Article pp.363-376 du Vol.26 n°5 (2006)

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Dans chaque numéro, Sciences des Aliments reproduit, pour son actualité, son originalité ou ses implications scientifiques, un article précédemment publié dans Cholé-Doc, bimestriel d’actua- lités nutritionnelles du CERIN, destiné aux médecins, chercheurs et spécialistes de la nutrition.

Le CERIN (Centre de recherche et d’information nutritionnelles), association loi 1901, est un organisme scientifique dont la mission est de favoriser le développement et la diffusion des connaissances sur les relations entre alimentation et santé. En partenariat avec les organismes de santé publique et les professionnels de santé, le CERIN met en place des programmes de recherche, de formation et d’information. Ces actions ont pour objectif de valoriser les bénéfi- ces des comportements alimentaires équilibrés dans une perspective de prévention nutritionnelle adaptée aux différents groupes de population.

Pour en savoir plus :

Marie-Claude Bertière et Yvette Soustre CERIN

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L’ACTUALITÉ EN NUTRITION

Le point sur le rôle des folates

G. Potier de Courcy*

* ISTNA-CNAM – 292, rue Saint-Martin – 75141 Paris cedex 03 – France.

RÉSUMÉ

Les folates connaissent actuellement un regain d’intérêt. Leur importance dans les processus métaboliques permettait de le prévoir. Les résultats d’une étude concluant de façon manifeste à l’effet préventif de l’acide folique sur l’apparition d’anomalies fœtales graves, invalidantes ou létales, ont probablement servi de catalyseur. À cela sont venus s’ajouter deux éléments récents : le rôle des folates sur l’homocystéinémie, indicateur de risque cardiovasculaire dans ses valeurs élevées, et l’existence d’une mutation très commune, qui augmente sensiblement les besoins en folates. Dans ces conditions la décision, prise en 1998 par les États-Unis, d’imposer l’enrichissement des céréales et des farines en acide folique, serait-elle opportune dans notre propre pays ? Ou d’autres solu- tions sont-elles possibles et mieux adaptées ?

1 – INTRODUCTION

L’acide folique (ou vitamine B9) est une molécule relativement simple, l’acide ptéroylmonoglutamique, de poids moléculaire égal à 441. Cependant, la vitamine

« naturelle » est surtout présente dans les aliments sous la forme plus complexe de polyglutamates, appelés communément folates. Ces folates doivent être déconju- gués (ou séparés d’une partie de leur chaîne latérale de glutamates) par une enzyme

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intestinale spécifique, avant d’être absorbés. Cette opération limite la rapidité (et peut-être l’ampleur) du passage des folates dans le sang et dans les tissus de l’organisme : c’est ce qu’on appelle la biodisponibilité. La biodisponibilité des folates, qu’on croyait initialement limitée à 50 %, se situe en réalité entre 60 et 100 % pour une alimentation à base de fruits, légumes et jus d’agrumes, lorsqu’elle est cal- culée avec des méthodes physiologiques, basées sur la mesure des réserves accu- mulées après la digestion (1).

2 – FONCTIONS FONDAMENTALES DES FOLATES

Dans le métabolisme vivant, l’acide folique agit toujours sous une forme non oxydée (ou réduite, c’est-à-dire comportant des atomes d’hydrogène, en l’occurrence 4, d’où sa dénomination de tétrahydrofolate, ou THF). Cet ajout de 4 atomes d’hydrogène par une enzyme cellulaire (la dihydrofolate réductase) la rend très fra- gile en présence d’oxygène, donc très vulnérable à l’air. De ce fait, la molécule se trouve protégée, tant dans les aliments que dans l’organisme, par la vitamine C (ou acide ascorbique), qui a la propriété de fortement limiter en milieu aqueux l’oxydation des autres molécules réduites. C’est en effet un puissant agent antioxydant, présent en grande quantité dans l’organisme (environ 1 000 fois plus que les folates dans le sérum, par exemple) mais instable lui-même.

L’acide folique agit comme transporteur – et donc donneur – de fractions actives (ou « radicaux ») comportant un atome de carbone et appelées pour cette raison unités monocarbonées : ce sont des sortes de maillons qui s’accrochent, dans les cellules ou les liquides de l’organisme, à des molécules métaboliquement actives en en modifiant l’activité ou le rôle.

