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Dans chaque numéro, Sciences des Aliments reproduit, pour son actualité, son originalité ou ses implications scientifiques, un article précédemment publié dans Cholé-Doc, bimestriel d’actua- lités nutritionnelles du CERIN, destiné aux médecins, chercheurs et spécialistes de la nutrition.
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L’ACTUALITÉ EN NUTRITION
Grossesse, insulino-résistance et pathologies hypertensives
A. Gairard
Département de Pharmacologie et Physicochimie des interactions cellulaires et moléculaires, Faculté de Pharmacie, Université Louis Pasteur et Institut Gilbert Laustriat, CNRS UMR 7175-LC1, Strasbourg.
RÉSUMÉ
Au cours de la grossesse s’installe progressivement une insulino-résistance favorable à la nutrition du fœtus. Mais dans un certain nombre de cas une exa- gération de cette réponse physiologique s’accompagne de pathologies hyper- tensives, où l’endothélium vasculaire lésé joue un rôle prépondérant car les facteurs vasoactifs et angiogéniques qu’il libère sont probablement à l’origine des manifestations cliniques observées. Si les mécanismes cellulaires commen- cent à être décrits, le(s) processus initiateur(s) est/sont encore à découvrir. Il semble en outre que la caractérisation d’une insulino-résistance exagérée pen- dant la grossesse soit un signal d’alerte pour la survenue ultérieure de patholo- gies métabolique (diabète de type 2) et cardiovasculaire (hypertension artérielle).
1 – GESTATION ET INSULINO-RÉSISTANCE
La gestation est caractérisée par d’importants ajustements physiologiques liés au développement du fœtus et à l’apparition d’un nouveau secteur circulatoire avec un état de vasodilatation majeur, afin d’améliorer la perfusion du territoire foeto- placentaire. Pour assurer un apport nutritif plus important au fœtus, la sensibilité à l’insuline change pendant le développement de la grossesse avec installation d’une
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insulino-résistance progressive qui conduit au troisième trimestre à une élévation de la glycémie et des acides gras libres plasmatiques. Habituellement la sécrétion d’insuline s’élève également à ce stade ; cependant dans environ 2 à 4 % des cas cette sécrétion n’est pas suffisante et il apparaît un diabète gestationnel (1, 2). La sensibilité à l’insuline revient à la normale rapidement après la délivrance comme l’a montré un « clamp insulinique » réalisé 3 jours après l’accouchement. La réversibilité des phénomènes induits par la grossesse a été vérifiée 12 mois après l’accouche- ment et il a été retrouvé une augmentation du nombre des récepteurs à l’insuline par comparaison avec la grossesse (3). À la fin de celle-ci, il existe au niveau des mus- cles squelettiques une réduction importante de l’IRS-1 (protéines cytosoliques acti- vées par la liaison de l’insuline à son récepteur), indiquant que l’insulino-résistance s’est mise en place à l’aide de mécanismes post-réceptoriels où la phosphorylation de l’IRS-1 implique les sous-unités 85 et 110 de la phosphatidylinositol kinase (PI3 kinase). Comme il est bien connu que l’insulino-résistance disparaît dès l’accouche- ment, le placenta par ses sécrétions hormonales nombreuses (hormone placentaire lactogène PlLH, de croissance PlGH) en a été longtemps considéré à l’origine (4).
2 – PATHOLOGIES HYPERTENSIVES DE LA GROSSESSE
Les pathologies hypertensives de la grossesse ont fait l’objet de nombreux tra- vaux qui ont caractérisé une liaison positive entre leur apparition et l’élévation de l’insulino-résistance au 3e trimestrede la gestation (5). Leur fréquence se situe entre 4 et 10 % des grossesses, à la fois dans les pays développés et en développement.
Dans les cas sévères, elles conduisent le plus souvent, chez le fœtus à une hypotro- phie et à un accouchement prématuré et chez la future mère à des troubles rénaux, pulmonaires et neurologiques (éclampsie) pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
La classification peut être résumée en hypertension gravidique sans protéinurie, et prééclampsie, où se rajoute une protéinurie importante (> 300 mg/j) ; dans les deux cas, l’apparition de l’hypertension (> 140/90 mmHg) est observée après la 20e semaine (ce qui fait la différence avec une hypertension chronique préexistante).
L’origine en est toujours inconnue malgré de nombreux travaux présentés ces vingt dernières années sans que des progrès notables ne soient apparus sur le plan clinique, tant sur le plan du dépistage que sur celui du traitement. Ces pathologies hypertensives sont plus fréquentes au cours de la première grossesse, et un facteur familial est également présent. Classiquement il est décrit lors de la placentation un défaut dans la colonisation des vaisseaux maternels par les cellules trophoblasti- ques avec dysfonctionnement caractérisé de l’endothélium vasculaire (6) et exagé- ration d’un processus inflammatoire physiologique de la grossesse, où le stress oxydatif prend une place importante (7, 8). Une origine probablement multifactorielle est encore recherchée dans des travaux aux multiples aspects résumés dans 2 revues récentes (9, 10). Le placenta atteint son développement optimal grâce à des facteurs angiogéniques (et vasodilatateurs) comme le VEGF et le PlGF, cytokines libérées par les cellules trophoblastiques placentaires. Leurs effets sont bloqués par une molécule circulante le sFlt-1, un variant du récepteur au VEGF, élaboré égale- ment par le placenta. Un taux plasmatique plus élevé de sFlt-1 a été observé chez la femme prééclamptique plusieurs semaines avant l’apparition des signes cliniques, ce qui pourrait en faire un marqueur (11, 12, 13). De plus, injecté chez la rate ges- tante, sFlt-1 produit hypertension, protéinurie et endothéliose glomérulaire, signes caractéristiques de la prééclampsie (14).
