Pharmacovigilance des medicaments hemorroidaires

III-

Traitement et effets indésirables :

PRESCRIPTIONS MEDICAMENTEUSES

I- Introduction :(7, 8, 9, 10)

Le traitement médical peut être utilisé dans tous les cas : régularisation du transit intestinal, utilisation de suppositoires et pommade sans corticoïde pour faciliter l’exonération, voire la cicatrisation, et antalgiques per os.

L’injection sous-fissuraire de quinine-urée ne peut être proposée qu’en cas de fissure jeune non infectée. On injecte 1 ml de chlorhydrate de quinine-urée à 5 % (Kinuréa H®) sous le plancher de la fissure après anesthésie sphinctérienne par lidocaïne (Xylocaïne®) à 2 %. Cette injection peut se compliquer d’un abcès au point d’injection qui nécessitera le plus souvent une exérèse sous anesthésie générale.

Les autres traitements proposés (injection de toxine botulique, application de dérivés nitrés [Rectogesic®] et inhibiteurs calciques).

–Des veinotoniques : la diosmine, les dérivés du Ginkgo biloba et la troxérutine [Daflon 500 mg], ruscosides [Cirkan], etc), …

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (l’aspirine est déconseillée) et les corticoïdes par voie générale. Les AINS sont efficaces sur les douleurs de la thrombose hémorroïdaire interne ou externe. Les antalgiques périphériques (paracétamol, déxtropropoxyphène [Di-Antalvic]) sont efficaces sur les douleurs de la thrombose hémorroïdaire interne ou externe.

–Après hémorroïdectomie, les soins des plaies ont une importance particulière, notamment dans les techniques ouvertes, conditionnant le résultat fonctionnel et esthétique, son soulagement est donc fondamental, reposant sur une technique

opératoire irréprochable, le repos au lit, les bains de siège, l’administration systématique d’antalgiques à base de paracétamol ou de morphiniques, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voies orale (type acide tiaprofénique [Surgam], diclofénac [Voltarène,etc) et intramusculaire , de laxatifs, voire d’anxiolytiques . Administration postopératoire de glycéryl-trinitrate en applications locales et de métronidazole par voie orale, de patches de fentanyl, de morphine sous-cutanée à l’aide d’une pompe.

La polythrombose hémorroïdaire interne extériorisée et oedémateuse et repose sur des pommades et suppositoires à base d’héparine-hydrocortisone (Anti-Hémorroïdaires Cassenne, Cirkan, etc).

A la levée du bloc on peut utiliser par voie orale la morphine à libération immédiate (actiskenan®, sevredol®), ou des morphiniques faibles (déxtropropoxyphène- codéine) ou du tramadol. Des soins locaux biquotidiens associant un antiseptique local dilué (type Cytéal ou Bétadine solution dermique à 10 %) et une pommade dite « cicatrisante » (type Proctolog ou Biafine) permettent une cicatrisation sans marisque en une huitaine de jours.

II- Médications orales dites phlébotoniques: II- 1- Propriétés communes aux médicaments

phlébotoniques :(11,12, 13)

a)-Définition et principales utilisations :

Ce sont des produits utilisés depuis très longtemps. Ils sont traditionnellement extraits de plantes médicinales et à base de vitamine P et de

diosmine, flavonoïdes, ruscogénines...).Leur mode d’action repose sur un effet vasculotrope et, pour certains, anti-inflammatoire. En cas de poussée hémorroïdaire, à posologie forte sur une courte période, leur efficacité est supérieure à celle d’un placebo, malgré les nombreuses critiques méthodologiques des études disponibles rendant l’interprétation des résultats difficiles. En revanche, leur utilisation par petites cures d’entretien à titre préventif n’a pas fait la preuve réelle d’une action bénéfique, en dehors d’une étude ayant apprécié la fréquence, l’intensité et la durée des crises sur une période de 2 mois en faveur de la supériorité d’un veinotonique sur le placebo.

b)-Mécanisme d’action :

Différents veinotoniques (Cyclo 3t, diosmine, Ginkor Fort, Hydroxyethylrutosides, extrait de mélilot, naphtoquinone et les oligomères procyanidoliques) inhibent l’adhérence des neutrophiles à la cellule endothéliale. Ils inhibent également la libération des médiateurs de l’inflammation et empêchent la chute de l’ATP induite par l’hypoxie. Ils agissent favorablement sur la respiration des mitochondries d’où une meilleure régénération de l’ATP. Ainsi, les veinotoniques d’une part protègent les cellules endothéliales des effets de l’hypoxie et d’autre part ont une action anti-inflammatoire.

c)- les principaux effets indésirables :

Certains effets indésirables des médicaments veinotoniques peuvent s’avérer sévères et entraîner des conséquences majeures :signalons des cas d’hépatites cytolytiques(saponosides/coumarine)avec ré-exposition positive des réactions anaphylactiques et immunologiques avec hémolyse thrombopénie et insuffisance rénale aigues :catéchines,flavonoïdes,des formations d’auto-

anticorps de type IgE et IgG pour les flavonoïdes(Daflon*),des cas d’agranulocytose pour le dobésilate de calcium(Doxium*) vertiges, céphalées, troubles digestifs et éruptions cutanées.

d)-Pharmacocinétiques :

Les études de pharmacocinétique animale sur les hétérosides de ruscus marqués au tritium et sur l'hespéridine méthyl chalcone marquée au carbone 14 ont mis en évidence l'absorption des produits qui présentent tous deux un pic de concentration plasmatique survenant aux alentours de la 2e heure.

L'élimination est ensuite urinaire et fécale, cette dernière étant liée à la présence d'un cycle entérohépatique.

Une telle étude de pharmacocinétique n'est pas réalisable chez l'homme, mais des tests pharmacodynamiques permettent d'avoir une appréciation indirecte de la cinétique d'action du produit.

La modification de la compliance veineuse chez le sujet sain, après l'équivalent d'une gélule de la spécialité mesurée par le test d'Aellig, met en évidence une activité maximale atteinte au bout de 2 heures, pour un retour à l'état antérieur aux alentours de la 6e heure.

II- 2- Etude spécifique des effets indésirables des

principaux phlébotoniques :(14,15, 16, 17, 18, 19) II- 2-1- TROXERUTINE :

Principal : Augmente la résistance des parois capillaires, diminue leur perméabilité.

Secondaire : Retarde le catabolisme de l'adrénaline par inhibition compétitive de la catéchol-O-3

méthyltransférase.

Favorise l'action de l'acide ascorbique. Raccourcit le temps vasculaire de l'hémostase.

L'action vitaminique P s'exercerait au niveau des mucopolysaccharides et des glycoprotéines du tissu conjonctif.

-Nausée.

-Douleur abdominale

-Céphalée

Dose usuelle chez l'adulte:

- par voie orale: Six cents à huit cents milligrammes par jour en 2 prises. dose maximale: quatre grammes par jour en plusieurs prises. - par voie locale: 3 à 4 applications par jour d'un gel à 2%.

Rhéoflux, Veinamitol

II- 2- 2-DOBESILATE CALCIQUE :

Propriétés

Pharmacologiques

Effets secondaires Posologie et mode d'administration Spécialités  Protecteur capillaire.  Activité vitaminique P.  Augmente adhésivité plaquettaire. Agranulocytose : Une agranulocytose apparue à deux occasions chez un sujet, après 15 jours et 3 semaines de traitement Pustulose exanthémateuse aigue généralisée Un cas chez un sujet âgé, débutant après deux jours de traitement.