Homocystéine

Cystathionine synthétase

Cystathionine

5,10-méthylèneTHF réductase (MTHFR)

5,10-méthylène THF (MTHF)

formyl THF 5-MÉTHYL THF (CH3-THF)

ARN et ADN Bases puriques Méthionine systhétase (MS)

Méthionine

Tétrahydrofolate (THF) DHF réductase Dihydrofolate (DHF)

ACIDE FOLIQUE

dUMP dTMP

ADN Protéines Méthylations (SAM)

+ B2

+ B6 + B12

Figure 1

Principaux rôles métaboliques de l’acide folique et synergie d’action avec les vitamines B2, B6 et B12.

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1. Ainsi, en tant que tel, l’acide folique peut prendre, puis céder un radical méthyle (CH₃-) à l’homocystéine en la transformant en méthionine. Cette réaction, possible grâce à la méthionine synthétase (MS) (figure 1), apparaît maintenant comme essentielle, car l’homocystéine, intermédiaire normal du métabolisme cellulaire, a été reconnue, lorsqu’elle dépasse un certain niveau dans le sang, comme un indicateur de risque d’affection cardiovasculaire (2). Or, cette réaction n’est possible qu’en présence de la vitamine B12, qui agit comme co-transporteur. Il y a donc, à ce niveau, convergence d’action entre les 2 vitamines, ce qui engendre un symp- tôme commun aux 2 déficiences, l’anémie, dont l’origine n’est de ce fait pas disso- ciable en cas de carence en l’une OU l’autre vitamine (figure 1).

La méthylation de l’homocystéine en méthionine n’est possible d’autre part qu’après réduction du 5-méthylène-THF (CH₂=THF) en CH₃-THF par une enzyme, la méthylène-tétrahydrofolate réductase (ou MTHFR). Or cette réaction, qui dépend d’une autre vitamine du groupe B, la vitamine B2 ou riboflavine, est non réversible dans les conditions physiologiques de la cellule, ce qui lui confère une importance majeure, puisqu’elle conditionne la réaction de méthylation qui lui fait suite (figure1).

La MTHFR a subi dans beaucoup de groupes humains une mutation qui la rend sensible à la chaleur et en diminue l’activité. Si bien que les individus qui en sont porteurs ont besoin d’une plus grande disponibilité en folates pour « produire » la même quantité de méthyl-folate. Cette mutation est surtout répandue dans les populations occidentales ou asiatiques (beaucoup moins dans les ethnies sub-sahariennes) (3).

Outre la réaction de méthylation, l’homocystéine peut être éliminée par une enzyme active grâce à la vitamine B6 (figure 1), mais les études quantitatives indiquent que cette voie (dite de transsulfuration) paraît relativement moins utilisée par l’organisme que la voie de la transméthylation.

2. C’est précisément sous la forme de 5-méthylène-THF (CH₂=THF) que le tétra- hydrofolate est nécessaire à la synthèse de la thymidine, clé de la division cellulaire (la thymidine est une base pyrimidique, spécifique de l’ADN).

3. Le tétrahydrofolate, sous sa forme formylée (HCHO-THF), est nécessaire à la synthèse des purines, et par là à la synthèse des acides nucléiques (ARN et ADN), dont les purines (adénine ; guanine) sont des composantes essentielles et spécifi- ques (figure 1).

En résumé, la réaction, qui re-méthyle l’homocystéine est impossible sans la présence de vitamine B12.

La méthionine qui en résulte est un acide aminé lui-même indispensable à toutes les réactions de méthylations de l’organisme, en particulier au fonctionnement et à la réparation de l’ADN : en cédant son méthyle, la méthionine est transformée de nouveau en homocystéine, selon un schéma circulaire habituel au fonctionnement métabolique cellulaire. Cette réaction est indispensable aussi à l’utilisation de l’acide folique sous ses différentes formes (cycle folique), puisque la forme méthylée est celle qui circule dans le sang et parvient aux différents tissus et cellules (figure 2). En opérant sa déméthylation en tétrahydrofolate (THF), la réaction de la méthionine synthétase (MS) est également nécessaire à l’entrée du THF dans la cellule, et par-là même dans le cycle folique. Et puisque la réaction transformant le CH₂=THF en méthyl-THF est irréversible, c‘est la réaction de la MS qui commande toutes les autres formes et réactions du cycle, y compris celle de la synthèse de l’ADN (figure 1).

