La Nécrolyse épidermique toxique survenue rapidement après administration du paracétamol, thiocolchicoside et celecoxib

ANNÉE : 2016

La Nécrolyse épidermique toxique survenue

rapi-dement suite à l’administration du paracétamol,

celecoxib et thiocolchicoside.

THÈSE

Présentée et soutenue publiquement le : ………

PAR

Mr NEGBANE Abdel Wadjidou

Né le 1

_{Avril 1991 à Lomé}

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

JURY

Mr. Samir SIAH PRESIDENT et RAPPORTEUR

Professeur d’Anesthésie-réanimation

Mr Yassir BOUSLIMAN

Professeur agrégé en Toxicologie

Mr Tarek DENDANE

Professeur de Réanimation Médicale

Mr Khalil ABOUELALAA

Professeur d’Anesthésie-réanimation

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1-

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

*

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines

« Au nom d’Allah, le

clément, le très

A mon Père,

Mr NEGBANE DJIA KIBANDA

BOSS je te dédie ce travail, si je suis à ce niveau-là aujourd’hui, c’est

grâce à toi. C’’est grâce à la confiance que tu su placer en moi, grâce à ton

soutien sans cesse renouvelé, Permet moi de te témoigner toute ma

recon-naissance et toute mon admiration, car pour moi, tu es mon role model.

Qu’Allah te garde, qu’il te fasse miséricorde sur cette terre et dans l’eau

delà et qu’il te bénisse.

A ma mère

OURO-LADJO WETCHIRE

Mère, permettez-moi de vous dédier ce chef d’œuvre, surtout

en compensation des insomnies que mon manque de maturité a

pu te causer. Maintenant j’ai grandi, j’espère être devenu le fils,

l’homme futur que tu projetais en moi.

Loin des yeux, près du cœur.

MANSOUR, Mr NEGBANE MAHFOUZ, Mr ALI TAGBA ALI. Chers compagnons, chers frères, je vous dedie ce travail, que le tout puissant renforce nos lien, et qu’il

fasse de nous des gens bien, à l’image de nos parents.

A mes cousins,

Mr NEGBANE MATINOU, Mr NEGBANE ANOUAR, et tous les autres, je ne vous oublie pas. Un cousin , c’est plus que ça, c’est un ami, c’est un frère.

A mes amours de sœurs et cousines

A Mlle NEGBANE DJIA FAIDA et à Mlle NEGBANE RASHIDA A toutes mes cousines et nièces. Mention spéciale à Mlle TCHAKONDO

AICHATOU.

A toute la Famille, toute la belle famille

A vous, mes oncles. On ne blague pas avec les onclo !

A Toute ma promo en PHARMACIE

Je ne saurai citer les noms, on depassera le quota de pages Mention Spéciale à Mlle Orou SEGO Isabelle

Mlle Nyaledome Ablavi Inès Mlle Samah Mola Fahima Mlle Gnanzim Abideh Rosemonde

A mes bon petits et bonnes petites Adjiou Kossi François de Paule

Afodome A. Apo ! Mandjah Mazna Nambiema zekeria

Sylvie Pasgo Afandomi consuela

A mon Genie Biomedical

Mr Edouard TCHAMO KPONA Atcham Et a

Ghis Wadj.

A notre maitre, Président et Rapporteur du

jury de thèse

Monsieur le Médecin Colonel Samir SIAH

Professeur d’Anesthésie-Réanimation, Chef

du service de chirurgie Plastique

Répara-trice et des Brûlés

HMIMV-Rabat

Maître,

Permettez-moi de vous témoigner de toute ma gratitude en ce jour.

Ce travail n’est pas seulement le fruit de mes efforts, vous m’avez donné

les moyens, la motivation, et vous m’avez donné cet envie-là de me

surpas-ser

Merci encore

A notre Maitre et jury de Thèse

Monsieur Yassir BOUSLIMAN

Professeur agrégé en Toxicologie

Maître, merci d’avoir accepté de nous honorer de votre présence en tant

que juge de thèse.

Nous vous avions trouvé très méticuleux et soigneux en tant que

profes-seur que ce soit pour les cours ou les travaux pratiques.

Lorsque l’on vous a proposé comme jury, c’est tout naturellement que

vous avez accepté.

A notre Maitre et juge,

Professeur Tarek DENDANE

Professeur d'Hématologie biologique, chef

service du laboratoire d'hématologie Ibn Sina

Vous avez aimablement accepté de juger notre thèse, malgré vos

mul-tiples occupations.

Nous vous remercions de l’attention que vous portez à ce travail.

Trouvez ici cher maitre, le témoignage de notre reconnaissance et de nos

sincères remerciements

Merci !

A notre Maitre et juge de thèse

Monsieur Khalil ABOUELALAA

Professeur d’Anesthésie-réanimation

Professeur, nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous

faites en acceptant de juger notre travail de thèse.

