Revue de presse, Coups de cœur

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48 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 3 - mars 2016

R e v u e d e p r e s s e

Coordination : Dr Estelle Louiset (Rouen)

GPR101, adénomes hypophysaires et déficit congénital en GH quelle est l’expérience des centres français ? Apport de la mesure du glucose en continu au cours de la grossesse après un bypass gastrique Remarquable efficacité

de la transplantation de cellules β dérivées de cellules souches humaines chez des souris diabétiques Quel est le devenir d’adolescents obèses opérés d’une chirurgie bariatrique ?

Après un oligoélément (sélénium), un antipsychotique dans le traitement de l’ophtalmopathie basedowienne ! Quelle relation entre la production d’insuline, le stress du réticulum et la prolifération des cellules β pancréatiques ? Norme des portions Phtalates et poids

GPR101, adénomes hypophysaires et déficit congénital en hormone de croissance : quelle est l’expérience des centres français ?

Récemment, G. Trivellin et al. ont rapporté une hyper- expression de GPR101, un récepteur orphelin couplé aux protéines G normalement situé dans l’hypothala- mus, en lien avec des microduplications dans la région 26.3 du bras long du chromosome X chez des patients présentant un acromégalogigantisme et par mutation de GPR101 en cas d’acromégalie. L’équipe de P. Chanson et al. a recherché si ces mutations de GPR101 étaient res- treintes ou non aux adénomes somatotropes en géno- typant une série monocentrique de 766 patients non sélectionnés. Ils ont ainsi pu mettre en évidence que la fréquence des mutations germinales de GPR101 était de 1,6 % (12/766). Par comparaison avec les mutations d’AIP (dont la fréquence a été évaluée à 4,2 % [32/766] dans la même série), les patients avec mutation de GPR101 n’ont pas d’expression phénotypique particulière (même âge au diagnostic, même sex-ratio) et développent indif- féremment des adénomes somatotropes, lactotropes, corticotropes et thyréotropes. Les mutations de GPR101 ont donc une très faible prévalence et ne semblent pas déterminer de phénotype particulier contrairement aux mutations d’AIP. De la même manière, F. Castinetti et al. ont recherché des mutations de GPR101 dans une cohorte de déficit congénital en hormone de croissance (réseau GENHYPOPIT). Ils n’ont mis en évidence qu’un seul nouveau variant de signification indéterminée chez 1 seul des 41 patients étudiés. Le rôle précis des mutations de GPR101 dans les pathologies hypophysaires (aussi bien tumorales que déficitaires) reste encore finalement à préciser.

Nicolas Chevalier, CHU de Nice

• Trivellin G, Daly AF, Faucz FR et al. Gigantism and acromegaly due to Xq26 microduplications and GPR101 mutation. New England J Med 2014;371(25):2363-74.

• Lecoq AL, Bouligand, Hage M et al. Very low frequency of germline GPR101 genetic variation and no biallelic defects with AIP in a large cohort of patients with sporadic pituitary adenomas. Eur J Endocrinol 2016. In press.

• Castinetti F, Daly AF, Stratakis CA et al. GPR101 Mutations are not a Frequent Cause of Congenital Isolated Growth Hormone Deficiency. Horm Metab Res 2016. In press.

Apport de la mesure du glucose en continu au cours de la grossesse après un bypass gastrique

Le bypass gastrique est à l’origine de modifications du profil glycémique des patients, avec des variations

rapides et importantes de la glycémie en période post- prandiale responsables d’une exposition prolongée à l’hyperglycémie. Cela pose notamment un problème de diagnostic et de prise en charge du diabète gesta- tionnel (DG) chez ces femmes ayant subi une chirurgie bariatrique.