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3 – INSULINO-RÉSISTANCE ET PATHOLOGIES HYPERTENSIVES DE LA GESTATION
Une installation précoce de l’insulino-résistance au cours du premier trimestre de la grossesse (à 12 semaines) a été caractérisée chez des femmes qui développe- ront ultérieurement une prééclampsie. La mesure de la SHBP (sex hormone binding globulin) a été retenue comme marqueur, corrélant avec la résistance à l’insuline ; parallèlement il a été observé une diminution d’une molécule angiogénique placen- taire le PlGF (15). De façon plus habituelle, une insulino-résistance a été caractérisée plus tardivement au 3e trimestre dans la prééclampsie et l’hypertension gestation- nelle au cours de nombreuses études sur des populations de fond génétique diffé- rent (16, 17, 18, 19, 20).
La résistance à l’insuline peut également entraîner des perturbations du métabo- lisme des lipides, associées à une augmentation pondérale, fréquemment associée aux prééclampsies (6). La présence d’une obésité, caractérisée par un index de masse corporelle (IMC) ≥ 30, est retrouvée avec une élévation importante des trigly- cérides chez les femmes pré-éclamptiques avant et après la gestation (5). Une conséquence possible de ces dyslipidémies est d’entraîner un dysfonctionnement endothélial avec augmentation du stress oxydant, deux mécanismes impliqués dans
Figure 1
Mécanismes par lesquels l’insulino-résistance, l’hyperglycémie, l’obésité et la dyslipémie contribuent à la dysfonction endothéliale.
(D’après Fornoni A. et Raij - Current Hypertension reports 2005;7:88-95 - modifié) AGE, produits glyqués : Akt, protéine kinase B ; AT1- R, récepteurs à l’angiotensine II type 1 ; eNOs, NO-synthase endothéliale : FFA, acides gras libres ; HDL, lipoprotéines
de haute densité ; LDL lipoprotéine de faible densité ; MAPK, protéine kinase activée par les facteurs de croissance et les cytokines ; NADPH, forme réduite du nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate ; NO, monoxyde d’azote ; PI3K, phosphatidyl-inositol kinase ; PKC, protéine kinase C ; ROS, espèces réactives
de l’oxygène.
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le développement de la prééclampsie. Les adipocytes libèrent des adipokines, facteurs favorisant l’insulino-résistance et/ou l’inflammation (comme la leptine, le TNF-α, la résistine et l’IL 6), mais aussi des facteurs qui stimulent la sensibilité à l’insuline et/ou anti-inflammatoires comme l’adiponectine. Une élévation de la lep- tine a été observée dans les cas d’hypertension gravidique et de prééclampsie (21) ; mais dans le cas de la grossesse la leptine peut être produite également par les cellules trophoblastiques, comme le TNF-α et serait le reflet d’une placentation anormale. Ces adipokines, à l’exception du TNF et de la résistine, sont corrélées significativement avec l’IMC au 3e trimestre de la grossesse (22). De façon non attendue, une élévation de la concentration d’adiponectine et une diminution de la résistine sont mises en évidence au troisième trimestre chez des femmes préé- clamptiques alors que l’élévation de l’insulino-résistance qu’elles présentent ferait attendre le résultat inverse (23, 24).
En résumé plusieurs facteurs comme insulino-résistance, obésité, dyslipidémie caractérisant un « syndrome métabolique » ou « syndrome X », prédisposeraient les femmes enceintes à la prééclampsie et seraient associés à l’apparition ultérieure d’un diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires (25).
4 – INTERACTIONS AU NIVEAU CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE ENTRE INSULINE, FACTEURS VASOACTIFS ET ANGIOGÉNIQUES
Qu’il s’agisse des cellules endothéliales ou de cellules musculaires lisses ou striées, l’insuline implique dans ses effets intracellulaires des voies de signalisation communes dans certains cas avec celles de l’angiotensine II, molécule hyperten- sive et angiogénique. L’insuline produit une vasodilatation par stimulation de la NO- synthase endothéliale faisant intervenir après l’activation de la PI 3 kinase celle de la protéine kinase B ou Akt (26). L’angiotensine II, par sa fixation sur les récepteurs AT-1, accroît la production de ROS (espèces réactives de l’oxygène) qui bloquent l’activation d’Akt et la production de NO, conduisant à une vasoconstriction et à une augmentation de la réactivité vasculaire, observée dans les pathologies hyper- tensives de la grossesse. Parallèlement on peut observer une diminution de l’utili- sation du glucose au niveau musculaire, elle-même sous la dépendance du transporteur GLUT4 dont la translocation est activée par Akt (26).
5 – INSULINO-RÉSISTANCE ET DÉVELOPPEMENT ULTÉRIEUR DE MALADIES CARDIOVASCULAIRES
Des travaux récents mettent en évidence que des femmes ayant développé une prééclampsie présentent un an après leur grossesse une insulino-résistance, mesu- rée par une élévation de leur insuline plasmatique à jeun et de l’index HOMA, avec une augmentation des facteurs angiogéniques comme le VEGF, d’origine endothé- liale et mononucléaire en dehors de la grossesse, susceptible de favoriser le déve- loppement des plaques d’athérosclérose (27).
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6 – EN CONCLUSION
En terme de santé publique, on peut se demander s’il ne serait pas utile de pré- coniser au cours de toute grossesse normale, même en absence de facteurs de ris- ques, l’exploration simple du métabolisme glucidique par une épreuve d’hyperglycémie par voie orale et la mesure de l’index HOMA. La mise en évidence d’une insulino-résistance exagérée permettrait de cibler une population à risque d’hypertension gravidique et/ou susceptible de développer ultérieurement un dia- bète de type 2 avec ses complications cardio-vasculaires attendues.
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