Les anesthésiques locaux sont des substances qui bloquent de façon réversible la conduction nerveuse. Ils réalisent un bloc de l’influx nerveux en empêchant la dépolarisation de la membrane de la fibre nerveuse. Cet effet est lié à une modification de la perméabilité des membranes nerveuses aux ions sodium et potassium, ions dont le transport actif est à l’origine du potentiel d’action des fibres nerveuses.
Ce groupe est composé des esters (benzocaïne, butoforme, butocaïne, procaïne), des amides (lidocaïne, mépivacaïne, prilocaïne, bupivacaïne, étidacaïne, ropivacaïne, dibucaïne) et des amides à noyau thiophène (alphacaïne, articaïne).
Les esters sont plus souvent en cause dans les allergies de contact. o Mécanisme d’action :
Au niveau cellulaire : les AL bloquent la conduction en empêchant la pénétration du Na+ à l’intérieur de la fibre nerveuse au moment de la dépolarisation. Ainsi les AL :
-Diminuent l’amplitude du potentiel d’action ; -diminuent la vitesse de dépolarisation ;
-augmentation la durée de la période réfractaire ; Au niveau mitochondrial :
Sur mitochondries isolées, les AL modifient le métabolisme mitochondrial et entraînent principalement une diminution de la synthèse d’ATP par deux mécanismes d’action soit que :
Les AL découplaient les oxydations phosphorylantes par un mécanisme de type protonophore, entraînant une diminution de la synthèse mitochondriale d’ATP (Figure ci-dessous).
Découplage des oxydations phosphorylantes.
Les anesthésiques locaux agissent sur mitochondries isolées comme des découplants de type protonophore en perméabilisant la membrane mitochondriale interne aux protons. Ils entraînent ainsi une diminution du gradient électrochimique de protons qui ne permet plus la synthèse d’ATP par l’ATPsynthase (ATPs).
Cet effet est renforcé en présence d’anions lipophiles perméants. Les AL se comportent comme des découplants classiques ou agissent en modifiant le rendement.
Des pompes à protons au niveau des complexes de la chaîne respiratoire. La diminution de la synthèse d’ATP observée dépend de la concentration et de la liposolubilité de l’AL ; pour une concentration de 3 mM d’AL au contact des mitochondries, la synthèse mitochondriale d’ATP est quasi nulle (inférieure à 10 %) en présence de bupivacaïne tandis qu’elle n’est diminuée que de 50 % avec la ropivacaïne. Cet effet n’est pas stéréospécifique.
o Pharmacocinétique :
Pour les AL et contrairement à ce qui se passe avec la plupart des autres médicaments, c’est l’effet au niveau du site d’injection qui est recherché. la diffusion du produit et sa résorption sanguine sont des phénomènes non souhaités. La résorption sanguine va conditionner l’importance des effets généraux qui peuvent être des effets toxiques.
Les AL se distribuent de façon rapide aux tissus vascularisés qui constituent le compartiment central, leur volume de distribution est grand en raison de la fixation tissulaire importante.
Dans le plasma, les Al se trouvent sous trois formes : -partie fixée principalement aux protéines plasmatiques.
-une forme libre ionisée, fortement influencée dans son action par le pH ambiant et le pKa de l’AL.
-une dernière fraction libre, non dissociée, seule capable de diffuser hors du secteur vasculaire.
Les esters sont hydrolysés dans le sérum et le foie par les pseudocholinesterses, ces dérivées esters ont un métabolite commun : l’acide para-amino-benzoïque qui est à l’origine des réactions d’hypersensibilisation.
La demi-vie plasmatique des esters est prolongée lors : -d’un déficit congénital en pseudocholinesterases,
-de la compétition avec d’autres produits utilisant la même voie métabolique.
L’élimination est essentiellement rénale, et dépend de la fixation protéique et de la liposolubilité.
Les molécules non ionisées sont les seules qui sont transportées jusqu’à la fibre nerveuse à travers la myéline car seule cette forme est liposoluble. Ce sont
les molécules qui sont ionisées qui induisent l’interruption de la conduction nerveuse ; cette forme de la molécule est hydrosoluble. Les molécules non ionisées sont lipophiles et donc transportées à travers la membrane cellulaire, ensuite en fonction du pH intracellulaire se crée un équilibre entre forme ionisée et non ionisée, la forme ionisée étant la forme active.
o Etude des effets indésirables généreux des AL:
Toxicité locale : les anesthésiques locaux et plus particulièrement la lidocaïne sont toxiques pour le nerf.