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2.1 Effets de la déficience

Du fait notamment du rôle des folates dans la synthèse de l’ADN et de l’ARN, la carence en acide folique provoque un ralentissement des mitoses dans les systè- mes à multiplication rapide. C’est le cas par exemple pour les globules rouges (ané- mie macrocytaire due à la carence en folates et/ou en vitamine B12). À titre anecdotique, l’organisme humain fabrique normalement par jour une quantité de globules rouges qui, mis bout à bout, aurait une longueur de 800 km (!). Il contient en temps normal 40 milliards de globules blancs, principaux agents antiinfectieux et 1500 milliards de plaquettes sanguines (ou thrombocytes), en permanence disponibles pour réparer toute lésion subite, qu’elle soit interne ou externe. Et la muqueuse intestinale, qui représente une surface estimée à la taille d’un court de tennis, se renouvelle en 8 à 10 jours ! On comprend dès lors les graves conséquences d’une carence en folates sur l’absorption intestinale et l’immunité, observées chez un enfant allergique au lait de vache et nourri exclusivement au lait de chèvre, très pau- vre en folates (4). Mais, bien sûr aussi, sur la croissance périnatale, surtout au cours de la vie utérine où le rythme de la multiplication cellulaire est exponentielle.

Ces conséquences sont toutefois moins dramatiques que l’on pourrait s’y atten- dre du fait que l’organisme récupère une partie des matériaux et des agents méta- boliques actifs lors de l’auto-destruction de ces cellules, comme il le fait aussi pour le fer. Si les réserves en folates de l’organisme sont pour l’essentiel localisées dans le foie, les globules rouges renferment la plus grande partie du reste, qui n’est pas échangeable mais peut être récupéré lors de leur destruction. C’est ainsi que les réserves ne s’épuisent pas en moins d’environ 4 mois de restriction sévère chez un homme jeune, et bien nourri jusque-là (5). Enfin, c’est en tant que donneur de méthyle que l’acide folique joue un rôle fondamental dans le métabolisme cérébral et nerveux, dans la synthèse des neuromédiateurs en particulier. Les quelques indi- cations précédentes sur le métabolisme des folates et les effets biologiques de la déficience sont nécessaires pour comprendre l’importance qu’on accorde maintenant à cette vitamine dans la prévention tant des anomalies fœtales que des pathologies cardiovasculaires et cancéreuses.

Cycle folique 1. INGESTION

Folates alimentaires = polyglutamates

2. ABSORPTION 3. TRANSPORT

Cellule THF 4. UTILISATION

Jéjunum Sang

5CH₃-THF + B12 réabsorption

Cycle entérohépatique

5. EXCRÉTION H4-Pteglu _{n (1 à 7)}

Conjugase

H4PteGlu n (<3)

Bile

Urine Figure 2

Schéma simplifié du métabolisme des folates.

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3 – FOLATES ET PROCESSUS PATHOLOGIQUES

3.1 Folates et maladies cardiovasculaires

Les folates pourraient intervenir dans la prévention des maladies cardiovasculaires (MCV) au travers de leur rôle « hypohomocystéinémiant » : car, même une augmentation modérée de l’homocystéinémie est un facteur de risque cardiovasculaire, analogue en puissance à l’hypercholestérolémie mais indépendant de cette dernière (2). Or, de nombreuses études ont mis en évidence une forte corrélation inverse entre le niveau de folates circulants – ou même des folates ingérés – et l’homocys- téinémie. Les publications les plus récentes tentent, étant donné la multitude des études portant sur le sujet, de dégager des lignes de force (6). C’est ainsi que dans une revue regroupant les résultats de 12 essais – randomisés et à grande échelle – de prévention des risques cardiovasculaires par les folates (et/ou la vitamine B12), et portant sur 52 000 patients ayant eu un infarctus ou présentant une insuffisance coronarienne, la compilation indique que la supplémentation alimentaire en ces 2 facteurs réduit l’homocystéinémie de 25 à 30 % dans les populations ne bénéfi- ciant pas déjà d’un enrichissement, et seulement de 10 à 15 % chez celles en béné- ficiant. Or une baisse moyenne de 25 % de l’homocystéinémie se traduit par une baisse de 10 % des accidents coronariens (7). Cette méta-analyse est corroborée par une étude prospective finlandaise montrant que, sur plus de 1 000 hommes sans antécédent, âgés de 46 à 64 ans, suivis pendant près de 10 ans, le risque relatif d’infarctus, après ajustement sur les autres facteurs de risque, était environ 3 fois plus élevé lorsque les sujets se trouvaient dans le tiers supérieur d’homocystéiné- mie. Et, parallèlement, ce risque était de 0,35 seulement s’ils se situaient dans le tiers supérieur pour la valeur des folates sériques, > 11,2 nmol/l (ou 5 µg/l), le niveau moyen initial étant situé à 10,4 (8). Enfin, une récente étude chinoise montre que le degré d’athérosclérose carotidienne est corrélé de façon linéaire à l’homocystéiné- mie, après ajustement sur l’ensemble des indicateurs biologiques et facteurs de risque, alors que les valeurs circulantes de vitamine B12 et de folates sont fortement et inversement corrélées avec la sténose (9). Les facteurs de risque de cette possible augmentation de l’homocystéinémie sont classiquement (10,11) l’âge, le sexe (masculin, et cela même dès l’adolescence (12)), l’ethnie, l’acide folique et la B12 circulants, la pression artérielle, la consommation de café et d’alcool (13,14), le tabagisme, et parfois l’énergie.