Cette étude analyse le profil glycémique de 35 patientes au cours de leur grossesse après un bypass gastrique (indice de masse corporelle préconceptionnel moyen de 28,1 kg/m²). La mesure continue du glucose a été réalisée pendant 4,2 jours à 26,2 semaines d’aménor- rhée en moyenne. Si le profil glycémique global de ces femmes était similaire à celui observé en dehors de la grossesse, le temps passé avec une glycémie supérieure à 1,40 g/l était de 6,6 ± 7 %, soit un chiffre similaire à celui retrouvé en cas de DG. Par rapport aux femmes enceintes n’ayant pas eu de chirurgie bariatrique, le pic postprandial était plus important et plus précoce (en moyenne à 54 minutes), avec une glycémie normale, voire basse 2 heures après le repas. Ce profil glycémique particulier induit par le bypass gastrique met en défaut le test d’hyperglycémie provoquée par voie orale utilisé pour le dépistage du DG chez ces patientes, d’autant plus qu’il est particulièrement mal toléré après une chirurgie bariatrique. La mesure du glucose en continu pourrait donc constituer un outil intéressant pour le dépistage et la prise en charge spécifique des troubles de la tolérance glucidique pendant la grossesse chez les patientes après bypass gastrique.

Anne-Gaëlle Decoux-Poullot, CHU de Nice

• Bonis C, Lorenzini F, Bertrand M et al. Glucose profiles in pregnant women after a gastric bypass, Obes Surg 2016. In press.

Remarquable efficacité

de la transplantation de cellules β dérivées de cellules souches humaines chez des souris diabétiques

Un des traitements envisagés du diabète de type 1 est la greffe d’îlots provenant de donneurs cadavériques.

Néanmoins, la disponibilité de ces îlots est faible et cette approche rencontre des difficultés liées à l’immunosup- pression. Dans cet article, A.J. Vegas et al. ont utilisé des cellules β pancréatiques humaines générées à partir de cellules souches embryonnaires. Elles représentent, en théorie, une source illimitée de cellules insulino- sécrétrices. Afin de limiter le rejet immunitaire, les auteurs ont utilisé des biomatériaux dérivés de l’alginate, qui sont poreux. Ils servent de protection aux cellules β contre le système immunitaire. Les cellules β ainsi encapsulées

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ont été greffées dans la cavité intrapéritonéale de souris rendues diabétiques par injection de streptozotocine. Les auteurs ont constaté que les cellules β encapsulées permettent de corriger l’hyperglycémie des souris receveuses jusqu’au moment de leur sacrifice, 174 jours après la greffe. Le dosage du peptide C humain et la qualité de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose démontrent l’intérêt thérapeutique d’un tel contrôle glycémique. À l’autopsie, les cellules β présentes dans les cap- sules sont toujours viables et fonctionnelles.

Ces travaux constituent donc une nouvelle étape extrêmement prometteuse pour le traitement du diabète de type 1.

Bertrand Duvillié, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris

• Vegas AJ, Veiseh O, Gürtler M et al. Long-term glycemic control using polymer-encapsulated human stem cell- derived beta cells in immune-competent mice. Nat Med 2016. In press.

Quel est le devenir d’adolescents obèses opérés d’une chirurgie bariatrique ?

Alors que le recours à la chirurgie bariatrique chez les adolescents présentant une obésité sévère est de plus en plus fréquent aux États- Unis, il n’existe à ce jour que peu de données sur la balance bénéfice-risque de ce traitement dans cette population. T.H. Inge et al.

présentent les résultats d’une étude multicen- trique prospective qui a pour objectif d’évaluer le devenir à 3 ans de 228 adolescents âgés de moins de 19 ans atteints d’une obésité sévère (indice de masse corporelle moyen à 53 kg/

m²), et ayant bénéficié soit d’un bypass gastrique (n = 161), soit d’une sleeve gastrectomie (n = 67). La chirurgie a entraîné une perte de poids de 27 % en moyenne dans l’ensemble de la cohorte. À 3 ans de l’intervention, les sujets atteints en préopératoire d’un diabète de type 2 ont été considérés en rémission pour 95 % d’entre eux. L’hypertension artérielle était normalisée dans 74 % des cas. Le score de qua- lité de vie utilisé (Impact of Weight on Quality of Life-Kids) était significativement meilleur à 3 ans qu’en début de suivi. Les principaux effets indésirables étaient la nécessité d’une réintervention chirurgicale pour 13 % de la cohorte et la présence d’une hypoferritinémie dans 57 % des cas. Cette étude apporte donc

quelques éléments de réponse sur le devenir à moyen terme des adolescents avec une bonne efficacité de la chirurgie bariatrique sur le poids et les paramètres métaboliques au prix cependant d’une morbidité non négligeable.

