carcinome urothélial résistant au BCG comparés aux tumeurs invasives d’emblée 夽

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ARTICLE ORIGINAL

Résultats oncologiques de la cystectomie pour

carcinome urothélial résistant au BCG comparés aux tumeurs invasives d’emblée ^夽

Oncological outcome of radical cystectomy for BCG failure compared to primary invasive disease

A. Masson-Lecomte

^a^,∗,^c

, D. Vordos

^a

, R. Yiou

^a

,

Y. Allory

^b^,^c

, C. Abbou

^a

, A. de la Taille

^a^,^c

, L. Salomon

^a

aServiced’urologie,facultédemédecineParis-Est—Créteil,CHUHenri-Mondor,51,avenue duMaréchal-de-Lattre-de-Tassigny,94000Créteil,France

bServiced’anatomopathologie,facultédemédecineParis-Est—Créteil,CHUHenri-Mondor, 94000Créteil,France

cInsermU955,unitéderecherchetranslationnelleenoncogenèseuro-génitale,94000 Créteil,France

Rec¸ule21octobre2012;acceptéle9mars2013

MOTSCLÉS Carcinome urothélial; Cystectomie; BCG;

RésistanceauBCG; Invasionmusculaire

Résumé

But.—ComparerlesrésultatsoncologiquesdelacystectomiepourtumeurrésistanteauBCGà ceuxdestumeursinﬁltrantesdumuscled’emblée.

Matériel.—Touslespatientscystectomiséspourcarcinomeurothélialentre2001et2011ontété inclusrétrospectivement.Lesdonnéesclinicopathologiquesetdesuiviontétécomparéesentre lespatientscystectomiséspour:survenued’unerécidivetumoraledehautgradeinférieure àT2sousBCGthérapie(ReNIM);survenued’unerécidivesupérieureouégaleàT2sousBCG thérapie(ReIM);ettumeurinﬁltranted’emblée(IE).

Résultats.—Deux centpatients ontétéinclus, 155IE,21ReNIMet 24ReIM.Le suivimédian étaitde42mois(1,74—135,9).Lenombremoyend’instillationdeBCGétaitde8±4,2versus 9,5±4,3pourlesReNIMetReIMrespectivement(p=0,24).Letauxd’upstaging(≥T2)dansle groupeReNIMétaitde33%.LetauxdeN+étaitde24%,42%et30%pourlesReNIM,ReIMet IErespectivement(p=0,39).Iln’apasétéobservédedifférenceentrelestroisgroupespour letauxd’emboles,derupturecapsulaire,demargesetdechimiothérapieadjuvante.Lasurvie spéciﬁque(SS)àcinqansétaitde48%pourlesReNIM,18%pourlesReIMet47%pourlesIE (p=0,02).LaprogressionsousBCGétaitunfacteurpronostiquepéjoratifindépendantpourla SS(p=0,05).

夽 Niveaudepreuve:5.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:amassonlecomte@gmail.com(A.Masson-Lecomte).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2013.03.003

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Conclusion.—LestumeursrésistantesauBCGétaientdemauvaispronostic,enparticulieren casdeprogressionversl’invasionmusculaire.Lestumeursrécidivantesnoninvasivesdumuscle sousBCGsemblaientavoirunpronostiquecomparableàceluidestumeursinvasivesd’emblée.

LarécidivetumoralesousBCGsembleêtreuneurgencethérapeutique.

KEYWORDS

Urothélialcarcinoma;

Cystectomy;

BCG;

BCGfailure;

Muscleinvasion

Summary

Introductionandobjectives.—BCGtherapydeeplymodiﬁedprognosisofhigh-risknonmuscle invasive (NMI)urothelial carcinomas. However,these tumors remainpotentially lethal.The objectiveofthisstudywastocompareoncologicaloutcomeofradicalcystectomy(RC)forBCG failuretoprimaryinvasive(PI)tumors.

