Article pp.517-524 du Vol.26 n°6 (2006)

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FOCUS : Produits laitiers - actualités nutritionnelles

Effet probiotique des laits fermentés : un impact sur l’immunité ?

M.-C. Moreau

SUMMARY

Fermented milks: probiotic effects on host’s immunity?

Today, the effects of fermented milks (FM) on host’s immunity in humans are largely described by randomised, double blind, placebo-controlled studies.

They are mainly due to live bacteria present in large numbers and termed

“probiotics”, which exert immunomodulatory effects host’s immunity, especially on the intestinal immune system on which is the largest lymphoid organ in the body. The intestinal immune system generates two important functions: immune exclusion performed by IgA antibodies to protect against enteropathogens, and suppressive responses, termed oral tolerance, avoid- ing inflammatory responses to dietary proteins and bacterial components of the digestive microbiota, allowing maintenance of the epithelial barrier functions.

There have been several studies looking at the immunomodulating effects of probiotics or FM on intestinal immunity especially in prevention or treatment of rotavirus infective diarrhoea in children. Others clinical trials have shown the beneficial effect of probiotics on inflammatory bowel diseases (IBD) with differences according to the IBD. Probiotic effects on immune responses were also demonstrated at the peripheral level. Preventive and curative effects on atopic eczema where demonstrated in infants in different studies using probiotic strains. Today new studies are emerging to elucidate the probiotic effect on respiratory allergies and skin inflammation. A protective effect of FM on respiratory infections has been demonstrated in elderly.

There is now evidence that ingestion of FM and probiotics are beneficial on host’s immunity. Beyond clinical studies, a more comprehensive under- standing of the influence of bacteria belonging to the intestinal microbiota on intestinal or peripheral immune responses have to be developed to get new insights in the mechanisms involved in probiotic immunomodulation.

Keywords

fermented milks, probiotics, lactic acid bacteria, intestinal immunity, immu- nomodulation.

Directrice de Recherches Honoraire à l’INRA.

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RÉSUMÉ

Les effets des laits fermentés (LF) sur les réponses immunitaires sont main- tenant largement décrits grâce aux études cliniques faites en double aveugle contre placebo. Ils sont dus en grande partie aux bactéries vivantes présen- tes en grande quantité et appelées « probiotiques ». Ils concernent en premier lieu l’intestin, premier organe immunitaire de l’organisme, dont les fonctions sont d’élaborer des réactions de défense envers les entéropatho- gènes, en particulier par la synthèse d’anticorps IgA, mais aussi d’empêcher la survenue de réactions immunitaires inflammatoires contre les protéines alimentaires et les composants de la flore intestinale grâce à des réponses

« suppressives » (tolérance orale), permettant ainsi le maintien de l’intégrité et d’une perméabilité contrôlée de l’épithélium intestinal.

Des études chez l’enfant ont montré que les probiotiques des LF stimulent les fonctions immunitaires de l’intestin, le protégeant contre les diarrhées, essentiellement virales, qu’ils diminuent en durée et intensité. D’autres étu- des montrent qu’ils peuvent aussi agir sur l’inflammation intestinale présente lors des Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI), avec une efficacité différente suivant les MICI et les essais. L’action des probiotiques peut s’effectuer aussi à la périphérie avec un effet curatif et préventif sur la dermatite atopique du nourrisson, impliquant une mauvaise régulation des réponses suppressives envers les protéines alimentaires. Actuellement, d’autres études tentent de mettre en évidence l’impact des probiotiques des LF sur les allergies respiratoires ou cutanées. Un effet protecteur envers les infections respiratoires a également été montré en particulier chez la personne âgée.

Si des études cliniques sont encore nécessaires pour démontrer l’impact des LF et des probiotiques sur l’immunité, les connaissances sur le rôle immuno-modulateur crucial joué par les différentes bactéries qui composent la flore intestinale sur les réponses immunes intestinales et périphériques, sont indispensables à acquérir pour comprendre les mécanismes impliqués.

Mots clés

laits fermentés, probiotiques, bactéries lactiques, immunité intestinale, immunomodulation.

1 – INTRODUCTION

Les effets des laits fermentés sur la santé, et en particulier sur le traitement des diarrhées, sont connus depuis des millénaires, mais ce n’est que depuis une quinzaine d’années que des études expérimentales et cliniques sérieuses ont permis de comprendre les mécanismes impliqués dans ces effets, et parti- culièrement sur la stimulation des réponses immunitaires.