3.1.1 Le rôle de la génétique

Cependant, le polymorphisme génétique concernant la MTHFR, mentionné plus haut peut également rentrer en jeu. En effet, la faculté de méthyler l’homocystéine en méthionine est abaissée chez les sujets porteurs d’une mutation (appelée C677T, du fait de la substitution d’une base thymine à une base cytosine dans la molécule d’ADN). Rendant l’enzyme thermolabile, elle en diminue l’efficacité et par voie de conséquence la quantité de CH₃-THF en résultant. La réaction étant irréversible, il est admis que la production de méthyles disponible est abaissée de 70 % chez les porteurs homozygotes de la mutation et de 35 % chez les hétérozygotes (15), entraî- nant de ce fait à la fois un ralentissement de l’activité du cycle folique et une diminution du potentiel méthylant de l’organisme, y compris sa capacité à reméthyler l’homocystéine.

La meilleure démonstration de cette relation est apportée par une étude « cas- témoins » japonaise, randomisée en double aveugle, qui indique qu’après adminis-

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tration pendant 3 mois de 1 mg d’acide folique par jour à 203 hommes sains, l’homocystéinémie est abaissée 2,4 fois plus chez les sujets présentant la mutation (16). Ce qui tend à prouver que chez ces sujets, un apport suffisant de folates par l’alimentation peut compenser le déficit en folates métaboliquement disponibles et probablement aussi en prévenir les effets délétères. Une méta-analyse récente, portant sur 80 études prospectives ou cas-témoins (26000 cas et 31183 témoins), relève un effet global de la mutation chez les homozygotes de 1,14, statistiquement significatif, sur l’infarctus du myocarde ou la thrombose coronarienne ou les deux (17). Cependant cet effet tend à s’atténuer en Europe, Amérique du nord, ou Austra- lie par rapport au Moyen-Orient et à l’Asie. Les auteurs en concluent que cette varia- bilité géographique serait due à une plus forte consommation de folates dans les premières zones, ou à un biais non identifiable... Malgré ces incertitudes, il n’en reste pas moins que la population française présente cette anomalie avec une fré- quence relativement élevée (entre 16 et 20 % d’homozygotes et plus de 45%

d’hétérozygotes) (18), et que l’on peut attribuer à la richesse relative – par rapport à la plupart des autres pays, du nord de l’Europe en particulier – de son alimentation moyenne en folates le taux relativement plus faible des accidents coronariens dans la population. En Europe et en Asie, cette mutation suit un gradient globalement nord-sud et les pays d’Europe méridionale, tels que l’Italie, l’Espagne, ont, de même que la France, une fréquence de l’allèle mutant dans leur population nettement plus élevée que dans les îles britanniques ou aux Pays-Bas (19). « Étant donné que la mutation augmente légèrement le risque de thrombose artérielle ou veineuse et d’avortement spontané chez les individus déficients en folates, sa fréquence pourrait par un phénomène de sélection aller de pair avec la consommation de la vitamine à l’intérieur des populations. D’où la sous-représentation de l’allèle dans la zone subsaharienne, l’Indonésie et chez les Inuits, alors qu’en Europe un gradient positif allant du nord au sud a été décrit » (3). Le rôle potentiel de l’acide folique comme facteur de prévention des MCV n’est pas encore démontré, et plusieurs étu- des sont actuellement en cours sur des sujets ayant eu un accident cardiovasculaire, notamment en France (étude SU.FOL.OM3 (20)). L’effet préventif attendu peut être considéré comme probable, au moins dans certaines circonstances (alimentation riche en protéines animales et/ou présence de la mutation MTHFR). Étant donné qu’un individu donné ignore s’il est porteur ou non de cette mutation, très répandue dans notre population et qui induit de facto une augmentation des besoins en folates, un apport en cette vitamine supérieur aux recommandations pourrait être indi- qué chez les forts consommateurs de protéines, et de viandes en particulier (étant donné leur richesse en méthionine génératrice d’homocystéine), si leur alimentation n’est pas parallèlement bien pourvue en légumes et fruits.