Material andmethods.—RC performedbetween 2001and2011wereretrospectively revie- wed.Clinicopathologicalandfollow-updatawerecomparedbetweenRCperformedfor:NMI high-graderecurrenceunderBCG therapy(ReNMI);MIrecurrence(≥T2)underBCGtherapy (ReMI);primaryinvasivetumors(PI).Thethreegroupsweredeﬁnedaccordingtotumorstatus onlastTURbeforeRC.AllNMIhigh-gradebladdertumorsatdiagnosishadmaintenanceBCG immunotherapy.

Results.—Twohundredpatientswereincluded,155PI,21ReNMIet24ReMI.Medianfollowup was42months (1.74—135.9).MeanBCGinstillationsnumber was8±4.2versus 9.5±4.3for ReNMIandReMIrespectively(P=0.24).Upstaging(≥pT2)occurredin33%ofReNMI.Therateof pN+was24%,42%and30%fortheReNMI,ReMIetPIrespectively(P=0.39).Nodifferenceswere observedbetweenthegroupsforlymphovascularinvasion,extracapsularextensionifpN+,soft tissuesurgicalmarginsandadjuvantchemotherapy.5-yearcancerspeciﬁcsurvival(CSS)was 48%fortheReNMI,18%fortheReMIand47%forthePI(P=0.02).Progressiontomuscleinvasion underBCGtherapywasanindependentpejorativeprognosticfactorforCSS(P=0.05).

Conclusion.—BCGfailureledtopoorprognosis,particularlywhentumorsprogressedtomuscle invasion.RecurrentNMIhigh-gradetumorsseemedtohavecomparableprognosisthanPItumors because of thehigh amount of upstaging and nodal invasion.BCG failureis a therapeutic emergency.

Introduction

Lecancerdelavessieestleseptièmecancerenfréquence enFrance etla cinquième cause de mortalité parcancer en 2011selon l’Institut national du cancer. Bien que non invasive du muscle au diagnostic dans 80% des cas, 50% destumeursrécidiventet10%progressentversuneinvasion musculaire[1].Cetauxestbeaucoupplusélevés’agissant des tumeurs dehaut grade(près de 30% deprogression).

BienquelaBCGthérapieaconsidérablementmodiﬁélepro- nosticdespatientsayantunetumeuràhautrisque[2,3],ces dernièresrestentpotentiellementlétales[4,5].

Lesrecommandationsfranc¸aiseseteuropéennesrecon- naissent trois principales indications oncologiques de cystectomieradicale(CR):larécidiveprécoced’unetumeur devessienoninvasivedumuscle(TVNIM)dehautgradeou decarcinomeinsitu(CIS) aprèsletraitement d’induction ouaucoursdutraitementd’entretienparBCG,laprogressiond’uneTVNIMsousBCGthérapieversuntumeurinvasive dumuscle[6]etlatumeurd’embléeenvahissantlemuscle [7].PlusieursauteursontmontréquelarésistanceauBCG devait conduire à une cystectomie précoce compte tenu d’unemortalitéspéciﬁquebiensupérieureencasd’invasion musculaire [8,9].Uneétude aparailleursmontréque les tumeursdevessieayantprogressésousBCGversuneinva- sionmusculaireétaientdebienmoinsbonpronosticqueles tumeursinvasivesdumuscled’emblée[10].

Notreéquipeavaitdéjàcomparéilyadixans,surune cohorte incluantles cystectomies radicalesréalisée entre 1987à 1997, les résultats oncologiques des patients opé- rés pour tumeur invasive d’emblée ou résistante au BCG enséparant ces derniers endeux groupes enfonction du statut musculaire sur la dernière résection transurétrale dela vessie (RTUV) [11]. Aucune différencede pronostic n’avaitétéretrouvéeentretumeursprogressantsousBCG ettumeursinvasivesd’emblée.Ils’agissaitcependantd’un effectif réduit et aucun traitement d’entretien par BCG n’étaitréaliséàl’époque.