La fermentation du lait par les bactéries lactiques conduit à un lait fermenté (LF) qui contient toujours des composants du lait, mais aussi des produits de

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fermentation et des bactéries vivantes. Ces bactéries sont appelées

« probiotiques » lorsqu’elles répondent à la définition suivante : « Micro-organismes vivants (bactéries, levures) qui, lorsqu’ils sont ingérés en quantité adé- quate, produisent un bénéfice pour la santé de l ’Homme » (FAO, 2001).

De nombreuses études décrivant les effets immunomodulateurs des LF ou des probiotiques testés isolément, paraissent chaque année. Il faut noter que le LF est riche en probiotiques, mais aussi en produits de fermentations dont certains (des peptides) ont montré avoir aussi des effets immunomodulateurs (1).

La présence de protéines laitières dans le LF empêche son utilisation lors de réactions d’hypersensibilités aux protéines du lait de vache (dont l’allergie).

Cependant l’ingestion des seules bactéries lactiques a montré avoir des actions thérapeutiques intéressantes. En revanche, les LF peuvent être utilisés en pré- vention de ces pathologies.

L’effet probiotique des LF tient à la présence d’environ dix milliards de bac- téries vivantes présentes dans un pot de 100 ml de LF. Ce sont essentiellement la souche de Streptococcus thermophilus, différentes souches de Lactobacillus, et parfois de Bifidobacterium qui sont présentes dans les LF commercialisés en Europe.

Les réponses immunes sont multiples. On distingue les réponses innées qui sont rapides, non spécifiques, se traduisant par les fonctions de phagocytose et la destruction des éléments étrangers et cellules anormales exprimant des protéines virales ou tumorales. Elles sont assurées par les monocytes circu- lants, les cellules « Natural Killer » (NK), et les macrophages et cellules dendriti- ques présents dans tous les tissus. Ces cellules jouent aussi un rôle important de « sentinelle », alertant, via des contacts cellulaires type « clé-serrure » et la sécrétion de cytokines (molécules permettant le dialogue entre les cellules immunitaires), d’autres populations de cellules immunitaires. Celles-ci, les cellules T et B, donnent ensuite des réponses spécifiques de l’antigène, appelées réponses adaptées, qui sont cellulaires et/ou humorales (fabrication d’anticorps appartenant à différents isotypes, IgG, IgE, IgA), et douées de mémoire immunitaire. Parallèlement au système immunitaire systémique, il existe un important système immunitaire associé aux muqueuses. La muqueuse intestinale contient, à elle seule, plus de 60 % du nombre total de cellules immunitaires, faisant de l’intestin le premier organe immunitaire de l’organisme. Au cours de ces dernières années, le développement des connaissances quant aux fonctions assurées par le système immunitaire intestinal (aussi appelé GALT, « Gut- Associated Lymphoid Tissue », par les Anglo-Saxons) (2), au trafic cellulaire important existant entre les cellules immunitaires intestinales, la périphérie et les autres muqueuses, et aux rôles immunomodulateurs cruciaux joués par les bactéries qui composent la microflore intestinale (3-4), ont permis de mieux comprendre les effets des probiotiques sur l’immunité de l’hôte.

Du fait de son contact privilégié avec le monde extérieur, l’intestin a déve- loppé des réponses immunes indispensables au maintien de son homéostasie, mais aussi à celle de l’organisme tout entier (5-6). La première, classique, a pour but de protéger l’individu contre des organismes pathogènes, bactéries, virus, parasites, grâce à des réponses immunes assurées par les anticorps adaptés à l’intestin, les IgA sécrétoires (IgAs), et par des réponses cellulaires assurant la destruction des cellules épithéliales anormales (entérocytes, colono- cytes). À l’inverse, la deuxième réponse immune est dite « suppressive » et a