 Dose usuelle par voie orale chez l'adulte:

Sept cent cinquante

milligrammes à un gramme cinq cents par jour.

Dexium, Doxium

II- 2- 3-ESCINE : Mécanisme d’action Effets secondaires Posologie et mode d'administration Spécialités qu’il inhibe l’activité des enzymes élastase et hyaluronidase. Ces enzymes sont impliquées dans la dégradation enzymatique des protéoglycanes qui compromettent une partie de l’endothélium capillaire et de la matrice extra- vasculaire(in-vitro) Nausée. Diarrhée.

Dose usuelle par voie orale chez l'adulte:

Quatre vingt à cent vingt milligrammes par jour répartis à la fin des repas pendant 3 semaines.

Reparil

II- 2- 4-HESPERIDINE METHYLCHALCONE :

Mécanismes d'action Effets secondaires Pharmacocinétique -augmente la résistance des

parois capillaires, diminue leur perméabilité par inhibition du catabolisme de l'adrénaline par le catechol-O-3 méthyle transférase.

-Exerce la protection de l'acide ascorbique contre certains oxydants.

-Améliore le temps

vasculaire de l'hémostase. -L'action vitaminique P s'exercerait au niveau des mucopolysaccharides et des glycoprotéines du tissu conjonctif

DIARRHEE CHRONIQUE

-Pour une association fixe contenant acide ascorbique, fragon épineux, hespéridine méthylchalcone : un cas colite lymphocytaire.

-Pour une association fixe contenant acide ascorbique, fragon épineux, hespéridine méthylchalcone, trois cas de colite lymphocytaire.

-Pour une association fixe contenant acide ascorbique, fragon épineux, hespéridine méthylchalcone, 4 cas décrits de colite lymphocytaire.

-Résorption rapide par le tractus gastro-intestinal

II- 2- 5-SAPONINES :

Mécanismes d'action

Effets secondaires

Voies d'administration Posologie et mode d'administration Les saponines S’opposent à la dilatation veineuse et capillaire et renforcent le tonus de la paroi vasculaire Hémolyse : Condition(s) Exclusive(s) : Voie Parentérale Application cutanée. Rectale. En association sous forme de pommade rectale ou suppositoires.

III- Médications anti-inflammatoires :

III-1- Médicaments anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS) :

III-1-1- Propriétés communs aux médicaments

anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS):(20,21,22,23,24,25)

 Définition et principales utilisations :

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont parmi les médicaments les plus prescrits dans le monde. Mais leurs nombreux effets secondaires, en particulier digestifs, limitent leur utilisation.

En effet, on observe, chez les patients consommant régulièrement des AINS, des érosions gastriques et des ulcères gastroduodénaux.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) regroupent toutes les substances autres que Les stéroïdes qui inhibent un ou plusieurs éléments de la cascade inflammatoire, c’est-à-dire qui inhibent la transformation enzymatique de l’acide arachidonique en prostaglandines et thromboxane, importants médiateurs du processus inflammatoire dans de nombreux organes et tissus.

Ils s’opposent à la vasodilatation, à l’augmentation de la perméabilité vasculaire et à la formation d’oedèmes et de granulomes inflammatoires.

Ce sont des analgésiques périphériques, sans action au niveau du système nerveux central. Ils possèdent également des propriétés anti-pyrétiques.

Elles sont indiquées en cas de manifestations oedématothrombotiques. Par voie orale sont utilisés l’acide tiaprofénique (Surgam*), la

 Mécanisme d’action :(voir annexes)

La cascade inflammatoire correspond à une série d’évènements cellulaires qui se produit en réponse à une blessure cellulaire, donc elle concorde avec un processus de guérison. La rougeur et la chaleur proviennent de la vasodilatation induite par PGE2 puis PGI2.Le gonflement et l’oedème résultent de la perméabilité capillaire croissante induite par l’histamine et la bradykinine.

La douleur est provoquée par une augmentation de la sensibilité des récepteurs locaux aux stimuli chimiques (hypersensibilité à la bradykinine, l’histamine et les PG) et mécaniques, une hyperalgésie.

Au dernier stade de l’inflammation, maintenu par les prostaglandines, les leucocytes produisent et activent les cytokines et autre médiateurs de l’inflammation (interleukine IL, Tumor Necrosing Factor TNF, histamine, bradykinine, prostaglandines PG).

La fièvre provient de la stimulation pyrogène endogène des prostaglandines au niveau de l’hypothalamus qui augmente le niveau de thermorégulation.

• Inhibition des cyclo-oxygénases COX-1 (qui assure l’intégrité de la barrière muqueuse gastro-intestinale, l’agrégation plaquettaire et le flux sanguin rénal) et COX-2 (induite par l’inflammation, à l’origine de la production d’IL-1β, de TNFα, de facteurs de croissance dérivés des plaquettes, de facteurs de croissance épidermiques, de facteurs de croissance de transformation β, et de prostaglandines).

Cette inhibition est variable en fonction des tissus, de l’espèce animale, des conditions physiologiques ou pathologiques et du type d’AINS. Les

prostaglandines produites par les enzymes cyclo-oxygénases sont des hormones locales inflammatoires impliquées dans le chémotactisme leucocytaire, la

nociception, la vasodilatation et les autres parties de la cascade inflammatoire, mais également dans le maintien de la muqueuse gastrointestinale

• Suppression des signes cliniques : rougeur, gonflement, chaleur et douleur du stade final de l’inflammation

• Aucune action sur les prostaglandines déjà présentes

• Augmentation de la formation de leucotriènes (acide arachidonique redirigé vers cette voie)

• Inhibition de la production de superoxydes par les polynucléaires neutrophiles, inhibition de la phospholipase C, inhibition de l’agrégation de polynucléaires neutrophiles

• Altération des lymphocytes B et T

• Interférence avec la synthèse de protéoglycane, le métabolisme de la membrane synoviale, et l’activité ostéoblastique et ostéoclastique

• Diminution de l’activité du TNF

 Pharmacocinétique :

Les AINS sont des acides faibles, avec un pKa compris entre 3 et 5, ils sont caractérisés par de faibles volumes de distribution mais une forte pénétration dans les tissus inflammés (résultant d’une augmentation de la perméabilité capillaire).

Les AINS sont fortement liés aux protéines plasmatiques (95 à 99%). Leur forme non ionisée liposoluble est présente dans les exsudats inflammatoires.

Après une administration orale, le pic plasmatique est atteint de façon variable selon le composé, le degré d’hydratation et la présence ou absence d’ulcères gastriques.

Les AINS sont métabolisés dans le foie (oxydation, réduction, hydrolyse, conjugaison) en substances inactives, à l’exception de la Phénylbutazone (métabolisée en substances actives ou toxiques).

La pharmacocinétique est variable en fonction des molécules, et de l’âge de l’individu traité. Le temps de demi-vie des principaux composés varie aussi en fonction de la voie d’administration, la clairance des différents composés est influencée par différents facteurs, comme la dose, la présence ou l’absence de condition inflammatoire locale, l’alimentation…

L’élimination s’effectue par voie rénale. Cependant, il n’existe pas de relation entre la concentration plasmatique et la concentration urinaire.

Le kétoprofène est composé de substances dont l’élimination est principalement médiée par une glucuroconjugaison. D’autre groupe contient un grand nombre de substances, qui sont éliminées par un phénomène oxydatif, généralement suivi d’une conjugaison. Les cytochromes P-450(CYP450) hépatiques jouent un rôle principal.