L’objectif principal de ce travail était de comparer, à l’époquedutraitementd’entretienetsuruneplusgrande cohortedepatients,lesrésultatsoncologiques(surviespé- ciﬁque [SS] et globale à cinq ans) de la cystectomie pour tumeur résistante au BCG (récidive de haut grade ouprogression) à ceuxdes tumeurs inﬁltrantesdumuscle d’emblée.

Matériel et méthodes Patients

Tousles dossiers de patients opérés d’une CR pour carcinome urothélialdans notre centre entre 2001et 2011ont étérevus,soit270patients.

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Ont été inclus dans l’étude les patients cystectomisés pourcarcinomeurothélialdehaut graderésistant au BCG oupour carcinomeurothélial invasif du muscle d’emblée (IE).LespatientsrésistantsauBCGontétédivisésendeux groupesenfonctiondel’examenanatomopathologiquede ladernièrerésectionavantlachirurgie:

• tumeur pTa/T1dehaut grade, sans invasion musculaire (récidivantenoninvasivedumuscle[ReNIM]);

• tumeursupérieureouégaleàpT2(récidivanteinvasivedu muscle[ReIM]).

Les cystectomies de «propreté» ou pour contre- indication (tuberculose active, cystite radique, déﬁcit immunitaireoutraitementimmunosuppresseur)ourefusde BCG ont été exclues de l’analyse. Tous les patients ont étéévaluésenpréopératoireparRTUVetscannerthoraco- abdomino-pelvien. Il n’a pas été réalisé de protocole de chimiothérapienéoadjuvante.

Protocole de BCG thérapie

Touslespatientsayantaudiagnosticinitialouaucoursdu suivi d’une tumeur de vessie initialement de bas grade, une TVNIM (pTa/T1) de haut grade ou du CIS ont été inclus dans un protocole de BCG thérapie après réalisa- tiond’uneRTUVsecondlookselonlesrecommandationsde l’AFU.Letraitementd’inductionétaitdébutésixsemaines après la RTUV second look, et consistait en une instilla- tionde 81mg deBCG parsemainependant sixsemaines.

Une cystoscopie était réaliséeà trois mois pour s’assurer del’absencederécidivetumorale.Lespatientsrecevaient ensuiteuntraitementd’entretienprévupour36moisselon le schéma de Lamm et al. [3]. La survenue d’une réci- divetumoraleàlafibroscopieàlafindutraitementinitial ou sur les fibroscopies de contrôle réalisées au cours du traitementd’entretienconduisaitàlaréalisationd’unecys- toscopieavecRTUV.Encasderécidived’unetumeurdehaut grade(pTa/T1dehautgradeouCIS)oudeprogressionvers l’invasionmusculaire(tumeur≥pT2),unecystectomieétait proposéeaux patientsaprèss’êtreassurédel’absencede maladiemétastatiqueetdiscussiondudossierenréunionde concertationpluridisciplinaire.

Collection des données

Lesdonnéessuivantesontétérecueillies:caractéristiques despatients (sexe,âge,BMI,score deCharlson),données clinicopathologiques préopératoires(résultats anatomopathologiques de la première et de la dernière résection, indicationdelaCR,délaientrepremièrerésectionetder- nièrerésection,délaientredernièrerésectionetchirurgie, nombred’instillationsdeBCG,nombrederésections,TNM clinique),données pathologiquespostopératoires (pT, pN, existencedeCIS,existenced’unerupturecapsulaireencas depN+, densité ganglionnaireenvahie, statutdes marges chirurgicales)etdonnéesdesuivi(survenued’unerécidive tumorale,SSetglobale).

L’examen anatomopathologique a été réalisé pardeux uropathologistes.Lesmargeschirurgicalespositivesétaient déﬁniesparl’existencedetumeuraucontactdelasurface encréedelapiècedecystectomie.