Toxicité systémique : La concentration d’anesthésique local susceptible de provoquer des accidents systémiques est inversement proportionnelle à la puissance de l’agent utilisé. Pour un agent donné, la toxicité est fonction de sa concentration plasmatique du fait, soit :
- D’une injection accidentelle dans un vaisseau (d’où la nécessité de vérifier l’absence de reflux sanguin et de procéder à une injection lente) - soit d’une dose unique trop élevée (d’où la nécessité de respecter la posologie, fonction de la vitesse de résorption qui dépend notamment du site d’injection) soit de doses cumulées trop importantes (d’où le danger de celles-ci, majoré par certaines circonstances pathologiques modifiant le métabolisme des produits).
Toxicité nerveuse centrale : Tous les agents sont capables d’induire des accidents convulsifs. Le rapport des toxicités neurologiques de la bupivacaïne, de la ropivacaïne et de la lidocaïne est d’environ 4:3:1, correspondant au rapport de puissance approximatif de ces agents. La toxicité neurologique des anesthésiques locaux se traduisent par des prodromes, puis par des convulsions ; enfin au stade ultime, par un coma avec dépression cardiorespiratoire.
Toxicité cardiaque : Aux concentrations toxiques (supérieures à 2-3 µg·mL-1), la bupivacaïne ralentit la conduction intraventriculaire avec élargissement majeur du complexe QRS. Des arythmies à type de tachycardie ventriculaire, torsade de pointes ou bradycardie extrême peuvent survenir. L’accident cardiotoxique peut survenir avant l’apparition des prodromes neurologiques avec la bupivacaïne. La toxicité est directement liée au blocage des canaux sodiques avec ralentissement majeur des vitesses de conduction intraventriculaire à l’origine de blocs fonctionnels de conduction, facilitant la survenue de tachycardies ventriculaires par réentrée unique ou multiple (fibrillation ventriculaire). La ropivacaïne, réputée moins toxique à dose égale, peut induire les mêmes manifestations. L’hypoxie, l’acidose, l’hypothermie, les désordres électrolytiques (hyponatrémie sévère ou hyperkaliémie) augmentent le risque de cardiotoxicité.
Allergies : L’allergie aux anesthésiques locaux de type amide est tout à fait exceptionnelle. Dans les rares cas avérés, le conservateur utilisé dans les solutions adrénalinées est plus souvent en cause que l’anesthésique local lui-même.
Méthémoglobinémie : La méthémoglobinémie se manifeste par une cyanose, puis une dyspnée, une tachycardie, des céphalées, des vertiges et une hypoxémie. Chez le nouveau-né et le nourrisson, une méthémoglobinémie peut se développer jusqu’à 3 heures suivant l’administration de prilocaïne ou exceptionnellement de lidocaïne. La crème Emla® contient de la prilocaïne, mais son emploi est dénué de ce risque
Effets des adjuvants : Le métabisulfite, pouvant être responsable de réactions allergiques. Le passage intravasculaire rapide de l’adrénaline peut être source d’hypertension et de malaise pouvant être étiqueté à tort " allergie ".
o Etude spécifique des effets secondaires d’un médicament : La crème EMLA® comprend de la lidocaïne et de la prilocaïne. Elle peut induire des réactions de contact non allergiques (pâleur, douleur, oedème,
irritation, purpura).
Plusieurs cas d’allergie de contact aux anesthésiques locaux qui entrent dans sa composition. Le premier cas d’urticaire de contact à la lidocaïne contenue dans la crème EMLA®, sans réaction croisée avec les autres anesthésiques locaux.
Les allergies croisées entre esters sont fréquentes.
En cas d’allergie de contact à un anesthésique local il est préférable de contre-indiquer l’administration topique, sous cutanée ou systémique des molécules de la classe sensibilisante.
Anesthésie de contact – Emla crème et patch.
V-4- Anti-coagulants : anti-vitamines K (AVK) :(92,93 ,94, 95)
o Principales caractéristiques des AVK :
Les AVK, produits de synthèses actives par voie orale, sont à l’heure actuelle les médicaments les plus efficaces pour prévenir la formation ou l’extension d’un caillot dans le système vasculaire.
Les AVK appartiennent à deux grandes classes, les coumariniques (Apegmone, Coumadine, Sintrom) et les dérivés de l’indanedione (Préviscan, Pindione).
On distingue les AVK à demi-vie courte dont l’effet anticoagulant apparaît en 24-48 heures et les AVK à demi-vie longue dont l’effet anticoagulant apparaît en 48-96 heures. Plus la demi-vie de l’AVK est longue, plus longue est la durée de réversibilité de l’effet anticoagulant après l’arrêt du traitement. En pratique elle varie de 2 à 5 jours.
