intermittent dans le cancer de la prostate en France

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ARTICLE ORIGINAL

Enquête observationnelle, transversale de l’Association franc ¸aise d’urologie (AFU) sur la pratique du traitement hormonal

intermittent dans le cancer de la prostate en France

Observational survey of the French Urological Association evaluating intermittent hormonal modalities treatment in prostate cancer in France

L. Salomon

^a^,∗

, G. Ploussard

^b

, P. Coloby

^c

, G. Kouri

^d

, T. Lebret

^e

, A. Méjean

^f

, D. Prunet

^g

, M. Soulié

^h

aCHUHenri-Mondor,51,avenueduMaréchal-de-Tassigny,94010Créteil,France

bCHUSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux,75010Paris,France

cCentrehospitalierRenéDubos,6,avenuedel’Ile-de-France,95300Pontoise,France

dCentrehospitalierPérigueux,80,avenueGeorges-Pompidou,24019Périgueuxcedex,France

eHôpitalFoch,40,rueWorth,92151Suresnes,France

fHEGP,20,rueLeblanc,75015Paris,France

gCliniquePasteur,222,routedeRochefort,17200Royan,France

hCHURangueil,1,avenueduPrJeanPoulhès,TSA50032,31059Toulouse,France

Rec¸ule4octobre2013;acceptéle15octobre2013 DisponiblesurInternetle15novembre2013

MOTSCLÉS Cancerdela prostate;

Traitementhormonal intermittent; Résultats; Qualitédevie

Résumé

Objectifs.—Évaluerlespratiquesdesurologuesmembresdel’Associationfranc¸aised’urologie (AFU)dutraitementhormonalintermittent(THI).

Méthodes.—Enquêteobservationnelle transversaleportantsurlesmodalitésdepratiquedu THIdanslecancerdelaprostate(CaP)réaliséechez941urologuesinterrogésparquestionnaire début2011.

Résultats.—Deuxcent soixante-neufurologues ontparticipé à l’enquête (tauxde réponse 28,6%) et 90,3% prescrivaient le THI. Les principales raisons de pratique du THI étaient l’améliorationdelaqualitédeviepour94,2%desurologues,latolérancecliniquepour73,7%,le coûtetl’efﬁcacitécarcinologiquepour44%.LesindicationsétaientleCaPlocalisé(risquefaible

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:[email protected](L.Salomon).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2013.10.007

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22,6%, intermédiaire19,8%, haut14%),localementavancé (59,7%),métastatique(63,4%), récidivesbiologiquesaprèstraitementlocal(prostatectomie62,1%,radiothérapie73,7%).Un tauxdePSAinférieurà2ng/mLétaitconsidérécommevaleur seuildepausethérapeutique dans70%descasquellesquesoientlesindicationsduTHI.LeseuilduPSAsélectionnépourla reprisedel’hormonothérapieétaitestde4ng/mLdans37,9%etde10ng/mLdans36,6%des cas.LecycledutraitementdanslecadreduTHIétaitde6moisdans60%descas.

Conclusion.—Cetteenquêteapermis d’obtenirune photographiede lapratique duTHI en France.Mêmeenl’absencededonnéesdeniveaudepreuve1danslalittérature,lamajorité des urologuesutilisait donc leTHI dans leurpratique clinique, etce, dans denombreuses indications,notammentencasderécidivebiologiqueaprèstraitementlocal.

Niveaudepreuve.—3.

KEYWORDS Prostatecancer;

Intermittent

hormonaltreatment;

Outcomes;

Qualityoflife

Summary

Objective.—Toassessclinicalpracticeofintermittenthormonetherapy(IHT)amongurologists membersoftheFrenchAssociationofUrology.

Methods.—Internet-basedobservationalsurvey evaluatingIHTmodalitiesinprostatecancer usingquestionnairesentto941urologists.

Results.—Twohundredandsixtynineurologistsparticipatedinthesurvey(responserate28.6%) including90.3% prescribing IHT. The mainreasons for IHT were improvement ofquality of lifein94.2%,clinicaltolerancein73.7%,decreasedcostsandoncologicalequivalencein44%.

Theindicationswerelocalizedprostatecancer(lowrisk22.6%,intermediate19.8%,high14%), locallyadvanced (59.7%), metastatic(63.4%), biochemicalrecurrenceafter local treatment (prostatectomy62.1%,radiotherapy73.7%).APSA<2ng/mLwasconsideredasthethreshold forandrogendeprivationtherapybreakin70%ofcasesregardlessoftheIHTindication.The PSAthresholdselectedforthere-initiationoftreatmentwas4ng/mLin37.9%and10ng/mLin 36.6%ofcases.ThecycleofIHTwas6monthsin60%ofcases.