Suivi

Touslespatientsétaientvusenconsultationunmoisaprès lasortied’hospitalisationpuisàtrois,six,12,18,24,30et 36moispuistouslesanspendantdixansavecunbilansan- guinetunscannerthoraco-abdomino-pelvien.

Analyse statistique

LetestdeStudentaétéutilisépourcomparerlesmoyennes deuxàdeuxetletestdeKruskall-Wallisaétéutilisépour comparer plus de deux moyennes entre elles. Le test du Chi²aétéutilisépourcomparerlesproportions.Lesfacteurs prédictifsdeSSontétéanalysésenunivariépuisinclusdans uneanalysemultivariéesisignificatifsenunivarié(modèle de Cox). Une analyse deKaplan-Meier a été réalisée afin decomparerlessurviesspécifiquesentrelesgroupes.Une valeurdep<0,05étaitconsidéréecommesignificative.Les analysesstatistiquesontétéréaliséesaveclelogicielSPSS version19.

Résultats

Deux cents patients ont été inclus, 155tumeurs IE, 21tumeursReNIMet24tumeursReIM.Lesuivimédianétait de 42mois pour l’ensemble de la cohorte (1,74—135,9).

Les caractéristiques des patients sont résumées dans le Tableau 1. Il n’a pas été observéde différence signiﬁca- tive entreles groupes pour l’âge, le sex-ratio, le BMI et le score de Charlson.Le nombre moyen d’instillations de BCGetdeRTUVavant lacystectomieétaientde8±4,2vs 9,5±4,3etde4,2±3etde3,6±1,7pourlesReNIMetReIM respectivement(p=0,23et0,46).Enrevanche,le nombre deRTUVavantcystectomieétaitsigniﬁcativementinférieur dans le groupe IE(1,19±0,4;p<0,0001). Concernant les tumeursrésistantesauBCG,ledélaismoyenobservéentre lediagnosticinitialetladernièrerésectionavantlaCRetle délaientreladernièrerésectionetlaCRn’étaientpasdif- férentsentrelesgroupes(33vs36moiset2,5vs2,4mois; p=0,8danslesdeuxcas).

Lescaractéristiqueshistopronostiquesaudiagnosticdes patientsrésistantsauBCGsontprésentéesdansleTableau2.

LegroupeReNIMcomprenaitaudiagnosticsigniﬁcativement plus de tumeurs pTa et de tumeurs multifocales que le groupe ReIM(33%vs4%,p=0,01et57%vs25%,p=0,02).

Enrevanche,lestumeursdugroupeReIMétaientsigniﬁca- tivementplusassociéesauCISquelegroupeReNIM(29%vs 5%,p=0,02).Iln’apasétéobservédedifférenceentreles groupespourlegradedestumeurs,majoritairementdehaut grade.

Lesrésultatsanatomopathologiquessontrapportésdans le Tableau 3. Trente-trois pour cent des tumeurs du groupe ReNIM ont été upstagées en tumeurs supérieures ouégales à pT2 (14% de pT2et 19% de pT3-T4).Le taux d’envahissementganglionnaireétaitde24%danslegroupe ReNIM vs 42% dans le groupe ReIM (p=0,2). Il y avait signiﬁcativement plus de lésionsde CIS sur les pièces de cystectomie du groupe ReNIM versus ReIM (57% vs 25%; p=0,02). Letaux de tumeurs pT3/4tendaità être signiﬁ- cativementsupérieurdanslegroupe ReIMparrapportaux IE (75vs 57%; p=0,08) mais aucune différence n’a été

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Tableau1 Caractéristiquesdespatients.