Des études à plus long terme seraient cependant nécessaires afin de préciser l’indication de la chirurgie bariatrique chez les adolescents.

Alexandre Naccache, CHU de Rouen

• Inge TH, Courcoulas AP, Jenkins TM et al. Weight loss and health status 3 years after bariatric surgery in adolescents.

N Engl J Med 2016;374(2):113-23.

Après un oligoélément (sélénium), un antipsychotique dans le

traitement de l’ophtalmopathie basedowienne !

Ces dernières années des avancées ont été réali- sées dans la compréhension de la physiopathologie de l’ophtalmopathie basedowienne. Trois principaux facteurs interviennent dans le déve- loppement de l’ophtal mopathie : l’inflammation, l’adipo genèse et la production excessive de glycosaminoglycanes par les fibroblastes orbitaires (FO).

L. Zhang et al. avaient précédemment identifié une surexpression de l’hyaluronic acid synthase 2 (HAS 2), enzyme qui facilite l’accumulation d’acide hyaluronique durant l’adipogenèse dans les FO. Cette étude avait également révélé que FOXO 1 et 3 (Forkhead box O), facteurs de transcription étudiés pour leur rôle pivot dans la voie de signalisation de l’insuline et des facteurs de croissance, étaient sous-exprimés durant l’adipogenèse dans les FO comparati- vement aux fibroblastes sous-cutanés.

Plus récemment, ces auteurs ont étudié in vitro l’impact du blocage ou de la stimulation des FOXO 1 et 3 sur l’adipogenèse et l’inflammation orbitaire. La trifluopérazine, antipsychotique de la classe des phénothia- zines utilisé depuis les années 1950 dans le traitement de la schizophrénie, a été utilisée comme activateur des FOXO. Les auteurs ont prouvé que la production d’acide hyaluronique dépendant de HAS 2 était inversement corrélée au niveau d’expression des FOXO.

L’utilisation in vitro de la trifluopérazine, par ses propriétés stimulantes des FOXO, a induit une réduction de l’accumulation

d’acide hyaluronique et une réduction de l’adipogenèse orbitaire.

Cette étude a ainsi démontré le rôle crucial des FOXO 1 et 3 dans la physiopathologie de l’ophtalmopathie basedowienne et suggère des perspectives thérapeutiques intéressantes autres que immunosuppressives.

Aini Haddouche, CHU de Caen

• Zhang L, Grennan-Jones F, Draman MS et al. Possible targets for nonimmunosuppressive therapy of Graves’ orbitopathy.

J Clin Endocrinol Metab 2014;99(7):E1183-90.

• Zhang L, Ji QH, Ruge F et al. Reversal of pathological features of Graves’orbitopathy by activation of forkhead transcription factors, FOXOs. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(1):114-22.

Quelle relation entre la production d’insuline, le stress du réticulum et la prolifération des cellules β pancréatiques ?