Le CYP2C9 est le principal catalyseur de l’élimination de l’acide méfénamique, du diclofénac, de l’ibuprofène). Le naproxène est également partiellement oxydé par les cytochromes P450, par l’intermédiaire d’une activité concommittante du CYP2C9 et du CYP1A2.

La large implication du CYP2C9 dans la biotransformation des AINS n’est pas sans conséquence en clinique, puisque de nombreux médicaments, tels que les anticoagulants oraux, sont également oxydés en grande partie par cet

isoenzyme et sont susceptibles dès lors d’être la cible d’interactions médicamenteuses.

III-1-2- Etude des effets indésirables communes

aux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens :(26,27, 28, 29, 30, 31, 32,33, 34)

Cette toxicité est liée à l’inhibition de COX-1. Elle affecte principalement le système gastro-intestinal et la fonction rénale est corrélée à la concentration plasmatique.

Les effets toxiques sont accentués lors d’administration simultanée d’AINS ou lors de déshydratation.

En cas d’atteinte très grave, on observe une tachycardie, une baisse de température corporelle, des extrémités froides, puis une mort finale.

Appareil gastro-intestinal (GI)

 Les effets indésirables intestinaux les plus fréquents et les plus documentés sont surtout les pérforation iléale ou jéjunale) ou du colon, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte, les complications de diverticulose colique (abcès, péritonites, fistules, saignement diverticulaires), les ulcérations et la sténose du grêle ou du colon.

 A une moindre fréquence, après quelques jours à plusieurs semaines de traitement anti-inflammatoires, on observe les ulcérations du grêle, les sténoses «en diaphragme »et les colites aigues.

 toutes les familles d’AINS peuvent être à l’origine de ces différentes complications, aussi bien les AINS classiques que les coxibs.

 L’arrêt du traitement permet en général la disparition des effets secondaires.

Pathogénie de la toxicité intestinale des AINS se fait en 2 temps : La première étape est la rupture de la barrière muqueuse intestinale se traduisant par une augmentation de la perméabilité. La seconde est l'agression de la muqueuse par le contenu luminal, principalement les sels biliaires et les bactéries, provoquant une réaction inflammatoire et éventuellement des ulcérations (Figure ci-dessous)

Physiopathologies des lésions intestinales induites par les

AINS

AINS

Augmentation de la perméabilité {Blocage de la phosphorylation oxydative, inhibition de la

cyclo-oxygénase}

Cycle

entérohépatique

Agression de la muqueuse intestinale Par les sels biliaires et les bactéries

-sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. -Induction de NO synthétase.

-Recrutement et activation de polynucléaires neutrophiles.

Appareil génito-urinaire

 Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), hématurie ou cystite.

 Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement avec un AINS.

Cardiovasculaire

 comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques qui peuvent être mortels.

 Le risque peut progresser avec la durée d’utilisation.

 Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque pour la maladie cardiovasculaire peuvent s’exposer à des risques plus importants.

Hématologie

 Les AINS inhibant la biosynthèse de la prostaglandine entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire.

 Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplastique et l’agranulocytose) associées à l’usage des AINS sont rares, mais elles peuvent avoir de graves conséquences.

 L’anémie.

 une élévation mineure des valeurs des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline) demeurer essentiellement stables ou être transitoires durant le cours du traitement.

Réactions d’hypersensibilité

 Réactions anaphylactoïdes :

 Des rares cas des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’oedème angioneurotique.

 Ce complexe symptomatique se rencontre typiquement chez des patients asthmatiques qui souffrent de rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou qui manifestent des bronchospasmes graves et potentiellement mortels.

 Sensibilité croisée :

 Les patients qui sont sensibles à un AINS peuvent également être sensibles à un autre.

 Réactions cutanées graves

Neurologie

 Une somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, un acouphène ou une perte d’audition, de l’insomnie ou de la dépression.

Ophtalmologie  Une vision floue ou réduite

 L’apparition de néphrites interstitielles aiguës accompagnées d’une hématurie, d’une protéinurie légère ou, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

 Une insuffisance rénale chez des patients atteints d’affections prérénales menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin.:

 Une rétention sodique proportionnelle à la dose, qui peut entraîner une rétention aqueuse et de l’oedème, et en conséquence, une augmentation de la pression artérielle ainsi qu’une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive.

Fonction respiratoire

 L’asthme. Il est plus fréquent chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Fonction sexuelle et reproductive

 Il peut entraver la fertilité et n’est pas recommandée pour les femmes tentant de concevoir.

Peau

 Des réactions cutanées graves (par exemple : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite exfoliatrice et érythème polymorphe.

Le risque d’apparition d’une toxicité rénale suite à l’application locale des AINS dépend des facteurs « classiques » de néphrotoxicité, ainsi que de la durée, de la quantité et du lieu d’application des AINS.

Les traitements prolongés par AINS sont responsables d’une inflammation intestinale, le plus souvent asymptomatique ;

– parfois, cette inflammation entraîne des saignements chroniques et/ou des pertes protidiques ;

– une hypoalbuminémie ou une carence en fer non expliquée par les explorations endoscopiques doivent faire rechercher une lésion intestinale par un transit du grêle.

Effet des AINS sur la voie métabolique de l’acide arachidonique et ses conséquences potentielles.

III

des principaux AINS :

 La Phénylbutazone :(35,36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43)

 Structures chimiques de la Phénylbutazone et de l’oxyphenbutazone : La Phénylbutazone :

 Principaux Propriétés :

Elle appartient à la famille des Pyrazolés. La Phénylbutazone est transformée dans le foie en Oxyphenbutazone, qui est excrétée dans la bile avant d’être réabsorbé au niveau intestinal. Le métabolite, sous forme active, exerce aussi une action sur la muqueuse.

 Effets indésirables :

La pharmacocinétique de la Phénylbutazone varie en fonction des sujets. Le pic de concentration plasmatique peut être retardé par l’accès au foin des sujets lors de l’administration orale.

La Phénylbutazone a un faible volume de distribution (<0.2L/kg). La clairance de la Phénylbutazone dans les tissus inflammés est plus lente que son élimination plasmatique, ce qui indique que les effets thérapeutiques persistent dans les tissus après que le niveau plasmatique a décrû jusqu’à un niveau négligeable.

Les effets toxiques de la Phénylbutazone ne sont pas toujours liés avec la concentration sérique et on remarque beaucoup de variations individuelles.

o Effets sur le tractus digestif

La Phénylbutazone induit des modifications gastro-intestinales traduisant sa toxicité potentielle : il s’agit d’ulcères gastriques, oedème du petit intestin, oedème, érosions et ulcères dans le caecum et le côlon ventral et dorsal, thrombose veineuse (rare) dans le gros côlon, colique dorsale droite et possible impaction du gros côlon.

Le pouvoir ulcérogène de la Phénylbutazone s’explique par la diminution de son absorption intestinale per os en présence de nourriture ou de

foin. Ainsi, le principe actif reste fixé sur le foin avant d’être libéré par les microorganismes dans le caecum et le côlon, où s’effectue l’absorption.

Les lésions de la muqueuse dépendent également du degré avec lequel le principe actif subit le cycle entéro-hépatique. Ainsi, la Phénylbutazone est transformée dans le foie en oxyphenbutazone, qui est excrétée dans la bile avant d’être réabsorbé au niveau intestinal. Le métabolite, sous forme active, exerce aussi une action sur la muqueuse.