ReNIM n=21

ReIM n=24

IE n=155

p

Âge(ans) 63,4±10 68±9 66,8±10,6 0,4

Sex-ratioH/F 19/2 20/4 146/21

IMC 26±5 27±3 26,3±4,5 0,7

ScoredeCharlson 3±1,5 4±1,7 3,5±1,9 0,07

Délaisdiagnostic-dernièreRTUV

Moyenne(mois) 33±56 36±41 — 0,8

Médiane(mois) 16(4—212) 18(4—171)

NbinstillationsdeBCG 8±4,2 9,5±4,3 — 0,23

NbRTUV 4,2±3 3,6±1,7 1,19±0,4 <0,0001

DélaidernièreRTUV-CR(mois) 2,5±1,4 2,4±1,7 2,33±1,4 0,8

cN0/N+ 19/2(9%) 20/4(16%) 153/13(9%) 0,4

Suivimédian 44,8(1,8—128,4) 51,8(14,3—126,5) 38,4(1,7—135,9) 0,01

ReNIM:récidivenoninvasivedumuscle;ReIM:récidiveinvasivedumuscle;IE:invasived’emblée;IMC:indicedemassecorporelle; CR:cystectomieradicale;Nb:nombre;RTUV:résectiontransurétraledevessie.

observéepourletaux d’envahissementganglionnaire(42% et30%respectivement;p=0,3).Iln’apasétéobservéde différenceentrelestroisgroupespourle tauxd’emboles, derupturecapsulaire,demargesetdechimiothérapieadju- vante.

Avecunsuivimédiande42mois,29%despatientsReNIM, 62,5%desReIMet31%desIEsontdécédésdeleurcancerde lavessie.LaSSàcinqansétaitde48%pourlesReNIM,18% pourlesReIMet47%pourlesIE(p=0,02;Fig.1).Lasurvie

Tableau2 Critèreshistopronostiquesaudiagnosticdes patientsayantrécidivéouprogressésousBCG.

ReNIM n=21

ReIM n=24

p

Modededécouverte

Hématurie 18 19 0,5

TUBA 2 5

Autre 1 0

1^rerésection Stade

pTa 7(33%) 1(4%) 0,01

pT1a/pT1b 7/4 13/4

CISpur 3 1

CISassocié 1(5%) 7(29%) 0,03 Grade

Basgrade 2 3 0,8

Hautgrade 19 21

Multifocalité 12(57%) 6(25%) 0,02

Localisationurétrale 6 5 0,54

ReNIM:récidivenoninvasivedumuscle;ReIM:récidiveinvasive dumuscle;CIS:carcinomeinsitu.

globaleàcinqansétaitde41%pourlesReNIM,de15%pour lesReIM,etde43%pourlesIE(p=0,03;Fig.2).

En analyse univariée, le stade pT, pN, l’existence de marges chirurgicales envahies, d’emboles vasculaires, d’une progression vers l’invasion musculaire sous BCG et l’administration d’un traitement adjuvant étaient pré- dictifs de la SS (p<0,0001; <0,0001; <0,0001; 0,0001; 0,02; 0,002respectivement) (Tableau 4). En analyse mul- tivariée, le stade pT3-pT4par rapport à pT2 (p=0,03et 0,006), le statut ganglionnaire pN1-pN2par rapport au pN0(p=0,04et0,0003),l’existenced’uneprogressionvers

Figure1. Surviespéciﬁqueàcinqansenfonctiondu modede progressionetdustatutmusculaireselonKaplan-Meier.IE:invasif d’emblée;ReNIM:récidivenoninvasivedumusclesurladernière RTUV;ReIM:récidiveinvasivedumuscle(progression)surlader- nièreRTUV.

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Tableau3 Résultatsanatomopathologiquesetoncologiquesdes200patientscystectomisés.