Les cellules β pancréatiques sont en général dans un état post-mitotique. On peut donc se demander quel est le mécanisme qui les maintient ainsi. L’équipe de J. Johnson a étudié des souris porteuses d’une mutation du gène de l’insuline 1 et d’une mutation inductible du gène de l’insuline 2. Elles présentent une réduction de 50 % de la production d’insuline qui précède l’apparition d’une hyperglycémie très élevée. Des analyses transcriptomiques et protéomiques montrent que chez ces souris il y a une baisse du stress du réticulum. En effet, les expressions de Ddit3, Trib3 Atf4, phospho-eIF2α sont très réduites. Ces effets sont associés à une hyperphosphorylation d’Akt, qui est négativement régulée par Trib3. De façon intéressante, le niveau de prolifération des cellules β est doublé après la réduction de l’insuline. En revanche, la prolifération cellulaire est indépendante de l’hyperglycémie des animaux. Les auteurs concluent donc que la production d’insuline est un facteur inhibiteur de la prolifération des cellules β. Ce mécanisme de régulation, qui semble se produire de manière cellulaire autonome, pourrait trouver des retentissements importants dans la compréhension de la pathogénie du diabète.

Bertrand Duvillié, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris

• Szabat M, Page MM, Panzhinskiy E et al. Reduced insu- lin production relieves endoplasmic reticulum stress and induces β cell proliferation. Cell Metab 2016;23(1):179-93.

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R e v u e d e p r e s s e

Norme des portions

La taille des portions apparaît de plus en plus comme un élément clé dans le contrôle du poids. Nos recommandations risquent de ne pas atteindre leur but si l’on ne perçoit pas correctement comment les patients voient la taille de leur portion alimentaire.

Les normes de chacun ne sont pas forcément les nôtres. Deux types de normes peuvent exister et coexister : les normes personnelles et les normes sociales (ce que l’on voit comme normal chez les autres). La plupart des études sur les normes des portions ont été menées chez des sujets de poids normal. Le poids des sujets peut être un facteur de variation de la norme. Il peut y avoir d’autres influences : le sexe, le fait d’aimer un aliment ou la restriction alimentaire. Le but de cette étude est d’évaluer ces influences. Pour cela, 30 sujets, hommes et femmes âgés de 18 à 60 ans ayant un indice de masse corporelle (IMC) de 20-25 kg/m² et 30 sujets obèses (grade 1) ayant un IMC de 30-35 kg/m^2, ont visionné 17 tailles de portion de 12 aliments diffé- rents sur un écran d’ordinateur à 2 reprises à une semaine d’intervalle. Les participants devaient répondre “plus” ou “moins” pour chaque photo pour leur préférence personnelle ou pour leur perception de la taille de portion préférée des autres (norme sociale).

La norme personnelle ou sociale pour la taille de portion de chaque aliment a été calculée en utilisant la méthode des stimuli constants qui donne sur une courbe sigmoïde la norme de la taille de la portion au niveau du change- ment de courbe de la sigmoïde. Les normes personnelles étaient plus grandes pour les obèses (p = 0,026), les hommes (p < 0,001), les sujets ayant moins de restriction alimentaire (p < 0,001) et ceux aimant plus les aliments concernés (p < 0,001). Rappelons que seule la restriction dite cognitive est nocive, car en cas de stress elle entraîne une levée d’inhibition. Les normes sociales étaient les plus grandes pour les femmes (p = 0,012) mais, à part cela, étaient remarquablement stables

selon les groupes. Les pentes des courbes sigmoïdes pour les normes étaient 30 % plus faibles pour les obèses et pour les hommes (p < 0,001), ce qui suggère que dans ce cas les discriminations sur la taille des portions sont moins tranchées que chez les sujets minces ou les femmes. Il s’agit là d’une étude originale même si son point faible reste le caractère expérimental et donc “artificiel”.

Car on peut penser que, dans la réalité, il y a moins d’inhibition comportementale que devant une photographie. Cela peut nous aider à comprendre pourquoi nos prescrip- tions sont parfois mal “exécutées”, car chacun a sa norme.

Jean-Michel Lecerf, CHU de Lille

• Lewis HB, Forwood SE, Ahern AL et al. Personal and social norms for food portion sizes in lean and obese adults.

Int J Obes (Lond) 2015;39(8):1319-24.

Phtalates et poids

Les phtalates sont des molécules chimiques très largement présentes dans de nombreux objets de consommation (plastiques, etc.) chez les êtres vivants. Les métabolites des phtalates sont détectés dans 100 % des échantillons humains américains. Ils font partie des perturbateurs endocriniens et peuvent interférer avec le métabolisme lipidique à travers les récepteurs PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors).