Conclusion.—This surveyprovidedasnapshotofthepracticeofIHTinFrance.Eveninthe absenceoflevelofevidence1trialsintheliterature, mosturologistsusedIHT intheircli- nicalpractice,formanyindications,especiallyincaseofbiochemicalrecurrenceafterlocal treatment.

Levelofproof.—3.

Introduction

Cesdernières années,la prise en charge du cancer dela prostate (CaP) a beaucoup évolué à tous les stades de la maladie [1]. L’instauration d’une suppression androgé- niquerestele plussouventsynonyme d’unechronicisation de la maladie, avec le risque cumulatif d’apparition de complications liées au traitement. La privation d’androgènesrésultante dutraitement hormonalest ainsi associéeàplusieurseffetssecondairescommel’ostéopénie, lesboufféesdechaleur,lapertedelafonctionérectile,la gynécomastie,lafatigue,lestroublescognitifsetlaperte dela masse musculaire. Enoutre, des changements dans leproﬁllipidiqueetuneintoléranceauglucosepourraient conduire à des effets secondaires cardiovasculaires [2,3].

L’apparitionrécentedenouveauxtraitementsduCaPrésis- tantàlacastrationprolongeravraisemblablementcetemps detraitementsoushormonothérapie.Leconceptdetraite- menthormonalintermittent(THI)aétédéveloppédansle butd’améliorerlaqualitédeviedupatientetdelimiterles effetssecondairesliésautraitement,sanscompromettrela survie.Lesobjectifs secondaires sontderéduirelescoûts etderetarderl’émergence desclonesrésistants àlacas- tration. Actuellement, les recommandations européennes

concluent que le THI ne doit plus être considéré comme expérimental, mais peut être intégré à la pratique cli- niquemêmeenl’absencededonnéesàlongtermed’études dephaseIII[4].Lesrecommandationsfranc¸aisesde2010, quiserontactualiséesen2013,considèrentle THIcomme envisageablechez des patients volontairesetcompliants, sansprogressionclinique,etayantuneréponsebiochimique favorable,avecunniveaudepreuve2[5].

Malgrél’absenced’étudesconcluantesàlong termede niveaudepreuve1etl’absencedeconsensusclairdansles recommandationsdessociétéssavantes,ilnousestapparu intéressantd’interroger lesurologuessurleurpratiquedu THI, entermes d’indicationset deconduite dece traitement.

Méthodes

Entre le 9décembre 2010et le 25janvier 2011, les urologues membres de l’Association franc¸aise d’urologie ont étécontactésviaunquestionnaireconcernantleurpratique du traitement hormonal intermittent. Il s’agissait d’une enquête observationnelle, transversale et nationale. Des donnéesdémographiquesdeproﬁlmédecin,lesindications duTHI(CaPlocalisé,métastatique,enrécidivebiologique),

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l’âge des patients, le schéma de suivi biologique, les schémasthérapeutiques(duréedutraitementd’induction, valeurseuil PSA depause thérapeutiqueet dereprise du traitement) étaientrecueillis. Au total, 941urologues ont étécontactés,269d’entreeuxontréponduauquestionnaire soituntauxderéponsede28,6%.

Résultats

Proﬁl des urologues

Les urologues participant au questionnaire étaient âgés enmoyennede51,6ans(±9,4),etpratiquaientl’urologie depuis 18,2 (±8,7) années en moyenne. La majorité d’entre eux avaient un exercice libéral (71,7%). Sur les 269urologues,26n’utilisaientpasleTHIdansleurpratique clinique,soit9,7%.Lesraisonsévoquéesdenon-pratiquedu THIétaientlanon-équivalencecarcinologiquedans50%des cas et une gestion du THI compliquée dans 50% des cas.

Les urologues ne pratiquant pas le THI étaientplus âgés (53,5versus 51,4ans), exerc¸aientla médecine depuisplus longtemps(20,5versus17,9années),etplussouventenlibé- ral(76,9%versus 71,2%)queleurshomologuesutilisantle THIdansleurpratiqueclinique.Parmilesurologuesexerc¸ant enlibéral(n=193),89,6%proposaientleTHIcomparative- mentà92,1%desurologueshospitaliers.