ReNIMn=21 ReIMn=24 IEn=155 p

pTn(%)

0/is/1 14(67%) 3(12,5%) 37(24%) 0,0003

2 3(14%) 3(12,5%) 30(19%)

3/4 4(19%) 18(75%) 88(57%) 0,0005

pNn(%)

0 15(71%) 14(58%) 106(68%) 0,57

1 1(5%) 1(4%) 17(11%) 0,39

2/3 4(19%) 9(38%) 32(21%)

Rupturecapsulaire 3/5 5/10 21/49 0,7

Densitéganglionnaire>20% 4/5 3/10 23/49 0,18

CISn(%) 12(57%) 6(25%) 92(59%) 0,007

Embolesvasculairesn(%) 4(19%) 9(37,5%) 48(31%) 0,4

Margeschirurgicalespositives 2(9%) 4(16%) 21(13%) 0,78

Chimiothérapieadjuvanten(%) 5(24%) 9(37%) 34(22%) 0,25

Nbdedécèsspéciﬁquesn(%) 6(29%) 15(62,5%) 48(31%) 0,009

ReNIM:récidivenoninvasivedumuscle;ReIM:récidiveinvasivedumuscle;IE:invasived’emblée;Nb:nombreCIS:carcinomeinsitu; is:insitu.

Tableau4 Analysemultivariée(modèledeCox)desfacteursprédictifsdesurviespéciﬁqueaprèscystectomieradicale.

Univarié Multivarié

Variable p HR 95%CI p HR 95%CI

Âge<75ans 0,13 0,6 0,4—1,1

Sexeféminin 0,06 1,9 0,9—3,6

DelaiRTUV-cystectomie<3mois 0,15 0,6 0,3—1,2

pT <0,0001

0 0,09 0,17 0,02—1,4

1 0,4 0,62 0,2—1,9

2 — 1 —

3 0,01 2,6 1,2—5,4 0,03 2,3 1,05—5

4 0,0009 3,8 1,7—8,4 0,006 3,5 1,5—8,7

pN <0,0001

0 — 1 —

1 0,04 3,02 1,4—6,3 0,04 2,2

2 <0,0001 4,3 2,5—7,3 0,0003 4,1

3 0,02 5,6 1,3—24 0,5 2

Margespositives <0,0001 3,2 1,8—5,4 0,7 1,12 0,5—2,2

Embolesvasculaires 0,0001 2,6 1,6—4,1 0,4 1,2 0,7—2,1

RécidivetumoralesousBCG

TVNIMhautgrade 0,34 0,66 0,3—1,5 0,5 1,4 0,5—3,6

TVIM 0,02 1,98 1,1—3,5 0,05 1,9 0,99—3,7

Traitementadjuvant 0,002 2,1 1,3—3,5 0,01 0,4 0,2—0,8

RTUV:résectiontransurétraledelavessie.

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Log rankp=0,03

SS 5 ans

IE 43%

ReNIM 41%

ReIM 15%

Figure2. Survieglobaleàcinqansenfonctiondumodedepro- gression et du statut musculaire selon Kaplan-Meier. IE: invasif d’emblée;ReNIM:récidivenoninvasivedumusclesurladernière RTUV;ReIM:récidiveinvasivedumuscle(progression)surlader- nièreRTUV.

l’invasionmusculairesousBCG(p=0,05)etl’administration d’untraitementadjuvant(p=0,01)restaientsigniﬁcatifs.

Discussion

LaCRestle traitementderéférencedes tumeursdeves- sieinvasives.Initialementproposéeauxpatientsayantune tumeurinvasivedumuscle,elleestaujourd’hui envisagée d’embléeaustaded’invasionduchorion,enraisondurisque importantdeprogressiondecestumeursetd’unemortalité spéciﬁquenonnégligeabledesT1[4].L’instaurationd’une BCGthérapieréduitlerisquedeprogression, maisposele problèmed’uneéventuellepertedechancepourlepatient encasderésistanceautraitement.L’objectifdecetteétude était de comparer les résultats oncologiques de la CR en fonctiondestroisgrandesindicationsétabliesdeCR:laréci- diveprécoced’unetumeurdehautgradesousBCGthérapie, laprogressiond’unetumeurdehautgradesousBCGthéra- pieversunetumeurinvasivedumuscleoul’existenced’une tumeurinvasivedumuscled’emblée.