L’activation PPARα peut exercer un effet hypolipidémiant et antiadipogène, tandis que l’activation PPARγ peut avoir un effet proadipogène. Le mode de stimulation peut aussi entraîner des effets différents : une stimulation de l’oxydation lipidique via PPARα requiert une exposition continue, tandis qu’une stimulation de la différenciation et de la prolifération adipocytaires via PPARγ peut survenir même pour une exposition épisodique ou unique. Le but de cette étude est de mesurer les métabolites urinaires des phtalates et notamment du plus courant, le di-2-

éthylhexylphtalate, les monobutylphtalates (MBP) et les mono-2-éthylhexylphtalates (MEHP) et 5 autres métabolites, et de les analyser en fonction de paramètres biologiques et anthropométriques. La population étudiée est un échantillon de la population américaine NHANES 1999-2004, uniquement les femmes de plus de 18 ans, non enceintes, non diabétiques : au total 1 702 femmes.

L’indice de masse corporelle (IMC) est positivement associé au taux de MBP et de MEHP (OR respectivement de 1,13 [IC₉₅ : 1,03-1,23]

et 1,12 [IC₉₅ : 1,03-1,23]). Le tour de taille positivement associé au MBP (OR = 1,13 ; IC₉₅ :1,03-1,24). Un rapport élevé MEHP/

MEHHP (mono-2-éthyl-5-hydroxyhexylph- talate) est aussi associé à la fois avec l’IMC (OR = 1,21 ; IC₉₅ :1,09-1,34) et avec le tour de taille (OR : 1,20 ; IC₉₅ : 1,10-1,31). Il n’y a pas d’association avec les paramètres biologiques lipidiques. On ne peut conclure formellement.

En effet, dans la discussion les auteurs pro- posent 2 hypothèses. La première serait un ralentissement du métabolisme des phtalates chez les obèses, par diminution de l’activité des enzymes P450, altérant le métabolisme des xénobiotiques ; l’autre serait le fait que l’accumulation des MEHP entraînerait une augmentation de la lipogenèse. Mais les 2 hypothèses pourraient coexister. En tout état de cause, les pistes nouvelles continuent à apparaître pour rendre compte, partielle- ment, de l’augmentation séculaire du poids et du tour de taille de la population humaine, ce qui ne serait pas incompatible avec une susceptibilité génétique plus forte chez cer- tains individus.

Jean-Michel Lecerf, CHU de Lille

• Yaghjyan L, Sites S, Ruan Y, Chang SH. Associations of urinary phtalates with body mass index, waist circumfe- rence and serum lipids among females: National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2004. Int J Obes (Lond) 2015;39(6):994-1000.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Revue de presse

Magalhaes I et al.

Mucosal-associated invariant T cell alterations in obese and type 2 diabetic patients.

J Clin Invest 2015 Quel est le rôle des lymphocytes T MAIT dans le diabète de type 2 (DT2) et l’obésité ? L’obésité et le DT2 sont des pathologies associées à un certain niveau d’inflammation. L’équipe du Dr Agnès Lehuen a recherché la présence de cellules T MAIT (Mucosal-Associated Invariant T cell), qui sont des lymphocytes antibactériens, dans le sang et le tissu adipeux de patients obèses et atteints de DT2. Ils découvrent un lien original entre les troubles métaboliques et les cellules MAIT dans ces pathologies, ouvrant ainsi de

nouvelles perspectives. ■

Dominguez-Bello MG et al.

Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer

Nat Med 2016

Peut-on corriger le microbiote des bébés nés par césarienne ?

La naissance par césarienne est associée à un risque accru de développer des maladies immunitaires et métaboliques. Parmi les causes évoquées, des changements de la flore bactérienne du nouveau-né dus au manque d’exposition au microbiote maternel vaginal. Cette étude pilote montre la possibilité de restaurer le microbiote d’enfants nés par césarienne en les exposant à des tissus inhibés de la flore bactérienne

maternelle à la naissance. ^■

Kernan WN et al.