Veuillez trouver ici, chère maitre, l’expression de notre respectueux

dévouement.

LISTE DES PROFESSEURS DEDICACES

REMERCIEMENTS SOMMAIRE

LISTE DES ILLUSTRATIONS

INTRODUCTION…..………1 OBSERVATION..……….………..3 DISCUSSION……...………...………6

Chapitre 1 : La Nécrolyse épidermique toxique : Etat de la question………...……….7 I. Définition, historique et classification ... 8

A. Définition ... 8 B. Historique et classification ... 8 II. Épidémiologie et physiopathologie ... 11

A. Epidémiologie ... 11 1. Incidence ... 11 2. Etiologies ... 12 3. Prédisposition génétique ... 14 B. Physiopathologie ... 15 1. Rappels ... 15 2. Les Bases physiopathologiques de la NET ... 20 3. Les voies de la destruction épidermique ... 25 III. Aspects cliniques ... 34 A. Les signes cutanéomuqueux ... 34 1. L’atteinte cutanée ... 34 2. Atteinte muqueuse ... 36 B. Atteinte systémique ... 38 C. Les complications ... 39 1. Les complications liées à l’infection : ... 39 IV. Diagnostic et prise en charge ... 44 A. Diagnostic ... 44 1. Clinique ... 44

2. Examen anatomopathologique ... 45 3. Diagnostics différentiels ... 46 B. Prise en charge ... 49 1. L'éviction médicamenteuse ... 49 2. La mise en condition ... 50 3. La réhydratation ... 51 4. Les apports nutritionnels ... 54 5. Contrôle de la douleur ... 59 6. Les soins locaux ... 59 7. La prévention des infections ... 62 8. Autres ... 65 9. Les traitements spécifiques ... 66 C. Pronostic ... 68 D. Séquelles ... 69 1. Prévention des séquelles ... 72 Chapitre 2 : La pharmacovigilance………...………...74 I. Définitions ... 75 II. Historique de la pharmacovigilance ... 76 A. Dans le monde ... 76 B. Au Maroc ... 78 III. Notion d’effets indésirables ... 79 A. Définition des effets indésirables ... 79 1. Effets indésirables et effets toxiques ... 80 2. Effets indésirables et erreurs thérapeutiques ... 80 B. Classification des effets indésirables ... 80 1. Classification selon la fréquence ... 80 2. Classification des EIM Selon Leur mécanisme d’action ... 80 3. Classification des EIM Selon Leur prévisibilité : ... 84 4. Classification des EIM selon la gravité ... 84 5. Classification des EIM selon leur évitabilité ... 84 C. Rappels sur le développement d’un médicament ... 85

1. Recherche préclinique : Étude chez l’animal ... 85 2. Essais cliniques : Études chez l’homme ... 87 3. Limites des essais cliniques et nécessité de la pharmacovigilance ... 90 IV. Les outils de la pharmacovigilance ... 90 A. La notification spontanée ... 91 B. La pharmaco-épidémiologie ... 91 1. Les études cas-témoins ... 92 2. Etude cohorte ... 92 3. Etude transversale ... 93 V. Etude d’imputabilité en pharmacovigilance ... 93 A. Définition ... 93 B. Intérêts ... 94 C. Les différentes approches : ... 94 1. Le jugement d’experts ... 94 2. Les approches de types algorithmiques ... 96 3. Approches probabilistes dérivées du théorème de Bayes ... 98 D. Les méthodes d’imputabilités ... 100 La méthode Française d’imputabilité réactualisée ... 100 2. Méthode d’imputabilité selon OMS-UMC : ... 104 3. Le Questionnaire de Naranjo ... 106 E. L’ALDEN ou la méthode d’imputabilité spécifique à la Nécrolyse épidermique toxique ... 107

1. Présentation de la Méthode ... 108 2. Définition des criteres ... 110 VI. Organisation du système national de pharmacovigilance ... 113 A. Les objectifs ... 113 B. Organisation... 114 1. La Commission Nationale de Pharmacovigilance ... 116 2. Le Comité Technique de Pharmacovigilance ... 116 3. Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) ... 117 4. Les centres régionaux de pharmacovigilance ... 121 5. Les industries pharmaceutiques ... 122

6. Les professionnels de santé ... 123 7. Le public ... 124 VII. Données de la BDDMPV sur le syndrome de Lyell ... 124

Chapitre 3 : Discussion spécifique au cas clinque..………...128

CONCLUSION……...………..133

RESUMES ANNEXES REFERENCES

LISTE DES ABBREVIATIONS

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AINS : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens

ALDEN: ALgorithm for assesement of Drug causality in Stevens-Johnson syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis

AMM : Autorisation de Mise sur Marché

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament ATC: Anatomical Therapeutic Chemistry