Les caractéristiqueshistopronostiques destumeurs des groupes résistants au BCG sont différentes selon que les malades aient récidivé ouprogressé. Nous avons observé signiﬁcativementplusdetumeurspTaetmultifocalesdans le groupe récidive par rapport au groupe progression qui comportaitplusdetumeurspT1etdeCIS.Cesobservations sont concordantesaveclescritères histopronostiquespré- dictifsderécidiveetprogressionpubliésparSylvesteretal.

àpartirdesessaisdel’EORTC[1].L’objectifdecetteétude n’esttoutefoispasdedéﬁnirdescritèresprédictifsderéci- diveetprogressionsousBCG(carlapopulationétudiéeest celle des patients cystectomisés etnon des patients sous BCGthérapie)maisdecomparerlesrésultatsoncologiques delacystectomiechezcespatientsparrapportàceuxpré- sentantunetumeurd’embléeinvasive.

Lescaractéristiquesanatomopathologiquesdestumeurs résistantes au BCG semblent moins favorables que celles

des tumeurs opérées d’emblées. Pour les TVNIM,un taux d’upstaging vers une tumeurs invasive du muscle a été observé dans 33% des cas, avec 19% de tumeurs pT3- T4.Les patients cystectomiséspour unetumeur Ta/T1de hautgraderésistanteauBCGontuntauxd’envahissement musculaire(pT2aumoinssurlapièce)pouvantallerjusqu’à 50% dans la littérature [12,13]. Dansnotre série, le taux d’envahissementganglionnairedespatientsayantuneréci- dive d’une tumeur dehaut grade non invasive dumuscle sousBCGthérapieétaitde24%.Danslessériesdecystec- tomiespourtumeursT1,cetauxvariede10à15%[12—15].

Cependant,ilpeutêtresupérieur:Wiesneretal.ontmon- tréen2005queletaux d’envahissementganglionnairesur lespiècesdecystectomiepourtumeurT1enpréopératoire étaitfonctiondunombredeRTUVavantlacystectomieetdu tauxd’upstagingsurlapiècedecystectomie[16].Letauxde pN+étaitde24%pourlespatientsayantétéréséquésdeux àquatrefois versus 8%si uneseule RTUVavaitété réali- séeetde36%sionobservaitdestumeurspT2aumoinssur lapièce(4% enl’absenced’upstaging).Cesrésultats vont danslesensd’unrisqued’envahissementganglionnaireplus importantencasderésistanceauBCG.PourlesTVIM,nous avonsobservéplusde pT3/T4dans le groupedes tumeurs enprogressionsousBCGparrapportauxIE,cettedifférence n’étantcependantpassigniﬁcative(75vs57%,p=0,08).En revanche,nousn’avonspasobservédedifférencesigniﬁca- tivepourlesautrescaractéristiquesanatomopathologiques.

L’analysedesdonnéesdesurvieaconﬁrméqu’ilnefallait pasattendrel’invasionmusculairepourproposerunecystec- tomieencasderésistanceauBCG.Eneffet,laSSàcinqans destumeursReIMétaitde18% versus47%pour lesReNIM (p=0,02).Plusieursétudesontmontréquelestumeursqui progressaient vers des tumeurs invasive étaient de bien moinsbonpronosticquelestumeursdehautgradenoninva- sivesdumuscle[9,17].Unecystectomieprécoceaumoment delarécidivepermettaitderéduireletauxdeprogression versune invasion musculaire etd’améliorer la survie des patients[8,13,18].Enrevanche,encasderetardàlacystec- tomielorsdelasurvenued’uneReNIMsousBCG,lepronostic rejointalorsceluidestumeursrésistantesauBCGenvahis- sant le muscle avec des taux croissants d’envahissement ganglionnaireetprostatique[14].Parailleurs,iln’apasété observédedifférencedeSSentrelestumeursnoninvasives dumuscledehautgradeetlesIE(47vs48%desurvieàcinq ans).Celas’expliqueprobablementparlescaractéristiques anatomopathologiques déjàdéfavorables des ReNIM, avec unforttauxd’upstagingetd’envahissementganglionnaire danscegroupe.