Des cas d’hypoprotéinémie ont été rapportés après administration orale de Phénylbutazone, hypoprotéinémie s’explique par la perte de protéines par les lésions ulcératives. De plus, des lésions ulcératives sont mises en évidence au niveau du côlon dorsal droit après La colique du côlon dorsal droit correspond à une maladie insidieuse attribuée à la toxicité de la Phénylbutazone. Elle est corrélée à une nécrose diffuse et superficielle de l’épithélium avec des érosions et des ulcérations dispersées. Elle progresse souvent en une forme chronique qui peut conduire à la mort par sténose du côlon, impaction luminale et rupture du côlon.

Expérimentalement, la Phénylbutazone altère le transport d’ions dans le côlon dorsal droit, ce qui a des effets sur la sécrétion de Cl- et HCO3-.

La Phénylbutazone bloque également l’action des lipopolysaccharides, constituants toxiques de bactéries Gram- à l’origine d’endotoxémie. Ces lipopolysaccharides induisent un changement d’amplitude et de fréquence des contractions gastriques. Ils permettent la libération de prostaglandines, à l’origine d’une inhibition de la sécrétion gastrique, d’un ileus et d’un reflux duodénal. Lors d’un prétraitement avec la Phénylbutazone, les signes cliniques associés aux lipopolysaccharides sont atténués, avec une baisse de production de thromboxane B2, une diminution de la formation de

prostaglandines et une augmentation de la sécrétion d’acide gastrique. On craint alors d’observer ces effets sur la sécrétion basale acide en administrant seulement de la Phénylbutazone, mais les différences notées concernant le pH gastrique et les concentrations en ions H+, Na+ et K+ ne sont pas significatives.

o Effets rénaux

� Nécrose des crêtes médullaires rénales

La Phénylbutazone entraîne une nécrose des papilles rénales. C’est l’anti-inflammatoire non stéroïdien le plus toxique pour le rein, suivi de la Kétoprofène.

� Insuffisance rénale aigue

L’insuffisance rénale aigue est caractérisée par une oligurie, azotémie et occasionnellement une hyperkaliémie.

� Interaction avec le Furosémide : interaction pharmacocinétique rénale

La prémédication à la Phénylbutazone atténue l’effet diurétique du Furosémide en diminuant son excrétion urinaire et en diminuant l’excrétion urinaire ionique globale de NaCl. Par contre, elle n’altère pas l’activité intra-luminale du Furosémide, et ne change pas l’efficacité du Furosémide pour l’excrétion des électrolytes durant la période du pic de diurèse. Elle ne modifie pas non plus le ratio excrétion Na+/excrétion Cl-, mais empêche l’excrétion de K+.

L’association de la Phénylbutazone avec un antibiotique potentiellement néphrotoxique comme un aminoglycoside ou l’oxytétracycline augmente le risque de développer une néphrotoxicité.

o Effets sanguins

La Phénylbutazone peut être à l’origine de thrombose : en effet, le thromboxane n’est inhibé que sur une courte période et de façon partielle, puis on observe un effet rebond avec augmentation de la concentration de celui-ci.

o Autres effets

� Effets sur l’activité et la formation osseuse : La Phénylbutazone produit certains effets sur l’activité et la formation osseuse. Son activité anti-cyclo-oxygénase entraîne une inhibition de la synthèse de prostaglandines, et notamment PGE2. Or les PGE2 jouent un rôle primordial dans la phase initiale de guérison de l’os. En effet, un trauma osseux suscite une augmentation de la concentration locale de prostaglandines au niveau de l’os, ce qui stimule la différenciation et la prolifération des ostéoblastes durant la phase précoce de guérison. Les PGE2 permettent une modulation de l’inflammation et du flux sanguin et ont une action sur le transport membranaire des ions. Par conséquent, la Phénylbutazone, en inhibant la synthèse de PGE2, diminue le métabolisme cellulaire d’autres cellules mésenchymateuses et la synthèse de protéoglycane dans le cartilage, d’où un retard de la guérison osseuse.

Lors de trauma osseux, un phénomène accélérateur régional se produit, caractérisé par une augmentation locale de la minéralisation des sites adjacents, un rehaussement du processus de guérison dans les tissus mous et durs, une augmentation de la vascularisation locale, un recrutement des ostéoblastes. Les prostaglandines interviennent dans l’activation de cette réponse locale.

Effets sur le cartilage lors d’administration chronique de Phénylbutazone, cela entraîne une suppression de la synthèse de protéoglycane, avec des dommages potentiels du cartilage, surtout lorsque le traitement est

combiné à un traumatisme mécanique articulaire. Le retour du métabolisme normal des chondrocytes se produit plus de 2 semaines après l’arrêt du traitement à la Phénylbutazone. La Phénylbutazone retarde donc aussi la durée de guérison du cartilage.

� Effets dans le tissu péri veineux

L’administration de Phénylbutazone dans le tissu péri veineux est très irritante et peut provoquer des phlébites.

Dès une concentration plasmatique comprise entre 50 et 150 μg/ml, des signes de toxicité tels des réactions d’hypersensibilité, de la diarrhée, des vomissements, de la sueur, des ulcérations de la muqueuse, une hépatite, une néphrite ou une anémie, peuvent apparaître.

En cas de surdosage :

Troubles digestifs, agitation, acouphènes, hypoacousie, nystagmus, syndrome pyramidal, somnolence, coloration rouge des urines, coma, convulsion, hypotension, collapsus cardiocirculatoire et somnolence

 Kétoprofène :(44,45, 46, 47, 48)  Structure chimique:

 Principaux Propriétés :

Le Kétoprofène est un AINS dérivé de l’acide propionique C’est une molécule chirale, possédant un atome de carbone asymétrique lui conférant deux formes possibles ou énantiomères R(-) et S(+). Sa structure est présentée ci-dessus Il possède des propriétés anti cyclooxygénase mais ne produit aucun effet sur l’activité lipoxygénase ni sur les lymphocytes T4.

Le Kétoprofène est aussi analgésique et a un effet anti endotoxémique. L’administration d’un mélange racémique de Kétoprofène montre une pharmacocinétique énantiosélective avec une inhibition partielle des cyclo-oxygénases.

Le Kétoprofène est caractérisé par des faibles volumes de distribution de ses énantiomères, mais une forte liaison aux protéines et une bonne pénétration tissulaire. Le temps de ½ vie de ses énantiomères apparaît court, et l’élimination urinaire se fait rapidement. Lors de l’administration d’un mélange racémique, on a une prédominance de la forme S (+), liée à l’inversion chirale unidirectionnelle de R en S. Cette prédominance explique les propriétés du Kétoprofène.

 Effets indésirables :

- Digestifs: nausées, gastralgies, vomissements, dyspepsie, diarrhée, hémorragie digestive occulte, intolérance locale (par voie rectale), plus rarement ulcère gastroduodénal, perforation et hémorragie digestive patente, colites, rectites

- Neuropsychiques: vertiges, céphalées, plus rarement troubles visuels bénins somnolence, acouphènes, asthénie, insomnie, méningite aseptique

- Divers : élévation des transaminases, exceptionnellement hépatite, insuffisance rénale aiguë, oligurie, syndrome néphrotique, cystite médicamenteuse, anémie, leucopénie, agranucolytose (imposant l’arrêt immédiat)

-Troubles cardiaques : hypertension, aggravation d'insuffisance cardiaque.

- Allergiques : prurit, éruptions cutanées, oedème de Quincke, crise d’asthme, voire choc anaphylactique, exceptionnellement syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson.

