPI-LC n-3 (< 100 mg/jour) ; cet effet n’est pas retrouvé chez ceux dont la consommation en AGPI-LC n-3 est plus élevée (Mozaffarian et al., 2005). Dans l’étude des infirmières américaines au contraire l’effet protecteur de l’ALA est retrouvé quelle que soit la consommation de longues chaînes (Albert et al., 2005). La seule étude épidémiologique d’intervention ayant évalué l’effet d’un enrichissement de l’alimentation en ALA est l’étude lyonnaise, dans laquelle le groupe expérimental consommait environ 3 fois plus d’ALA que le groupe contrôle. Cependant plusieurs autres apports nutritionnels étaient modifiés de façon très significative dans le sens d’une alimentation de type méditerrannéen, notamment l’apport en graisses satu- rées qui était réduit d’un tiers environ. La réduction des principaux événements cardiovasculaires était très marquée dans cette étude (50 à 70 %) mais on ne peut pas l’attribuer au seul enrichissement en ALA (de Lorgeril et al., 1994, de Lorgeril et al., 1999).

La concentration plasmatique en AGPI-LC n-3 (EPA et DHA) est également inversement corrélée au risque de mort subite (Albert et al., 2002). Ce potentiel antiarythmique de l’EPA et du DHA a également été retrouvé dans quelques étu- des d’intervention de prévention de la fibrillation atriale dans des circonstances comme la chirurgie coronaire (Calò et al., 2005). L’étude GISSI-Prevenzione a testé l’effet d’une supplémentation en AGPI-LC n-3, 1g/jour, au décours d’un infarctus. La supplémentation a permis une réduction de 20 % des événements cardiovasculaires majeurs et de 45 % de la mortalité subite (GISSI 1999). Ces bénéfices étaient précocement observés. L’étude JELIS réalisée au Japon chez

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des sujets hyper-cholestérolémiques traités par statine a évalué l’intérêt d’une supplémentation en EPA 1,8 g/jour. Cette supplémentation a permis une réduction des événements coronaires majeurs de 19 % chez les sujets avec maladie coronaire (Yokoyama et al., 2007). La récente méta-analyse de Leon indique une réduction de 26 % du risque de mort subite et de 20 % de décès cardiaque avec les AGPI-LC n-3 chez les sujets coronariens (León et al., 2009). Malheureusement l’étude OMEGA récemment communiquée lors du congrès de l’ACC 2009 n’a retrouvé aucun bénéfice d’une supplémentation en AGPI n-3, 1 g/j, post-infarctus (Senges et al., 2004). Dans cette étude de conception proche de celle de GISSI- Prevenzione, les patients étaient par contre traités de façon beaucoup plus opti- male, ce qui peut expliquer l’absence de bénéfice observé.

Les AGPI n-3 à longue chaîne ont-ils un intérêt chez des sujets insuffisants cardiaques ?

Le bénéfice observé dans l’étude GISSI-Prevenzione semblait beaucoup plus net chez les patients dont la FE VG était inférieure à 45 % (Macchia et al., 2005). Aussi l’étude GISSI-HF a comparé l’impact de la supplémentation en AGPI n-3 1g/jour chez des sujets insuffisants cardiaques de toutes étiologies. Le bénéfice sur la mor- talité totale est mineur (– 9 % à 3 ans) et non précoce mais néanmoins significatif (GISSI 2008). Par contre les études effectuées chez les sujets porteurs de défibrilla- teur automatique implantable (le plus souvent avec dysfonction VG) n’ont pas retrouvé de bénéfice significatif des AGPI n-3 (Jenkins et al., 2008).

4 – RECOMMANDATIONS

Les apports nutritionnels (ANC) actualisés par l’AFSSA en 2010 proposent une consommation quotidienne d’ALA de 1 % de l’apport énergétique total (AET) pour une consommation d’acide linoléique correspondant à 4 à 5 % de l’AET, soit un ratio de 1/4 à 1/5 ; d’autre part une consommation d’AGPI-LC n-3 de 500 mg/jour (population générale) à 750 mg/jour (prévention cardiovasculaire) dont 250 mg de DHA (Martin et al., 2001). Au regard des données épidémiologiques recueillies ces consommations sont justifiées pour la population en général (prévention primaire) ; et plus particulièrement chez les sujets présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire notamment l’hypertension artérielle. Un apport plus élevé en DHA (500 mg) parait même logique chez les sujets les plus à risque de cardiopathie arythmogène. Chez les sujets en post-infarctus, un apport de 1 g/jour d’EPA + DHA est indiqué. Il peut se faire sous forme nutritionnelle ou pharmacologique en cas d’apport insuffisant. Cette recommandation est plus particulièrement justifiée en cas de dysfonction ventriculaire gauche ou d’arythmie ventriculaire. Chez le coronarien stable il faut surtout privilégier l’apport nutritionnel. La supplémentation peut s’envi- sager si l’apport est inférieur aux ANC. Chez l’insuffisant cardiaque une supplémen- tation de 1 g/jour peut être envisagée (une confirmation serait souhaitable). L’effet préventif vis-à-vis de la fibrillation atriale reste à confirmer.

En conclusion l’obtention d’une consommation en AGPI n-3 conforme aux ANC reste un objectif important de prévention cardiovasculaire au niveau de la population. La supplémentation en AGPI n-3 à longue chaîne (de l’ordre de 1 g/jour) est probablement bénéfique dans le post-infarctus (voire dans l’insuffisance cardiaque), mais ce bénéfice est sans doute plus limité lorsque les autres thérapeutiques vali- dées pour la pathologie sont optimisées.

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