IRIS trial investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack

N Engl J Med. 2016 Le retour de la pioglitazone en France : pas pour le diabète mais pour le cerveau ? Ou comment, chez des patients non diabétiques ayant fait un accident vasculaire cérébral, la pioglitazone réduit l’incidence d’un événement composite regroupant infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral. ^■

von Holstein-Rathlou S et al.

FGF21 mediates endocrine control of simple sugar intake and sweet taste preference by the liver

Cell Metab 2016 Talukdar S et al.

FGF21 regulates sweet and alcohol preference

Cell Metab 2016 Le FGF21 : une nouvelle piste pour lutter contre l’addiction aux aliments sucrés ? Ouvrant des perspectives intéressantes pour cibler certaines anomalies du comportement alimentaire, ces travaux expérimentaux indiquent que le FGF-21 (Fibroblast Growth Factor 21), facteur d’origine hépatique sécrété dans les situations de jeûne et de régime hyperglucidique, influence favorablement les préférences alimentaires, limitant en particulier l’appétence pour les aliments sucrés. ^■ Azziz R

PCOS in 2015: New insights into the genetics of polycystic ovary syndrome

Nat Rev Endocrinol 2016 Palioura E, Diamanti-Kandarakis E Polycystic ovary syndrome (PCOS) and endocrine disrupting chemicals (EDCs)

Rev Endocr Metab Disord 2016

“Le Rouge et le Noir” du syndrome des ovaires polykystiques

Rien n’est réglé en 2016 : quelle part respective pour la génétique et les facteurs d’environnement dans la genèse du syndrome des ovaires polykystiques ? Quelques éléments de réponse dans ces deux très bons articles. ^■

1. Imperiale A et al.

In vivo detection of catecholamines by magnetic resonance spectroscopy:

A potential specific biomarker for the diagnosis of pheochromocytoma.

Surgery 2015 2. Imperiale A et al.

Metabolome profiling by HRMAS NMR spectroscopy of pheochromocytomas and paragangliomas detects

SDH deficiency: clinical and pathophysiological implications

Neoplasia 2016 3. Lussey-Lepoutre C et al.

In vivo detection of succinate by magnetic resonance spectroscopy as a hallmark of SDHx mutations in paraganglioma

Clin Cancer Res 2016 RMN in vivo et in vitro pour le diagnostic de phéochromocytome

La détection des catécholamines, par spectro- scopie des protons par RMN à angle magique couplée à l’IRM, permet de détecter chez le patient un phéochromocytome ou un para- gangliome (1). Appliquée sur la lésion juste après l’exérèse chirurgicale, la RMN met en évidence l’accumulation de succinate, résultant d’une mutation inactivatrice du gène codant la succinate déshydrogénase (SDH) [2]. La révélation d’une accumulation de succinate au niveau d’une tumeur par RMN couplée à l’imagerie médicale (3) oriente le diagnostic génétique vers la recherche de mutation de SDH. ^■ Shook RP et al.

Low levels of physical activity are associated with dysregulation of energy intake and fat mass gain over 1 year

Am J Clin Nutr 2015 Rosenkilde M et al.

Inability to match energy intake with energy expenditure at sustained near-maximal rates of energy expenditure in older men during a 14-d cycling expedition

Am J Clin Nutr 2015 Il est difficile d’ajuster ses apports à ses dépenses quand celles-ci sont trop faibles ou trop fortes

La première étude, prospective, montre que les sujets ayant l’activité physique la plus faible ont des apports plus élevés que leurs dépenses et prennent du poids sur 1 an. La seconde, expérimentale, a montré que des sujets ayant une très forte dépense d’activité physique pendant 14 jours ne réussissent pas à accroître suffisamment leurs apports pour équilibrer leur balance énergétique. ■

c o u p S d e c œ u r

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