Indications du THI

Les raisons évoquées de pratique du THI étaient: l’amélioration de la qualité de vie dans 94,2% des cas, unemeilleure tolérance clinique dans73,7%des cas, une réductiondescoûtsdans44,4%descasetl’efﬁcacitécarci- nologiquedans44%descas.LapartdeprescriptionduTHI encasdeprescriptiond’unehormonothérapieétaitde30%.

LesindicationsdeprescriptionduTHIétaient:

• le CaP localisé: à risque faibledans 22,6% des cas; à risqueintermédiairedans19,8%;àhautrisquedans14% descas;

• leCaPlocalementavancédans59,7%cas;

• leCaPmétastatiquedans63,4%descas;

• leCaPenrécidivebiologiqueaprèstraitementlocal:par prostatectomiedans62,1%descas;ouparradiothérapie dans73,7%descas.

Le THI était préférentiellement proposé aux patients âgésde70à79ans(Fig.1).Cependant,selonlesindications, le THI était également proposé aux patients plus jeunes (50—59ans).

Conduite du THI

Dans90%descas,unantagonisteouunagonistedelaGnRH étaitproposé.Dans20%descas,desanti-androgènesseuls ouassociésauxagonistesétaientproposés.Letypedetrai- tement donné en fonction des différentes indications est illustrésurlaFig.2,nemontrantpasdedifférenceselonles indications.

UntauxdePSAà2ng/mLétaitconsidérécommevaleur seuil de pause thérapeutique dans plus de 70% des cas (Fig.3).Ceseuilnevariaitpasdefac¸onimportantequelles

quesoientlesindicationsduTHI.Ceseuilétaitretenupar 72%desurologueslorsd’unerécidivebiologiqueaprèstrai- tement local, et par 72,5% des urologues en cas de CaP métastatique.LesautresvaleursseuildePSAétaientrete- nuesdansmoinsde10%descas.

Le seuil du PSA sélectionné pour la reprise de l’hormonothérapieétaitde4ng/mLdans50%descas,etde 10ng/mLdans30%descas.Ceseuilvariaitselonl’indication du THI (Fig. 4). Ainsi, une valeur seuil PSA à 10ng/mL (37,9%)étaitaussisouventretenuequ’unevaleurseuilPSAà 4ng/mL(36,6%)encasdeCaPmétastatique,alorsquecette répartition était de 20,7% et de 52,7%, respectivement, encasdeCaPenrécidivebiologiqueaprèsprostatectomie totale.

Dans60%des cas,lecycledetraitementretenudurait 6mois,etcequelle que soitl’indicationdu THI.Le cycle étaitportéà12moisdansplusde10%descas.Lafréquence decontrôleduPSAétaittousles6moisdanslamajoritédes cas,suivied’unefréquencede3mois.EncasdeCaPméta- statique,lesurologues contrôlaientle PSAtous les6mois dans55,6%descas,ettousles3moisdans39,9%descas.

Cespourcentagesn’étaientpasmodifiésdefaçonsignifica- tiveselonl’indicationduTHI.

Le dosage dela testostéronémie était demandé parla majorité des urologues en cas de rebond du PSA(57,1% des urologues encas deCaP métastatique, 57,5% en cas de récidive après radiothérapie). Environ 20% des urologues demandaientune testostéronémie à l’initiationdu traitement.Dansplusde50%descas,undosagedelates- tostéronémieétaitréaliséencasderebondduPSA(Fig.5).

Discussion

La place de l’hormonothérapie du cancer de la prostate (CaP) a évolué au cours du temps ainsi que la prise en chargedupatientsurtoutpourlaqualitédevie.Unpatient débutantuntraitementdesuppressionandrogéniquevivra avec ce traitement pendant des mois, des années, et l’améliorationdesaqualitédeviefaitpartiedeséléments importants à prendre en compte lors d’un tel traitement chronique.