Cette relation pourrait être une autre façon d’expliquer le paradoxe français (21) : les gros mangeurs de viandes et charcuteries étant aussi de gros consommateurs de graisses saturées, ceux d’entre eux qui accompagnent ce type de régime d’une plus forte consommation d’aliments riches en folates, tels que les légumes verts, pourraient être davantage protégés. C’est ce qui semble être le cas pour les Fran- çais « gros mangeurs diversifiés » d’Ambroise Martin (22) !

3.2 Folates et cancer

L’intérêt des folates pour la prévention des cancers est surtout lié à celui du côlon. On a pu montrer une relation inverse entre l’ingestion de folates, en particulier sur une longue durée, ou la valeur des folates circulants, et les adénomes de la sphère colorectale : les adénomes étant la première phase de la formation du cancer, cette association paraît très importante à prendre en compte. Mais cette rela-

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tion devra être confirmée sans oublier de considérer les autres facteurs qui peuvent se surajouter, comme l’alcool, d’effet nettement défavorable sur ce processus tumo- ral (revue in 23). Une série d’études récentes tend à montrer, à l’inverse des effets sur la sphère cardiovasculaire, que la mutation de la MTHFR aurait un rôle préventif sur le cancer du côlon, mais à la condition toutefois que l’apport de folates soit suffisant. L’effet pourrait s’expliquer par une diminution des mutations de transition affectant le gène p53, ces mutations levant au moins partiellement son pouvoir suppresseur sur la tumeur. Cette diminution est en effet observée chez les porteurs de la mutation C677T et serait due à une hypométhylation de l’ADN du génome, abou- tissant à une plus faible probabilité de désamination de la cytosine méthylée en thymidine, engendrant la mutation et abaissant le pouvoir suppresseur du p53 (15,24).

3.3 Folates et grossesse

Un apport périconceptionnel de folates à des doses nutritionnelles permet de prévenir de façon significative la récidive (25) ou la survenue (26) d’anomalies de fermeture du tube neural (AFTN) chez l’embryon humain (spina bifida, anencéphalie).

Plusieurs hypothèses ont tenté d’y apporter une explication, aucune n’est totalement vérifiée, mais elles vont toutes dans le sens d’un déficit en folates à un moment critique et bref du développement embryonnaire et du système nerveux central, la fermeture de la gouttière neurale, au 28^e jour de la vie intra-utérine chez l’Homme.

3.3.1 Origines possibles des AFTN

Ainsi, « …à un moment critique du développement du SNC, alors que les cellules se divisent rapidement, une insuffisance en folates pourrait limiter la disponibilité de tissu nerveux et conduire à un défaut de fusion des feuillets nerveux, produisant ainsi l’AFTN » (27). Il est un fait que les folates sont essentiels à la synthèse de l’ARN (carbones 2 et 8 des purines) et de l’ADN (thymidylate) (figure 1).

La mutation de la MTHFR a ici aussi été mise en cause (28) et sa répartition géo- graphique mondiale récemment colligée chez 7000 nouveau-nés (29). Elle aurait pour conséquence d’augmenter les besoins en folates à cette étape décisive de l’embryogenèse. La mutation pourrait aussi contribuer à augmenter l’homocystéiné- mie, potentiellement toxique pour les tissus. Même si l’influence directe d’une hype- rhomocystéinémie n’est pas démontrée, l’intervention des folates dans le métabolisme de l’homocystéine est un des éléments qui expliquent l’action préven- tive des folates dans les AFTN, en régénérant le donneur de méthyles essentiel que représente la méthionine, et la S-adénosyl méthionine (ou SAM) qui en dérive. En résumé, les études de populations suggèrent que des facteurs génétiques intervien- nent dans la prévalence des AFTN, qui est élevée par exemple chez les Irlandais, et basse dans les ethnies noires. Mais si ces variations peuvent certes être attribuées à des sensibilités génétiques, leur cause première reste les différences d’habitudes et de qualité alimentaires. Pour expliquer la genèse des AFTN, le déficit aigu de folates reste donc l’hypothèse retenue par les auteurs les plus expérimentés actuellement, y compris par les spécialistes de l’origine génétique de l’anomalie (30).

Même si la vitamine B12, du fait de son rôle de verrou dans le métabolisme des folates, intervient aussi, elle est considérée comme un facteur minoritaire par rapport à l’abondance d’études concluant à l’intervention prédominante des folates (revue in 31).