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pour but d’empêcher que des réponses immunes « classiques » ne se dévelop- pent contre les protéines étrangères présentes normalement dans l’intestin comme les protéines alimentaires, et les composants bactériens de la flore intestinale. En effet, si la suppression de ces réponses immunes nommées glo- balement sous le nom de « tolérance orale » n’existait pas, il régnerait dans la muqueuse intestinale un état inflammatoire permanent incompatible avec les fonctions de nutrition (6). Le bon fonctionnement des mécanismes de la tolé- rance orale permet ainsi d’éviter les hypersensibilités alimentaires s’exprimant à la fois aux niveaux intestinal (diarrhées, vomissements) et périphérique (dermatite atopique du nourrisson), et les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, et pochite (inflammation du réservoir iléal après une anastomose iléo-anale), dont il a été montré qu’elles résultent d’une rupture de la tolérance envers la flore intestinale (7). Cet état non inflammatoire assure le maintien d’une perméabilité

« basale » de l’épithélium intestinal. L’augmentation de la perméabilité lors de processus inflammatoires anormaux, peut être à l’origine de problèmes patho- logiques importants : syndrome de l’intestin irritable, vomissements, diarrhées, passage accru de protéines alimentaires non « tolérisées » pouvant conduire à des réactions d’hypersensibilités, et translocation bactérienne pouvant générer des infections (8). Certains facteurs comme le stress ou la présence dans l’intestin de bactéries pathogènes, peuvent perturber cette perméabilité par la libération de neurotransmetteurs, d’histamine ou de cytokines inflammatoires (9). Le contrôle de la perméabilité intestinale est donc un facteur très important pour la santé de l’individu et la sécrétion continue par les cellules immunitaires intestinales de certaines cytokines « anti-inflammatoires », comme l’Il-10, joue un rôle fondamental (5).

La présence de la flore intestinale a des profondes conséquences sur les réponses immunes de l’hôte (3-4). Au niveau de l’intestin elle module la réponse anticorps IgAs, active la mise en place des mécanismes de la tolérance orale aux protéines alimentaires et participe également à l’établissement des méca- nismes suppresseurs envers les composants bactériens. Grâce aux modèles de souris sans germes dont on peut coloniser le tube digestif avec des flores bac- tériennes d’origine humaine et/ou des bactéries connues, nous avons montré que l’effet des bactéries sur l’immunité était spécifique des bactéries étudiées, toutes les bactéries n’agissant pas de la même manière sur toutes les réponses immunes. L’équilibre bactérien de la flore intestinale de chaque individu est donc très important pour avoir un effet immunomodulateur optimal sur l’hôte.

En revanche, tout déséquilibre dans la flore intestinale (composition ou métabo- lisme) pourra avoir des conséquences sur le bon fonctionnement des réponses immunes, en particulier sur le GALT, et sur l’épithélium intestinal.

L’ingestion des probiotiques a montré avoir des effets intéressants sur diffé- rents paramètres immunitaires de l’hôte. On peut penser que ces effets seront d’autant plus nets que les probiotiques arriveront dans un intestin où la flore intestinale est perturbée et/ou la perméabilité de la barrière muqueuse est aug- mentée et/ou le fonctionnement du GALT n’est pas optimal, sachant que de nombreuses interactions existent entre ces trois entités.

Les premières études sur les LF ont permis de mettre en évidence un effet probiotique sur le traitement de certaines pathologies impliquant les réponses immunes (10). Chez l’enfant, des effets curatif et préventif sur les diarrhées à rotavirus, auquel l’enfant est très sensible, ont été décrits dans plusieurs études

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utilisant différentes souches de probiotiques utilisées seules ou sous forme de LF. Un consensus existe quant à leurs effets thérapeutiques : diminution de la sévérité et de la durée de la diarrhée d’environ un jour. Un effet préventif sur l’incidence des diarrhées a été parfois mis en évidence. L’action probiotique peut s’expliquer par une stimulation des anticorps intestinaux protecteurs IgAs anti-rotavirus (11). Le rôle protecteur envers les diarrhées bactériennes est moins établi. Chez l’adulte l’effet des probiotiques sur les diarrhées du voya- geur ont donné des résultats contradictoires, mais l’étiologie de ces diarrhées, ainsi que l’implication des réponses immunes ont très peu été étudiées (12).