Enﬁn, notre étude suggère que les tumeurs de vessie invasivesdumusclen’ontpaslemêmepronosticencasde progressionsousBCGoud’invasionmusculaired’emblée.En effet,laSSàcinqansdestumeursReIMétaitde18%contre 48%encasd’IE.L’analysemultivariéeamontréquelapro- gressionversl’invasionmusculairesousBCGétaitunfacteur derisqueindépendantdemortalitéspéciﬁque.Cestumeurs sont possiblement plus agressives biologiquement que les tumeursinvasivesd’emblée.Cesrésultatssontconcordants avecceuxpubliésparSchrieretal.en2004[10]:lasurvie despatientsdontlatumeuravaitprogressésousBCGétait trèsinférieureàcelledesIE(37%vs67%)etlaprogression parrapportàl’invasiond’embléeétaitaussiunfacteurpro- nostiqueindépendantpourlaSS.Dansnotreétude,lestade

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pT,pNetl’administrationd’untraitementadjuvantétaient aussidesfacteursprédictifsindépendantdeSS.

Notre précédente publication, portant sur la série de cystectomiesréaliséesentre1987et1997nenousavaitpas permisd’observerdedifférencesignificativeentreReIMet IE(SSà10ans47vs48%).Mêmes’ilestdifficiledecompa- rerlesdeuxséries,lestumeursdugroupe ReNIMdenotre série précédente étaient de meilleur pronostic que dans cettesérie(SSàdixans82%danslasérieprécédentever- sus47%à cinq ansdans cetteétude). Laréalisationd’un traitementd’entretienpeut êtreunedesexplicationsàla différenceobservéeentrelesrésultatsdelasériede2001à 2011etceuxdenotresérieantérieure.Eneffet,de1987à 1997,aucunpatientn’avaitreçudetraitementd’entretien aprèsBCGthérapied’induction.Ilest possibleque, entre 1987et1997,larécidiveaitconduitàunecystectomieplus précocedontonavuprécédemmentqu’elleétaitassociée àunmeilleur pronostic.Ilest possible égalementque les tumeursquiprogressentsoustraitementd’entretiensoient plusagressives.

Notre étude a présenté pour principales limites son caractèrerétrospectifetuneffectiftrèslimitédesgroupes detumeursrésistantesauBCG.Ceslimitesrendentdifﬁciles desconclusionsdéﬁnitives.Seulsdesprotocolesprospectifs randomisés pourraient permettre d’apporter des conclu- sions surl’impact pronostique réelde la progressionsous BCG,etsurl’opportunitéd’une cystectomieplusprécoce.

Cetteétudeposelaquestiond’unepossibleagressivitébio- logiquesupérieure des tumeurs progressantsous BCGpar rapportauxtumeursinvasivesd’emblée,etsembleconfir- mer l’intérêt d’une surveillance rapprochée des patients sous BCG afin d’opérer le plus précocement possible les patientsrésistants.Cetravailrenforcelanécessitéd’établir denouveauxcritèrespronostiques,clinicopathologiquesou moléculaires,afindemieuxstratifierlespatientssousBCG thérapieetdemieuxapprécierleurrisquedeprogressionet récidive.

Conclusion

Danscette étude,les tumeurs résistantesau BCG étaient demauvais pronostic,enparticulierencasdeprogression vers l’invasion musculaire. Les tumeurs récidivants après BCG sous une forme non invasive du muscle semblaient avoirunpronosticcomparableàceluidestumeursinvasives d’emblée.La récidive sous BCG sembleêtre une urgence thérapeutiquenécessitantlacystectomierapide.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconﬂitsd’intérêten relationaveccetarticle.

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