La privation androgénique due au traitement hormonal est associée à plusieurs effets secondaires comme l’ostéopénie,lesboufféesdechaleur,lapertedelafonction érectile, la gynécomastie, la fatigue, les troubles cogni- tifs et la perte de la masse musculaire. En outre, des changements dans le profil lipidique et une intolérance au glucose pourraient conduire à des effets secondaires cardiovasculaires.Uneassociationentrel’hormonothérapie et le syndrome métabolique a été récemment reportée [2]. Des études prospectives ont montré cependant que, contrairement au syndrome métabolique, la suppression androgénique(SA)augmentaitpréférentiellementlagraisse pariétalesous-cutanée plutôt que la graisse viscérale, et ainsi, modifiait peu la tension artérielle et le rapport anthropométrique taille—hanche [3]. Plusieurs études ont rapporté que la SA affectait de façon péjorative le fac- teurderisquecardiovasculaire[6—10],alors qued’autres études concluaient à des résultats contradictoires sur le lienpotentielentreSAetrisquedemortalitéparmaladie cardiovasculaire[11,12].Récemment,ungrouped’experts

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Figure1. ÂgedespatientsrecevantunTHIenfonctiondesindicationsdetraitement:cancerlocalisé,cancermétastatique,récidive biologiqueaprèstraitementlocal.

nord-américainsaconcluqu’ilétaitplausiblequelaSAaug- mente le risque cardiovasculaire [13]. Ainsi, les patients sousSAdoiventrecevoirdesinformationsetdesconseilssur lesmesuresvisantàréduirelesrisquesliésautraitement, commelaréductiondel’apportengraisses,l’arrêtdutaba- gisme, l’activité physiqueet la prévention dela prise de poids.

L’objectifprincipalduTHIestd’améliorerlaqualitéde vie du patient, sans compromettre la survie. Les objectifs secondaires sont de réduire les coûts et de retarder

l’émergencedesclonesrésistantsàlacastration.LeTHIdoit égalementconserveruneefﬁcacitécarcinologiqueéquiva- lenteautraitementcontinu,entermesdesurviespéciﬁque etdesurvieglobale.Letraitementhormonalintermittent (THI) a doncété évalué, dans le but d’améliorer la qua- lité deviedes patientsatteintsdecancer delaprostate, sans dégradationdelasurvieglobale.Plusde20essaisde phaseIIontétudiél’hormonothérapieintermittentedansle cancerdelaprostate[14].Endépitdeleursméthodologies différentes,despopulationsdepatientshétérogènesetde

Figure2. Typedetraitementhormonalprescritenfonctiondesindicationsdetraitement:cancerlocalisé,cancermétastatique,récidive biologiqueaprèstraitementlocal.

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Figure3. ValeurseuilduPSAàatteindreavantd’arrêterdefac¸onintermittenteletraitementhormonalenfonctiondesindicationsde traitement:cancerlocalisé,cancermétastatique,récidivebiologiqueaprèstraitementlocal.

petitseffectifs,cesétudestendentàprouverqueleTHIest faisable,acceptableetnecomprometpaslasurvie.

L’étude de phase III du South European Uroncological Groupa démontréunesurvieglobalesimilaireentrelaSA continue etle THI [15]. Cette étudea inclus626patients ayantunCaPlocalementavancéoumétastatique,ettraité parunblocageandrogéniquecompletassociantacétatede

cyprotéroneetagonistedelaGnRH.Laduréemédianede pause était de 12mois avec un suivi médian de 51mois.

Plus récemment, l’étude du SWOG a montré que le THI n’étaitpas inférieur à la suppressionandrogénique conti- nueen termes de survieglobale, chezles hommes ayant unerécidive biologique aprèsradiothérapie [16].Deplus, lespatientssousTHIontconnumoinsd’effetssecondaires

Figure4. ValeurseuilduPSApourlareprisedutraitementhormonalenfonctiondesindicationsdetraitement:cancerlocalisé,cancer métastatique,récidivebiologiqueaprèstraitementlocal.

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Figure5. Fréquence de la prescription conjointede dosagede latestostéronémie au cours du THIen fonction des indications de traitement:cancerlocalisé,cancermétastatique,récidivebiologiqueaprèstraitementlocal.

etunemeilleurefonctionsexuellesansaltérationdelaqua- litédevie.Desétudesprécliniquesontégalementsuggéré qu’untraitementintermittentpouvaitretarderl’apparition de la résistance à la castration [17]. Très récemment, Hussain et al. ont publié leurs résultats de l’étude de phaseIII comparantSA continue et THI chezdes patients métastatiques androgéno-sensibles[18].Dans cetteétude multicentrique,1535patientsont étérandomisésetsuivis pendantprèsde10ansdansuneanalysedenon-infériorité.