Récemment, un effet probiotique très intéressant dans le traitement des MICI, caractérisées par un état inflammatoire chronique de la muqueuse intestinale avec des poussées entrecoupées de périodes de rémission, a été prouvé chez l’homme. Des résultats encourageants ont été obtenus avec un mélange de huit souches probiotiques pour la pochite (13-14), et aussi avec un LF contenant des bifides pour la rectocolite hémorragique (15). La stimulation de la synthèse d’Il-10 intestinale par les probiotiques a été démontrée comme l’un des facteurs intervenant sur le maintien de la rémission des MICI (16). D’autres études sont en cours. Enfin une autre pathologie faisant intervenir, au moins partiellement, les défenses immunes concerne l’effet probiotique sur le cancer du côlon. De nombreuses études expérimentales chez la souris ont montré le rôle curatif et préventif exercé par les probiotiques dans cette pathologie, mais les résultats chez l’homme ne sont pas encore clairement démontrés (17). En revanche, un effet probiotique a été mis en évidence sur le risque de rechute du cancer superficiel de la vessie qui a été divisé par deux dans le groupe ayant ingéré un LF durant une année (18). La stimulation des réponses innées est l’un des multiples mécanismes impliqués dans cet effet protecteur (19).

Cette dernière étude indique que l’effet probiotique ne concerne pas unique- ment la sphère gastro-intestinale. Une étude récente montre que l’ingestion d’un LF peut avoir un effet bénéfique au niveau du tractus respiratoire, s’exprimant également par une diminution de la durée et de la sévérité des infections (20). Une stimulation des défenses immunitaires innées a été mise en évidence, particulièrement chez la personne âgée dont les réponses immunes déclinent (21). Concernant l’allergie, dont on sait qu’elle correspond à une mauvaise régulation de certaines réponses immunes contrôlant la réponse IgE, une souche de probiotique utilisée seule, a montré avoir un effet curatif et préventif sur l’eczéma atopique du nourrisson qui serait dû à une allergie alimentaire (22). Le traitement de l’allergie respiratoire chez l’adulte par des probiotiques en est à ses débuts. Une étude japonaise a montré une amélioration de la rhinite allergi- que chez des sujets consommant un LF (23). Une action régulatrice des probiotiques sur les mécanismes modulant la réponse IgE impliquée dans l’allergie, dont la tolérance orale, pourrait être à l’origine de ces effets. Récemment, des études expérimentales chez la souris indiquent un effet préventif de l’ingestion d’un LF sur l’intensité de l’hypersensibilité de type retardé s’exprimant par une réaction inflammatoire cutanée à un haptène, avec mise en évidence d’un mécanisme immunomodulateur concernant la stimulation de populations cellulaires T CD8+ de type suppressif (24). Un effet curatif chez l’homme adulte n’a pas encore été mis en évidence, mais ces études débutent.

Il est important de se demander ce qu’il en est de l’effet probiotique des LF sur les réponses immunes chez l’homme sain, du fait de l’ingestion, souvent quotidienne des LF en tant qu’aliment. Quelques études cliniques intéressantes,

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mesurant certains paramètres immunitaires comme la phagocytose, le taux d’IgAs intestinal, l’activité anti-tumorale, la production de certaines cytokines…, ont été publiées. Les résultats montrent, soit une absence de modification de ces paramètres (25), soit au contraire leur stimulation (26-28). On peut interpré- ter ces résultats par le fait que, chez l’homme sain, les probiotiques n’auront pas d’action si les réponses immunes sont déjà optimisées par une bonne flore intestinale, renforçant ainsi les preuves de l’innocuité des probiotiques. En revanche, ceux-ci auront un effet adjuvant dans le cas d’un fonctionnement sub-optimal du système immunitaire, souvent affecté par différents facteurs de la vie quotidienne. Ainsi, des études récentes ont montré les effets protecteurs de l’ingestion de différents LF sur le maintien d’un bon niveau des réponses immunes dans différentes situations : jeunes en situation de stress, sport inten- sif (29), fumeurs (30). De même, l’ingestion de LF au moment d’une vaccination chez des volontaires sains, a conduit à une augmentation significative de la production des anticorps (31).

Le rôle immunomodulateur des LF et des probiotiques fait actuellement l’objet de très nombreuses études tant chez l’homme que chez l’animal, pour en comprendre les mécanismes. Ces études sont à mener parallèlement avec celles sur le rôle joué par la flore intestinale sur l’immunité, et sur une meilleure compréhension du fonctionnement du système immunitaire associé à l’intestin.

Il est très probable que ne soyons qu’au début de ces connaissances et que l’aliment « lait fermenté » dévoile plus abondamment ses effets bénéfiques sur la santé dans les prochaines années.

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