-Effets indésirables liés à la voie d'administration (suppositoire) : risque de toxicité locale, d'autant plus fréquent et intense que la durée de traitement est prolongée, le rythme d'administration et la posologie élevés. Peuvent survenir des irritations rectales, à type de brûlures.

-Les allergies de contact et surtout les photoallergies aux gels contenant du kétoprofène sont fréquentes. Elles peuvent être dues aux excipients, dont les compositions parfumées, mais sont le plus souvent dues au kétoprofène lui-même.

-L’eczéma est souvent très étendu, à distance du site d’application et persistant après l’arrêt du topique.

-Des photorémanences peuvent survenir dans l’année qui suit la survenue d’une photoallergie au kétoprofène sans application de topique

anti-Les photoallergies sont dues à la structure benzophénone présente dans la molécule. Cette structure peut être retrouvée dans d’autres AINS arylcarboxyliques mais aussi d’autres classes médicamenteuses ce qui explique les fréquentes photoallergies croisées observées chez les patients photoallergiques au kétoprofène.

Les photosensibilisations croisées dues à la présence de la structure benzophénone n’explique pas l’existence de réactions anormalement fréquentes chez ces patients photosensibilisés au kétoprofène topique.

En cas de surdosage : Troubles digestifs, acidose métabolique, coma. L’apparition d’effets indésirables liés à l’administration d’AINS est corrélée avec leur mécanisme d’action sur les enzymes de la cascade inflammatoire. Ainsi, les AINS inhibent les cyclo-oxygénases COX-1 et COX-2, ce qui aboutit à une suppression des signes cliniques d’inflammation, favorisent la formation de leucotriènes, altèrent les lymphocytes B et T. Ils interfèrent avec la synthèse de protéoglycane, le métabolisme de la membrane synoviale et l’activité ostéoclastique et ostéoblastique. Ces effets sont présents en proportion variable en fonction du principe actif, expliquant une variation de la toxicité des différents composés utilisés.

Les effets indésirables des AINS sont dominés par les modifications du tractus digestif et les modifications rénales, dépression et troubles de l’humeur.

III

stéroïdiens (AIS) :

III-

anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) :(49,50, 51, 52, 53)  Définition et principales utilisations :

Les glucocorticoïdes sont des hormones stéroïdes dérivées du cholestérol, essentielles pour l’homéostasie, possèdant de nombreuses propriétés pharmacologiques dont beaucoup sont à l’origine d’effets indésirables (diabète).

Ils ont tous une activité hormonale sur les régulations métaboliques (glucidique, protidique, lipidique notamment) et ils entraînent la mise au repos des surrénales par un mécanisme de freination hypothalamohypophysaire. Les glucocorticoïdes sont capables d’inhiber toutes les phases de la réaction inflammatoire. Par leur action directe sur les vaisseaux, ils diminuent les phénomènes vasculaires de l’inflammation. Par leur effet antiprolifératif sur les histiocytesmonocytes-macrophages de tous les types, les lymphocytes, les plasmocytes, les fibroblastes et les polynucléaires neutrophiles, ils inhibent les phénomènes cellulaires précoces et tardifs de l’inflammation. À très fortes doses, les glucocorticoïdes ont un effet lymphocytolytique permettant une inhibition de l’immunité à médiation cellulaire et, à un degré moindre, une diminution de la synthèse des anticorps humoraux.

Les corticoïdes, sont utilisés en odontostomatologie essentiellement pour leurs effets anti-inflammatoires ou exceptionnellement antiallergiques. Pour un corticoïde donné, le pouvoir anti-inflammatoire, l’action sur le métabolisme glucidique et le freinage de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien sont des

(désirés et indésirables) est proportionnelle à la dose prescrite et à la durée du traitement. Les corticoïdes sont des molécules que l’organisme synthétise pour réguler de nombreux mécanismes physiologiques immunitaires et métaboliques. Les composés utilisés en thérapeutique à plus fortes doses ont des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices très utiles. Les corticoïdes ont des mécanismes d’action originaux qui sont essentiellement génomiques (transcriptionnels) caractérisés par l’activation (transactivation) ou l’inhibition (transrépression) de nombreux gènes cibles. Ces actions s’exercent dans de nombreuses cellules impliquées dans l’immunité innée (macrophages, polynucléaires, mastocytes) dans l’immunité adaptative (lymphocytes) mais aussi dans d’autres cellules (fibroblastes, cellules épithéliales et endothéliales). L’efficacité anti-inflammatoire s’explique par l’inhibition de la synthèse de nombreuses cytokines, enzymes et médiateurs de l‘inflammation ou l’induction de cytokines et de molécules antiinflammatoires (lipocortine). Les corticoïdes régulent aussi les phénomènes d’activation et de survie cellulaire (apoptose) expliquant leur efficacité cytostatique dans certaines affections hématologiques malignes. Les corticoïdes figurent parmi les plus « doués » des antiinflammatoires classiques. Ils agissent comme de véritables verrous de l’inflammation : neutralisation des cytokines proinflammatoires, stimulation des cytokines anti-inflammatoires,diminution de la présentation de l’antigène aux lymphocytes T,de l’expression des molécules human leukocyte antigen (HLA), et de la prolifération des lymphocytes induits par l’antigène, en plus de leurs effets « AINS classiques » .

Certains médicaments sont utilisés localement dans le traitement de la maladie hemorroidaire :derivés de l’hydrocortisone.

 Mécanisme d’action :  Sur les cytokines

L’expression de nombreux gènes impliqués dans la réaction inflammatoire (cytokines, enzymes, récepteurs, adhésion des molécules...) est inhibée par les corticoïdes. Ces derniers se fixent sur les récepteurs cytosoliques et, après différentes étapes intermédiaires, aboutissent à l’augmentation de la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires incluant la lipocortine 1, l’interleukine 10, antagonistes de récepteur d’interleukine 1.

L’action anti-inflammatoire des corticoïdes résulte en réalité de l’interaction entre les récepteurs activés des corticoïdes et les facteurs de transcription, notamment nuclear factor-kappaB (NFkappaB) et l’activator protein-1 (AP-1) qui sont les médiateurs de l’expression des gènes de l’inflammation. Par ailleurs, les interactions entre corticoïdes et NF-kappaB aboutissent à une modification de l’activité des histones (protéines basiques en contact étroit avec l’ADN) et à un remodelage de la chromatine.

Les cytokines modulent l’expression des molécules d’adhésion cellulaire (cadhérines, intégrines, sélectines, immunoglobulines dont l’intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1]).

En inhibant l’expression des gènes des cytokines, les corticoïdes inhibent également leur activité modulatrice sur l’expression des molécules d’adhésion cellulaire.

 Sur l’acide arachidonique

Les corticoïdes en stimulant la lipomoduline inhibent l’activité des phospholipases C réduisant ainsi la production de l’acide arachidonique et, en conséquence, la synthèse des prostaglandines et celle des leucotriènes.