Letraitementd’inductionétaitde7mois,leTHIdébutéen casdePSA<4ng/mL,etlaSArepriseencasd’élévationdu PSA>20ng/mL.Laméthodologiestatistiqueetlecalculde puissanceinitialnepermettentcependantpasdeconclure surlanon-inférioritéduTHI.Lesrésultatsd’une étudede phaseIIIbmulticentriqueévaluantpourlapremièrefoisun antagonistedelaGnRH(ledégarélix)ontétéprésentésau congrèsdel’AFU2012soulignantlafaisabilitéduTHI sous dégarélix [19]. Actuellement, les recommandations euro- péennesconcluent quele THI nedoit plus êtreconsidéré comme expérimental, mais peut être intégré à la pra- tiquecliniquemêmeenl’absencededonnéesàlongterme d’étudesdephaseIII [4].Lesrecommandationsfranc¸aises de 2010, qui seront actualisées en 2013, considèrent le THI comme envisageable chez des patients volontaires et compliants, sans progression clinique, et ayant une réponsebiochimiquefavorable, avecunniveaudepreuve 2[5].

En pratique, le CCAFU recommande un traitement d’inductioninitialde6à9moisavecinterruptiondutraite- mentencasderéponsePSAfavorable:PSA<4ng/mLchez lespatientsmétastatiques;<0,5ng/mL encasderécidive biologiqueaprèstraitementlocal.LaSAdoitêtrerepriseen casdeprogressioncliniqueoubiochimique,selondesseuils ﬁxés empiriquement à 10ou 20ng/mL chez les patients métastatiques et à 4ng/mL pour les patients en récidive

biochimique ou clinique. Elle est effectuée pendant une périodede3à6moisjusqu’àre-obtentiondesseuils.

Letempsdepausethérapeutiqueavantprogressionbio- logiqueestunfacteurprédictifdusuccèsduTHIentermes dequalitédevie.

Ces recommandations peuvent servir de base à l’interprétation de cette étude transversale. On constate que la très grande majorité des urologues ayant répondu à l’enquête prescrivaient un THI, même en l’absence de consensusclair. Ilestcependant intéressantde noter que l’indication du THI modiﬁait peu la conduite du THI en termesderythmedesuividuPSA,devaleurseuilPSApour l’arrêt ou pour la reprise du traitement hormonal. Ainsi, la valeur seuil d’arrêt du traitement a été en majorité 2ng/mL ensituation de CaPmétastatique ou en récidive biologique. Ce seuil se situait entre les deux valeurs de 4et 0,5ng/mL, recommandées dans les recommandations franc¸aises.Le seuildu PSAsélectionné pour lareprise de l’hormonothérapieétaitglobalementde4ng/mLdans50% descas,etde10ng/mLdans30%descas.Contrairementà lavaleurseuild’arrêtdetraitement,cettevaleurdereprise de traitement variait selon l’indication du THI avec une valeurseuilPSAà4ng/mL plussouventretenueencasde récidivebiologique,enaccordaveclesrecommandations.

Lesdonnéesduquestionnairesoulignaientégalementque lesurologuessurveillaientpeulatestostéronémiependant leTHI.Mêmesiledosagedelatestostéronémieesteneffet intéressant au rebond du PSA(plus de 50% des urologues le prescriventà cemoment) pour attester d’une progres- sionsouscastrationefﬁcaceounon,sondosagetoutaulong duTHIpermetderelierl’améliorationdelaqualitédevie àlahaussedelatestostéronémie,supérieureauxtaux de castration,àdistancedel’arrêtdutraitement.

Il aurait été intéressant d’évaluer la pratique du THI par lesoncologues médicauxet les radiothérapeutes, car

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cespraticienspeuventêtreamenésàgérercettesituation, notammentencasdeCaPenrécidivebiologiqueaprèsradio- thérapie.

Conclusion

Cette enquête a permis d’obtenirune photographiede la pratique duTHI dans le cancer de la prostate enFrance.

On constatait une réelle homogénéité de pratique et de conduitedutraitement,avecnotamment unevaleurseuil PSA de pause thérapeutique à 2ng/mL pour plus de 70% desurologues.Malgrél’absenced’étudesconcluantesàlong termedeniveaudepreuve1etl’absencedeconsensusclair danslesrecommandationsdes sociétéssavantes,lamajo- ritédes urologues utilisaitdoncle THI dans leur pratique clinique,etce,dansdenombreusesindications,notamment encasderécidivebiologiqueaprèstraitementlocal.

Déclaration d’intérêts

L. Salomon est investigateur et co-investigateur des pro- tocoles AFU-GETUG 22et 20, invité en tant qu’activité de conseil par les laboratoires Ferring, d’intervenant par les laboratoires Ferring, Takeda, Ispsen,Astellas, en tant qu’auditeurparleslaboratoiresTakeda.

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