Certains travaux relèvent aussi une relation entre ingestion de vitamines et niveau d’apparition des fentes orofaciales, ou entre avortements récurrents et prise

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orale de B9. Ainsi, une hyperhomocystéinémie peut induire des avortements sponta- nés, qu’un apport massif de folates peut prévenir (32,33). La relation entre la trisomie 21 (ou Down syndrome) et les folates paraît plus complexe : il ne paraît pas y avoir de rapport entre les mutations liées aux folates et au métabolisme de l’homo- cystéine et la trisomie 21 (34), alors qu’une revue parue en 2005 fait par contre état d’une relation entre l’homocystéinémie et la trisomie (15).

3.3.2 Le seuil de risque et ses causes

En général, un apport énergétique insuffisant entraîne un déficit d’apport de folates (comme de plusieurs autres vitamines et minéraux). Cette typologie alimentaire se caractérise par une faible consommation de pain et céréales, fromages affinés, œufs, abats, pommes de terre..., aliments riches à la fois en folates et en énergie : ce comportement « de restriction », délibéré ou non, concerne surtout les « petites mangeuses » dites pressées (22,35), et/ou soucieuses de leur ligne, le plus souvent les femmes jeunes, à l’âge par conséquent d’éventuelles grossesses. Les femmes appartenant à des milieux défavorisés sur le plan économique et/ou culturel sont les plus exposées au déficit en folates (36). Est également en cause l’insuffisance de consommation de fruits et légumes, principaux pourvoyeurs de folates (60% du total), plus rare chez les femmes, sauf chez les plus jeunes. Des données établies par l’observatoire des consommations alimentaires (OCA) sur un échantillon repré- sentatif de la population française (37) montrent en effet que ce sont surtout les adolescentes et les jeunes femmes de 15 à 24 ans qui ont des apports insuffisants, et même faibles pour un nombre important d’entre elles (moins de 60 % de la valeur des recommandations (ANC) pour presque la moitié de cette tranche d’âge, et moins de 130 µg/j (40 % des ANC) pour les 10 % les plus faibles. Or, les besoins sont de 400 µg/jour dès le début de la grossesse.

BERRY et LI (38) ont en effet établi en 2002 que cette quantité suffit – sans autres vitamines – pour prévenir les AFTN. Une étude de supplémentation en folates réali- sée en Chine, et comparant le nord, plus défavorisé sur le plan nutritionnel, et le sud, qui bénéficie d’une meilleure alimentation, et de meilleurs scores pour les anomalies, montre une réduction très significative du risque d’AFTN, aussi bien dans le sud, bien qu’à un degré moindre, que dans le nord (39). Cette étude est concluante quant à la nécessité d’une supplémentation aussi large que possible dans les zones à haut risque de pénurie nutritionnelle, mais elle est aussi nécessaire dans les régions moins touchées (40).

On admet que le niveau de folates érythrocytaires, forme considérée comme une estimation des réserves en folates de l’organisme, doit se situer au-dessus de 400 ng/ml (900 nmol/l) en période périconceptionnelle pour que le minimum de fré- quence d’apparition des AFTN soit atteint (41). Pour atteindre ce niveau, il faut avoir un apport au moins équivalent à 400 µg/jour de folates (42-45). Or, un travail avec le même marqueur biologique, à la même période, et réalisé en France, montre que les mères d’enfants atteints d’AFTN ont en moyenne un niveau très inférieur (294 µg/l) à celui des témoins correspondants (399 µg/l) (46).

3.3.3 Essai de synthèse

Quelle que soit l’origine – ou les origines – précise(s) des AFTN, il s’agit d’un dysfonctionnement précoce, où les facteurs génétiques sont en cause, mais où les facteurs environnementaux, en l’occurrence les apports alimentaires de folates, jouent un rôle déterminant. C’est également le cas pour d’autres anomalies plus tar- dives, telles que les anomalies ventriculaires, les malformations des membres, les

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omphalocèles et les fentes labiales et palatines (47,48). En France on peut estimer à 50 % la diminution de l’incidence de ces anomalies pour un apport évalué à 400 µg par jour, en s’appuyant sur les données de l’étude initiale qui a mis en évidence une diminution d’apparition de l’anomalie de 72 % dans le groupe supplémenté, aux dif- férences près qu’il s’agissait de femmes avec antécédent, issues d’autres pays (liés au Royaume-Uni), où la fréquence de l’anomalie atteignait alors de fortes valeurs (25).

Il n’est donc pas trop de toutes les démarches préventives possibles (prescrip- tions, campagnes d’information, enrichissement d’aliments vecteurs...) pour parvenir à éliminer tous les risques d’AFTN dus à une insuffisance d’apport de folates.