 Principales actions biologiques des corticoïdes :

Anti-inflammatoire

Action stabilisatrice des membranes cellulaires Prévention de la phase vasculaire

Action sur la phase vasculaire : diapédèse, activité des cellules de l’immunité, activation des macrophages

Anti-allergique

Empêchent les réactions d’hypersensibilité : types I (mastocytes, IgE),II (cytotoxicité induite par les anticorps), III (immuns complexes et complément), IV (réaction LT et leurs lymphokines)

Réduction de l’adhérence vasculaire et de la diapédèse Diminution de la bactéricidie

Action

immunosuppressive

Dépression des LT, des cellules NK et de la sécrétion de lymphokines

 Effets métaboliques des corticoïdes :

 Effet sur le métabolisme hydrominéral

Il se traduit par une rétention du Na+ associée à une hypokaliémie et une alcalose. Ces effets sont fréquents avec le cortisol, mais faibles, voire absents avec les corticoïdes de synthèse (seuls ces derniers sont utilisés en odontostomatologie).Cependant si le patient est simultanément traité par d’autres hypokaliémiants (diurétiques de l’anse ou thiazidiques, minéralocorticoïdes, amphotéricine B ....), l’hypokaliémie s’aggrave et il faut donc éviter d’utiliser un corticoïde.

 Effet sur le métabolisme des glucidiques

L’emploi des corticoïdes retentit sur le métabolisme des glucides et provoque une augmentation de la néoglycogenèse et donc de la glycémie.

L’organisme réagit en augmentant la sécrétion de l’insuline qui augmente l’appétit et, surtout, mobilise les réserves lipidiques (effet sur le métabolisme des lipides) vers la face et le tronc provoquant ainsi une obésité faciotronculaire (syndrome de Cushing : face lunaire).

Chez le sujet déjà diabétique, la demande de l’insuline augmente sous corticoïdes.

 Effet sur le métabolisme calcique

L’emploi des corticoïdes diminue l’absorption duodénale du Ca2+ aboutissant ainsi à une hypocalcémie. Cette dernière est suivie de la stimulation des parathyroïdes et de la libération de la parathormone (PTH). La PTH chélate le Ca2+ de l’os normalisant ainsi la calcémie mais au prix d’une résorption osseuse avec la survenue d’une ostéoporose chez l’adulte et d’un rachitisme chez l’enfant

 Pharmacocinétique :

Traditionnellement, la durée d’action des composés dépend de leur hydrosolubilité. Ainsi, les esters de succinate et de phosphate ont une durée d’action courte ; les esters d’acétate et d’acétonide, plus liposolubles et moins hydrosolubles, montrent une durée d’action moyenne ;les esters d’hexacétonide, très liposolubles, ont la durée d’action la plus longue.

On gardera en mémoire que les corticoïdes sont bien résorbés par voie orale et que la demi-vie biologique, comprise entre 12 et 54 heures, est très supérieure à la demi-vie plasmatique. Par voie orale, la demi-vie biologique

une dose unique quotidienne administrée le matin en une seule prise afin de reproduire le rythme circadien physiologique du cortisol).

III-

aux différents médicaments anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) :(54,55,56,57, 58)

 Suppression de l’axe hypothalamohypophysaire (HHS :

La suppression de l’axe HHSR est l’un des effets secondaires les plus importants et les moins prévisibles parmi les nombreux effets secondaires dus aux traitements aux glucocorticoïdes. Il n’existe en effet pas de corrélation entre la dose et la durée du traitement et la fonction de l’axe HHSR. Après un traitement bref et à hautes doses de glucocorticoïdes, c’est-à-dire entre 5 et 30 jours d’un traitement de plus de 25 mg de prednisone/jour, la production surrénalienne de cortisone est supprimée environ 2 semaines avec le risque de crise d’Addison en cas de stress. surtout chez les patients ayant reçu un traitement stéroïdien au long cours, le temps de récupération de l’axe HHSR peut durer plus de 12 mois, délai qui n’est pas raccourci par la réduction progressive des doses de glucocorticoïdes. Par contre, il semble que la prescription alternée un jour sur deux de stéroïdes permette de mieux conserver la fonction de l’axe HHSR.

Conséquences: même après un traitement stéroïdien de brève durée, il convient de songer à l’éventualité d’une insuffisance (partielle) surrénalienne, surtout en situation de stress. Elle peut provoquer une crise d’Addison fatale (anorexie, nausée, douleurs abdominales, état fébrile, hypoglycémie, hypotension et état de choc).

 Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes :

Une maladie de Cushing ou sous traitement de glucocorticoïdes présente des fractures ostéoporotiques. En raison du remodelage osseux très accéléré, c’est essentiellement les corps vertébraux trabéculaires qui sont atteints, avec une multiplication par trois du risque relatif de fracture. Une dose quotidienne de 5 mg de prednisone suffit déjà à induire une perte de substance osseuse et le risque de fractures augmente fortement dès les premiers 3 à 6 mois. Une dose quotidienne élevée de glucocorticoïdes est plus corrélée avec le risque de fracture que la dose cumulative et semble toucher uniformément tous les groupes et classes d’âge de la population, tout particulièrement lors d’un hypogonadisme associé. Les maladies à l’origine du traitement stéroïdien semblent également ne pas avoir grande influence sur la survenue de fractures ostéoporotiques. Des études de cohortes de patients asthmatiques ont relevé un taux de 11% par an de fractures vertébrales ostéoporotiques, un taux de 27% sur 2 ans chez les patients après transplantation d’organes et un taux de 34% sur 5 ans chez les patients souffrants d’arthrite rhumatoïde. Une inhibition de l’activité des ostéoblastes et une diminution de la densité osseuse ont pu être démontrées chez les patients sous traitement de stéroïdes topiques. Les nécroses osseuses sont une autre complication des traitements aux glucocorticoïdes, atteignant avec prédilection la tête fémorale, mais pouvant aussi toucher la tête humérale ou le fémur distal. Un traitement stéroïdien même bref peut entraîner une ostéonécrose.

 Effets secondaires métaboliques :

L’action des glucocorticoïdes sur le métabolisme du sucre, des protéines et des lipides produit des effets variés: induction d’un diabète sucré,

raison de la néoglucogenèse hépatique augmentée et de la diminution de la captation périphérique de glucose diminuée. Les glycémies matinales à jeun sont typiquement souvent normales et augmentent fortement durant la journée. Si les valeurs du profil glycémiques ne dépassent pas les 12 mmol/l, un traitement aux antidiabétiques oraux suffit souvent. L’application d’une dose matinale unique d’insuline semi-lente sous-cutanée dans la cuisse pour des valeurs allant jusqu’à15 mmol/l a fait ses preuves. Si les glycémies dépassent les 15 mmol/l il faut généralement recourir à un schéma de 2 injections d’insulines mixtes ou passer au schéma basal-bolus pour pouvoir contrôler les glycémies. L’effet catabolisant des glucocorticoïdes sur le métabolisme protéique libère des acides aminés qui servent comme substrat pour la néoglucogenèse et inhibe simultanément la musculation.

L’effet sur le métabolisme lipidique est caractérisé d’une part par une lipolyse avec libération d’acides gras libres et diminution des réserves lipidiques aux extrémités, d’autre part par une répartition lipidique centripétale, avec le tableau clinique typique d’accumulation lipidique tronculaire, sur la nuque et sur le visage. Un apport protéique quotidien élevé (1,2–1,5 g/kg de poids corporel) est nécessaire dans ce contexte.

Un autre effet important d’un traitement stéroïdien systémique est l’arrêt de croissance chez les enfants, qui sera presque complètement rattrapé à l’arrêt du traitement. Par contre, les traitements aux stéroïdes topiques ne semblent pas influencer négativement la croissance et la taille adulte.