La posologie conseillée pour les AVK dépend de la molécule utilisée et de la sensibilité du malade au médicament. Cette sensibilité est imprévisible et la posologie doit être étroitement ajustée en fonction des résultats de la surveillance biologique.
o Mécanisme d’action :
La vitamine K intervient au stade ultime de la synthèse de quatre facteurs de la coagulation, les facteurs II, VII, IX et X. La vitamine K est un cofacteur de la carboxylase qui transforme une dizaine de molécules d’acide glutamique de l’extrémité NH2 terminale de la chaîne polypeptidique de chacun de ces facteurs en acide gammacarboxyglutamique. Seuls les facteurs gammacarboxylés peuvent se lier aux phospholipides anioniques des membranes cellulaires par l’intermédiaire de ponts calciques et participer à la génération de thrombine, notamment à la surface des plaquettes activées.
Pour jouer son rôle de cofacteur de la carboxylase hépatique, la vitamine K doit être sous forme réduite, alors que la vitamine K naturelle d’origine alimentaire est oxydée. Les AVK empêchent la réduction de la vitamine K en inhibant l’activité de deux enzymes impliquées dans ce mécanisme.
Plus de 90 % des AVK absorbées per os circulent dans les plasmas liés à l’albumine. Cette forme liée est pharmacologiquement inactive. Lorsque la concentration de la forme libre diminue du fait de son utilisation par le foie, une partie de la forme liée se dissocie de l’albumine et devient pharmacologiquement active. Ceci explique en partie l’effet prolongé des AVK après l’arrêt du traitement, ainsi que des phénomènes de surdosage qui peuvent apparaître quand d’autres médicaments qui déplacent les AVK de l’albumine sont administrés simultanément.
La demi-vie des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants varie de 6 heures (facteur VII, protéine C) à 2-3 jours (facteurs X, II).Après administration d’AVK, les premiers facteurs dont les taux diminuent seront les facteurs dont la demi-vie est la plus courte, tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la plus longue. Équilibrer un traitement d’AVK demande donc plusieurs jours et en pratique jamais moins de 1 semaine.) .
o Propriétés pharmacocinétiques :
Ces produits sont généralement bien résorbés par voie digestive permettant l’administration orale. La fixation aux protéines plasmatiques est importante (> 95 %) et l’élimination principalement par métabolisme hépatique,
La demi-vie d’élimination est variable : courte avec l’acenocoumarol (8-10h), longue avec la coumadine (35h) et la fluindione (30h), les fluctuations des concentrations à l’équilibre sont plus faibles lorsque la demi-vie est plus longue. En pratique, on ne sait pas précisément si ces différences pharmacocinétiques se traduisent par des différences cliniquement pertinentes de fluctuations d’effet entre deux prises. Dans tous les cas, la vitesse d’obtention
d’un nouvel état d’équilibre est comprise entre 4 et 5 demi-vies après toute modification de posologie.
La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 6 heures après l’absorption orale. Plus de 97 % des AVK absorbées circulent dans le plasma lié à l’albumine. Seule la forme libre est active, et va gagner les cellules hépatiques où elle exerce son action inhibitrice sur la vitamine K époxyréductase et la vitamine K réductase. Lorsque la concentration de la forme libre diminue, une partie de la forme liée à l’albumine s’en dissocie et devient active. Ce mécanisme de libération progressive à partir d’un réservoir explique en partie l’effet prolongé des AVK. Lorsque le niveau plasmatique de l’albumine est abaissé (patient âgé ou dénutri), la quantité d’AVK nécessaire à l’équilibre thérapeutique est moindre.
L’élimination des AVK s’effectue après conjugaison au niveau des mono-oxydases hépatiques, puis excrétion au niveau rénal et hépatique.
o Etude des effets indésirables généraux des AVK :
Complications hémorragiques : Elles représentent le principal risque du traitement anti-coagulant. Ce risque augmente avec l’intensité de l’anticoagulation, la durée du traitement. Les hémorragies sont favorisées par la présence de lésions sous-jacentes susceptibles de saigner (cancers digestifs, ulcère gastro-duodénal) et les associations médicamenteuses avec les substances anti-agrégantes plaquettaires et avec les différentes substances qui peuvent augmenter l’effet des antivitamines K. Elles surviennent ainsi fréquemment lors du relais avec le traitement héparinique.
V-5-Les antiseptiques :