1. La correction peut se faire en premier lieu par la prescription, puisque la prise orale d’acide folique sous la forme médicamenteuse est totalement absorbable (44) et que les risques d’excès en chronique sont pratiquement nuls aux doses nutritionnelles indiquées dans le cas de la (future) grossesse : 0,4 mg/jour, qui représente l’apport nutritionnel conseillé en France pour les femmes enceintes (22,35).

De plus, dans le cas d’une présence occulte de la mutation de la MTHFR (non détectée en routine), qui augmente les besoins et donc les risques, cette prescription contribue à diminuer une hyperhomocystéinéme éventuelle, facteur possible d’AFTN, mais également des avortements à répétition (32,33), eux aussi possible- ment engendrés par la mutation. Elle intervient également, semble-t-il, sur l’hypertension gravidique qui répond fortement à la supplémentation, même après ajustement sur les autres facteurs de risque, tels que le poids, la parité, le diabète, le tabagisme, ou le niveau d’instruction ou de revenu (49).

Enfin, la supplémentation est plus efficace pour améliorer le statut en folates que les conseils diététiques, même énergiques, au moins chez les Irlandaises (50). Car il s’agit là d’un déficit à juguler d’urgence, ce qui n’est pas le cas dans la sphère cardiovasculaire où l’alimentation peut se substituer avantageusement au médicament, compte tenu de la relative souplesse des délais requis.

Cependant les grossesses non programmées sont souvent plus à risque d’insuffisance d’apport (adolescentes, milieux défavorisés...) et une indication trop tardive (après la 4^e semaine de grossesse) n’a aucun effet sur les AFTN. Enfin, même effec- tuée dans de bonnes conditions, une prescription peut ne pas être suivie régulière- ment.

2. La solution la plus efficace paraît être celle qui a été choisie par les Américains en 1998, bientôt suivi par le Canada et plusieurs autres pays, d’enrichir de façon systématique des produits de consommation courante en folates. Les céréales ont été enrichies à raison de 140 µg par 100g, niveau qui pouvait permettre l’augmentation moyenne de consommation de folates de 100 µg par jour. Les données parues à ce jour indiquent que si ce niveau a été largement dépassé, du fait de la quantité effectivement ajoutée dans les produits céréaliers par les industriels, il s’est traduit par une augmentation moyenne des valeurs de folatémie de 100 µg/l environ, ce qui correspond à la majoration recherchée. Les conséquences en sont une diminution significative du nombre d’AFTN, bien qu’il n’y ait évidemment pas dans ce cas de groupe témoin, et l’on attend des données sur une éventuelle retombée positive de cette amélioration du statut en folates sur l’incidence des accidents cardiovasculaires par le biais d’un effet sur l’homocystéinémie.

En France, une proposition d’enrichissement sous la forme d’un essai grandeur nature dans la région Alsace a été soumise en 2003 mais n’a pas encore trouvé d’écho favorable auprès des décideurs. L’avantage de la formule envisagée était la présence simultanée dans les farines de blé d’acide folique et de vitamine B12, celle-ci en quantité faible, mais suffisante pour empêcher tout masquage par les

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folates d’une anémie qui pourrait être due à la carence en B12 (37). Un autre avantage de l’enrichissement tient au fait qu’il répond de façon opportune au problème de diffusion de l’information, car l’ingestion adéquate de folates à la période péri- conceptionnelle est problématique pour les grossesses non programmées, qui représentent près de la moitié du total et qui sont souvent les plus à risque (adolescentes, milieux défavorisés...), puisque l’indication doit être donnée avant la concep- tion, l’AFTN étant constituée à la fin du premier mois de grossesse.

Si, en 1995, on comptait environ 2500 nouveaux cas d’AFTN par an aux États- Unis, l’économie réalisée par l’enrichissement est estimée désormais entre 312 et 425 millions de dollars (51). En France, Blacher avait évalué en 1998 à 13 millions de FF l’économie qui pouvait être réalisée par an en prévenant 500 naissances avec AFTN par une prise orale de 400 µg d’acide folique par femme et par jour (52).

En tout état de cause, encourager la consommation de folates chez les femmes en âge de procréer est une priorité que l’Inpes et le ministère de la santé ont appli- quée par la diffusion d’une brochure récente destinée aux jeunes femmes.

4 – RECOMMANDATIONS

Les valeurs des ANC sont calculées pour couvrir les besoins d’une population.

Pour les individus, y compris en groupe restreint, il est plus juste d’appliquer le besoin moyen (ou BNM), correspondant à 0,77 fois l’ANC (22,53). Cette référence est choisie pour l’ensemble des autres vitamines hydrosolubles. Pour les folates, la valeur des ANC peut être conservée étant donné l’importance d’un niveau d’apport satisfaisant, et l’innocuité totale des folates alimentaires.