 Complications neuropsychiatriques :

Une perturbation de l’axe HHSR avec une sécrétion accrue de cortisol endogène entraîne des dépressions. Des perturbations (transitoires) de la capacité d’apprentissage, de la thymie et du rythme de sommeil. Bien que les

mécanismes pathogéniques de ces dernières complications ne soient pas compris, il semble qu’une destruction (irréversible) de neurones de l’hippocampe joue un rôle important

 Effets secondaires ophtalmologiques :

Le risque relatif de cataracte (postérieure souscapsulaire) est de 2,5 à 18 fois plus élevé sous traitement stéroïdien prolongé,

Bien que les kératites soient beaucoup plus rares, de même que l’élévation de la pression intra-oculaire et du glaucome à angle large, des contrôles réguliers sont recommandés particulièrement chez les patients de plus de 65 ans.

 Ulcères:

Des cas anecdotiques décrivent une association entre un traitement stéroïdien et des ulcères peptiques. Les glucocorticoïdes jouent en fait un rôle important pour la sécrétion de mucus protecteurs des parois gastriques, mais ils semblent inhiber la régénération lors d’ulcères constitués. Le risque relatif augmente cependant jusqu’à 15 fois si des AINS sont prescrits simultanément. Il n’est donc pas recommandé d’administrer un traitement mucoprotecteur préventif lors de traitement stéroïdien isolé, contrairement aux traitements associés aux AINS.

 Vulnérabilité aux infections :

Les glucocorticoïdes à hautes doses (>40 mg de Prednisone) inhibent les défenses immunitaires humorales et cellulaires. Les infections bactériennes et mycosiques redoutées sont cependant rares lors de traitement inférieurs à 15 jours, de même qu’une (réactivation d’une) tuberculose.

Mais les vaccinations doivent cependant être déplacées hors d’une période de traitement stéroïdien, soit d’au moins 2 semaines avant le début du traitement ou d’au moins 3 mois après l’arrêt du traitement.

 Autres effets secondaires des traitements glucocorticoïdes : Une hypertension artérielle est plus fréquente, mais sa relation avec la dose et la durée du traitement n’est pas claire. Une hypertension artérielle préexistante semble être un facteur de risque, ainsi qu’une consommation sodée élevée. C’est la raison pour laquelle les diurétiques thiazidiques sont recommandés en premier lieu. Des oedèmes, une acné due aux stéroïdes, une aménorrhée sont d’autres effets secondaires pouvant survenir même lors de traitements de brève durée,Cirrhose éthylique avec ascite, goutte, états psychotiques.

III-

des principaux médicaments anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS):(59,60,61,62,63)

Les topiques cortisonés sont sensibilisants par leurs excipients (propylèneglycol, gallates) ou leurs principes actifs.

Les corticoïdes sont classés en cinq groupes chimiques A, B, C, D1 et D2 qui n’ont aucun rapport avec les classes de puissance thérapeutique. Le marqueur d’allergie à la classe A de l’hydrocortisone est le pivalate de tixocortol.

Le marqueur de la sensibilisation à la classe B des désonides est le budésonide.

Le budésonide est composé de deux isomères. Un de ces stéréo-isomères a une structure chimique proche de celle des désonides, l’autre une

structure proche de celle des esters instables (classe D2). Le marqueur de la sensibilisation à la classe C est la bêtaméthasone.

La classe D est subdivisée en deux sous-classes ne donnant qu’assez rarement des réactions croisées entre elles : la classe D1 des esters stables marquée par l’aclométhasone-17,21-dipropionate et la classe D2 des esters instables dont le marqueur est le 17 butyrate d’hydrocortisone.

Le pivalate de tixocortol et le budésonide appartiennent à la batterie standard des tests épicutanés.

Le diagnostic d’allergie de contact aux corticoïdes peut être difficile. La dermatose est souvent trompeuse puisque la plupart du temps il s’agit d’un eczéma qui persiste ou s’aggrave chez un patient eczémateux traité par corticoïdes. Il faut donc penser à ce diagnostic. Il peut s’agir d’un pseudoérythème polymorphe, d’une dermatose annulaire ou des plis, développée à distance du site d’application.

La sensibilité des tests épicutanés peut être meilleure quand les corticoïdes sont dilués dans l’alcool plutôt que dans la vaseline.

Il existe des réactions associées (peut être par anomalie portant sur le métabolisme des alcools et aldéhydes par déficit en aldéhyde déshydrogénase) entre allergie aux corticoïdes ayant une fonction aldéhyde et la sensibilisation à l’alcool éthylique.

Syndrome de Cushing, Acné, ecchymoses, hypertrichose, retard de cicatrisation, Arrêt ou ralentissement de la croissance chez l’enfant Ostéoporose, fractures pathologiques, en particulier tassements vertébraux, ostéonécrose aseptique, Hypertension artérielle, Diminution de la tolérance au glucose, révélation d’un diabète latent, Irrégularités menstruelles, Faiblesse et atrophie

excitation ; rarement, accès d’allure maniaque, états confusionnels ou confuso-oniriques ; états dépressifs à l’arrêt du traitement, Glaucome et cataracte, Infections opportunistes (candidose et autres mycoses)Hypokaliémie, alcalose métabolique, rétention hydrosodée, Inertie de la sécrétion d’ACTH, atrophie corticosurrénalienne parfois définitive.

IV- Médications antalgiques :

IV-1-Paracétamol+déxtropropoxyphène :(64,65) o Pharmacodynamique ;

L’association de deux antalgiques aux mécanismes et aux sites d’action différents est concevable, il n’en est pas de même de l’aspect pharmacologique.

o Pharmacocinétique :

Les deux produits possèdent des demi-vies très différentes : celle du paracétamol est de 2heures.

o Résultat :

Une telle association n’a donc aucune logique pharmacologique car elle conduit à un risque d’accumulation du déxtropropoxyphène si bien qu’au bout de 4jours, la concentration plasmatique de déxtropropoxyphène est 5 à7 fois celle notée après une prise unique.

o Les effets indésirables du déxtropropoxyphène:

 Les anorectites nécrosantes en cas d’usage prolongé de suppositoires à base déxtropropoxyphène, d’où la nécessité de ne pas dépasser 10 jours de traitement.

 Les atteintes hépatiques, plus fréquentes chez les sujets âgés et les femmes, peuvent mimer une pathologie des voies biliaires mais être parfois plus silencieuses, voire asymptomatiques. elles sont soit cholestatiques, cytolytiques ou bien mixtes. l’histologie met en évidence une cholestase centrolobulaire parfois à type de cholangite. l’évolution est favorable à l’arrêt du médicament. le mécanisme invoqué semblerait être immuno-allergique, il est dos dépendant. de ce fait, l’association paracétamol+déxtropropoxyphène s’avère donc doublement dangereuse sur le plan hépatique.

 Les céphalées : une enquête du centre midipyrénées de pharmacovigilance en 2001 a montré qu’un tiers des observations de céphalées d’origine médicamenteuse étaient dues au déxtropropoxyphène.

 Le risque d’hypoglycémie : on a rapporté de nombreuses observations d’hypoglycémie chez des sujets âgés, des insuffisants rénaux ou encore des toxicomanes utilisant des posologies élevées de déxtropropoxyphène. Nausées, vomissements, plus rarement constipation, asthénie, douleurs abdominales, sensations vertigjneuses, euphorie, somnolence, troubles visuels mineurs,réactions cutanées allergiques, désorientation.

 sténoses anorectales.

IV-2-Le paracétamol :(66,67 ,68, 69, 70, 71) o Propriétés :

Son action essentiellement centrale et non périphérique. Sa posologie est de 500 mg per os toutes les 4 à 6 heures. Son action débute 30 minutes après la prise. Selon la BIAM (DOLIPRANE* 500 mg gélule), les concentrations

dénué d'action antiagrégante plaquettaire. Un gramme per os est prescrit à chaque repas, distant au moins de 4 heures, le matin, le midi et le soir. Il est indiqué en cas de douleur qualifiée de "légère" ou encore lorsque l'EVA (échelle visuelle analogique) est inférieure à 30.

o Pharmacocinétique ;

L’absorption du paracétamol est rapide et totale dans l’intestin grêle. Le pic plasmatique est atteint 1 heure après l’ingestion.

La liaison protéique est faible, de l’ordre de 25 à 50 % ; le volume de distribution du paracétamol est de 1 L/kg. Moins de 5 % du paracétamol sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée.

o Effets secondaires du paracétamol :

 des allergies cutanées : érythème, urticaire, prurit.

 action sur les éléments figurés du sang : thrombocytopénies avec purpura, risque très faible d'agranulocytose.

 conséquences sur l'appareil respiratoire : une toxicité respiratoire du paracétamol. L’hypothèse physiopathogénique se fonde sur le métabolisme du paracétamol par le glutathion, un antioxydant présent dans les poumons. Détourné de sa fonction protectrice sur l’appareil respiratoire dans l’éventualité d’une consommation quotidienne de paracétamol, le glutathion ne serait plus aussi disponible pour celle-ci.

 des complications hépatiques : des hépatites ont été observées à doses thérapeutiques chez des sujets normaux. Ces complications incitent à pratiquer des contrôles réguliers des transaminases, bien que la fréquence n'en

soit pas précisée lors d'une administration au long cours. Il s'agit ici de la toxicité de métabolites N hydroxylés à élimination rénale qui forment des lésions irréversibles avec des métabolites hépatiques. L'hépatotoxicité serait augmentée par le phénobarbital (inducteur enzymatique). L'alcool majore le risque d'hépatotoxicité, insuffisance hépatique aiguë.

 complications rénales : elles sont exceptionnelles.

 effets secondaires gastro-intestinaux du paracétamol : le risque d’hémorragies digestives hautes et de perforations serait accru pour des doses quotidiennes de paracétamol supérieures à 2000 mg.

 hémostase : pas de perturbation, sauf dans le cas de l'augmentation de l'INR chez le patient sous Warfarine : La prise de paracétamol est responsable d'une augmentation de l'INR. C’est une interférence médicamenteuse. La surveillance de l'INR doit donc être renforcée en cas d'initiation d'un traitement par la Warfarine chez des patients recevant du paracétamol, surtout si ce dernier a été prescrit au long cours. Il convient aussi de s'interroger sur l'automédication dans ce domaine.

N-IV-3-La morphine :(72,73, 74, 75, 76, 77, 78, 79) o Mécanisme d’action :

Action sur le muscle lisse : La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinales et augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme des sphincters (pylore, valvule iléocæcale, sphincter anal, sphincter d'Oddi, sphincter vésical)

o Pharmacocinétique :

Les opiacés sont bien absorbés par voie orale, mais l’effet de premier passage hépatique limite la biodisponibilité des produits ingérés.

Injectée par voie veineuse, 5 % pour la morphine qui est moins liposoluble. La demi-vie plasmatique de la morphine est de 2 à 4 heures.

Elle subit un métabolisme hépatique puis une glucuroconjuguaison qui produit un dérivé actif.

o Effets secondaires :

 les effets neuropsychiques :

- la somnolence, souvent souhaitée, est difficile à différencier du repos réparateur. Si elle est excessive, on soupçonnera un surdosage. La présence de psychotropes renforce la probabilité de somnolence .Le calcul de la clairance de la créatinine est indispensable car il renseigne sur les capacités d'élimination de deux métabolites actifs de la morphine : le morphine 6 glycuronide et le morphine 3 glycuronide. En phase terminale, ce facteur d'élimination pourrait conditionner l'aggravation des effets secondaires tels que les nausées, vomissements et délire. L'alcool, lui aussi, majore cet effet sédatif.

- les troubles cognitifs : Durant les premiers jours de leur utilisation, le fonctionnement cognitif est altéré particulièrement dans le domaine des performances psychomotrices chronométrées.

- la confusion : Elle est associée à un surdosage, une "montée" trop rapide de la posologie, une cause associée génératrice de confusion, une cognition déficiente, ou encore à des antécédents confusionnels.

- les hallucinations.

 Les effets digestifs immédiats : les nausées et vomissements.  Les effets musculaires : Des myoclonies généralisées

 La dépression respiratoire.

 Les effets cardiovasculaires : surtout l'hypotension orthostatique et la bradycardie.

 Les effets urinaires : la rétention urinaire, aiguë ou chronique. Elle pourrait apparaître surtout pour des doses quotidiennes supérieures à 100 milligrammes. Une pathologie urétro-prostatique, fréquente dans cette population, expose au risque de rétention urinaire.

 les sueurs par vasodilatation, surtout en cas d'hyperthermie.  un prurit : décrit lors de l'administration des morphiniques par voie périmédullaire. Mais il est possible de l'observer dans d'autres conditions, par exemple lors de l'administration intraveineuse de morphine.

 la constipation : la constipation surviendrait dans 95 % des cas d'administration de morphiniques.

 la dépendance physique et psychique : La dépendance physique est fonction de la douleur. Si la douleur diminue, la morphine pourrait être diminuée, puis arrêtée sans difficulté,en dehors du surdosage, la diminution des doses est toujours très progressive du fait du risque de syndrome de sevrage.

Le risque de syndrome de sevrage serait présent surtout après 20 à 30 jours de traitement. Il est lié à une interruption brutale de la thérapeutique. Il est caractérisé par les symptômes suivants : anxiété, irritabilité, frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies. Ce syndrome peut aussi se manifester par des crises convulsives. Une crise tonico-clonique inaugurale.

 L'hyperalgésie : Devant une douleur s'aggravant sous morphiniques, en particulier lors de l'augmentation des doses. il convient, outre de reconnaître cette condition, d'utiliser les stratégies thérapeutiques suivantes : administration concomitante d'antagonistes des récepteurs NMDA, d'alpha 2

antagonistes, d'AINS, rotation des opioïdes en choisissant une substance dont la sélectivité pour les récepteurs est différente.

V- Autres médicaments :

V-1-Toxine botulique :(80,81, 82, 83, 84, 85) o Principales propriétés:

Les toxines botuliques sont des neurotoxines bactériennes ayant une action paralysante. Elles sont produites par différentes espèces de Clostridium, bactéries anaérobies strictes et sporulées.

La toxine se fixe sur des récepteurs spécifiques situés sur les terminaisons nerveuses de nerfs moteurs. Sa libération provoque un blocage de la libération du neuromédiateur (acétylcholine).

L’effet de la toxine botulique se manifeste par l’apparition d’une paralysie musculaire puissante. Celle-ci s’installe avec un délai de 1 à 7 jours, mais n’atteint son maximum qu’en 12 jours après épuisement de toutes les vésicules présynaptiques contenant de l’acétylcholine. Cet effet inhibiteur de la transmission neuromusculaire est transitoire. Il est d’autant plus réversible que la toxine botulique n’est responsable d’aucune lésion, tant au niveau de la fibre nerveuse afférente qu’au niveau de la fibre musculaire elle-même.

Ainsi, la paralysie induite persiste en moyenne de 2 à 4 mois, mais sa durée varie en fonction de la dose injectée.