Nourrissons 70

Enfants 1-3 ans 100

Enfants 4-6 ans 150

Enfants 7-9 ans 200

Enfants 10-12 ans 250

Adolescent(e)s 13-15 ans 300

Adolescents 16-19 ans 330

Adolescentes 16-19 ans 300

Hommes adultes 330

Femmes adultes 300

Personnes âgées > 75 ans 330/400

Femmes enceintes et allaitantes 400

Apports nutritionnels conseillés en folates (µg/j) (22).

(11)

5 – SOURCES ALIMENTAIRES

Très sensible à l’oxydation, l’acide folique l’est également à la chaleur, à la lumière et à l’ébullition, d’autant plus néfaste si les aliments sont épluchés ou frac- tionnés.

La plus grande partie des folates alimentaires est apportée par les légumes verts (salades, épinards, petits pois, endives, haricots, choux, avocat…) et les fruits (orange, fruits rouges, melon, banane…), mais tous les fromages (surtout affinés, de type bleu ou camembert) en sont une bonne source, ainsi que les œufs, le foie et le pâté de foie, et les graines en général (maïs, châtaigne, pois chiche, noix, aman- des…), ou leurs dérivés (farines, semoules, pâtes, pains et riz complets). Des aliments peu riches en folates, mais consommés régulièrement (tels que pain, pommes de terre, laitages frais ou pommes) représentent un apport intéressant à la fois du fait de la fréquence et de la régularité de leur consommation, et de la taille moyenne des portions consommées : c’est ce que veut traduire le tableau 2, en partie repris dans la brochure de l’INPES : « LES FOLATES : n’attendez pas d’être enceinte pour les inviter à table ».

Apport comparé des folates par les aliments

Teneur en µg/100 g Intérêt

Très forte > 1 000 Réduit

Levure > 250 (très faible consommation

moyenne) Foies

Forte 100-200 Relatif

Épinards, cresson, chicorée, pissenlit, mâche, melon 100-150

(fréquence de consommation et/

ou portions modestes) Graines (noix, châtaigne, pois chiche...) pâtés de foie, fromages

affinés (brie, bleus, chèvre...)

Moyenne 50-100 Très important

Autres légumes à feuille (laitue, endive, choux, poireau, artichaut), haricots verts, petits pois, radis, asperges, betteraves, courgettes, avocat, lentilles

20-50

lié à la fois à la forte

représentation des aliments de cette catégorie, à leur grande fréquence de consommation et à la taille moyenne des portions Carottes, tomates, oignon, potiron, maïs, poivron, agrumes,

banane, kiwi, fruits rouges, dattes, figues

Faible 5-20 Important

Concombre, céleri, aubergine, champignons 5-10

lié à la fréquence de

consommation et à la taille des portions moyennes

Pommes de terre, riz, pâtes, fromages frais, viandes, poissons, lait, yaourts, pommes, poires, prunes, pêches, abricot

(12)

6 – CONCLUSION

Il est certain que les folates rencontrent actuellement un intérêt croissant.

L’importance des folates dans les processus métaboliques – méthylations et syn- thèse des acides nucléiques – pouvait déjà laisser prévoir qu’une déficience en folates ne pouvait qu’être néfaste. Deux observations récentes sont venues renforcer cette éventualité :

• le rôle délétère pour le système cardiovasculaire d’une augmentation de l’homocystéinémie au-delà des valeurs de la normalité, alors que l’acide folique sous sa forme méthylée permettait de ramener cette concentration à une valeur physiologique ;

• l’existence d’une mutation, très commune notamment dans notre pays, qui augmente sensiblement les besoins en folates.

Parallèlement, les résultats d’une étude randomisée concluant de façon manifeste à l’effet préventif de l’acide folique sur l’apparition d’anomalies fœtales graves, invalidantes ou létales, ont amené les États-Unis à imposer à partir de 1998 l’enrichissement des céréales et farines en acide folique : c’était la première fois qu’une mesure de santé publique mettant en jeu un facteur nutritionnel intervenait de façon aussi systématique et aussi rapide. Quelle que soit l’efficacité attendue – et déjà perceptible – d’une telle décision, les nutritionnistes français restent convaincus qu’une alimentation variée, comportant un niveau d’énergie suffisant pour couvrir les besoins, et des fruits, des légumes, des produits céréaliers et laitiers, peut répondre de façon satisfaisante aux besoins de chacun. C’est d’ailleurs tout le sens des campagnes initiées autour du PNNS.

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