ATP: Adénosine Tri Phosphate

BDDMPV : Base De Données Marocaine de Pharmacovigilance CAPM : Centre Anti Poison du Maroc

CD : Cluster de Différenciation

CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité CNPV : Centre National de Pharmacovigilance CPA : Cellule Présentatrice d’Antigène

CRP : Protéine C Réactive

CRPV : Centre Régional de Pharmacovigilance

CTLA-4 : Cytotoxic T Lymphocyte Associated protein 4 CTL : Cytotoxic T Lymphocyte

DC : Cellules Dendritiques DI : Demandes d'Informations DME : Dose Minimale Efficace

DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie DRO : Dérivés Réactifs de l’Oxygène

EI/EIM : Effets Indésirables /Effets Indésirables Médicamenteuses EM: Erythème Polymorphe Mineur

EUROSCAR : European Severe Cutaneous Adverse Reaction FAAD: Fas Associated Dead Domain

FDA : Food and Drug Administration

G-CSF: Granulocyte Colony Stimulating Factor GSH : Glutathion réduit

GST :Glutathion S-transférase GvHD : Graft Versus Host Disease HLA : Human Leucocyte Antigen

ICH : International Conference of Harmonization IEC : Inhibiteur d’Enzyme de Conversion

IFD : Immunofluorescence Directe Ig : Immunoglobuline

IL : InterLeukine

INNTI : Inhibiteur Non Nucléosidique de la Transcriptase Inverse iNOS : Oxyde Nitrique Synthase inductible

IVIG : Intraveinous Immunoglobulin LT/LB : Lymphocyte T/B

MEOPA : Mélange Equimolaire d'Oxygène et du monoxyde d'Azote NE : Nutrition Entérale

NET : Nécrolyse Epidermique Toxique NF-kB : Facteur Nucléaire kappaB NK : Natural Killer

NOAEL : No Observed Adverse Effect Level NOEL : No Observed Effect Level

OMS : Organisation Mondial de la Santé ORL : Oto Rhino Laryngologie

PEAG : Pustulose Exanthémique Aigue Généralisée PEC : Prise En Charge

POD : Pression dans l’Oreillette Droite

RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

REGISCAR : Registre of Severe Cutaneous Adverse Reaction SCAR : Severe Cutaneous Adverse Reaction

SCORTEN : Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis SDRA : Syndrome de Détresse Respiratoire Aigue

SH : Sulfhydriles

SSJ : Syndrome de Stevens Johnson

SSSS : Staphylococcal Scalded Skin Syndrom Tc1 :T cell 1

TCR : T cell Recepteur

TGF : Transforming Growth Factor Th/Tr : Lymphocytes T helper/ regulator TNF : Tumor Necrosis Factor

TRAIL : Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand TWEAK: Tumor necrosis factor-like Weak inducer of apoptosis UMC : Uppsala Monitoring Center

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Schéma de classification : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson et la forme intermédiaire ... 12 Figure 2 : Aspect en microscopie d’une peau normale (hématéine éosine safran, × 200) ... 18 Figure 3 : Mécanisme immunopathologique global de la NET ... 25 Figure 4 : Les mécanismes des concepts de l’haptène et du pro haptène ... 26 Figure 5 : Reconnaissance par interaction directe entre la carbamazépine l’allèle HLAB*1502 et le récepteur des Lymphocytes T CD8... 27 Figure 6 : Les voies de la destruction épidermique au cours de la NET ... 37 Figure 7 : Signes cutanées de la NET ... 40 Figure 8 : Eruption maculo-papuleuse érythémateuse touchant un membre inférieur, avec un

début de décollement ... 41 Figure 9 : Atteinte de la muqueuse conjonctivale et des paupières au cours ... 42 Figure 10 : Histologie montrant une séparation entre de derme et l’épiderme au niveau de la

jonction dermo-épidermique (A) et un léger infiltrat lymphocytaire(B),

caractéristiques de la NET ... 52 Figure 11 : Diagramme des diagnostics différentiels de la NET ... 54 Figure 12 : Salle à température et pression réglables, et équipée d’un lit fluidisé ... 57 Figure 13 : Baignoire thérapeutique ... 73 Figure 14 : Résultats du sondage sur le traitement de la NET et du SSJ ... 75 Figure 15 : Les séquelles rencontrées chez les patients remis de la NET ... 81 Figure 16 : Développement clinique du médicament ... 96 Figure 17 : Schéma illustrant un exemple d’étude de cas témoins ... 103 Figure 18: Schéma illustrant un exemple d'étude de cohorte ... 104 Figure 19 : Schéma de la méthode de Delphi. ... 108 Figure 20 : Les différentes approches utilisées dans l’étude de la causalité. ... 112 Figure 21 : Organigramme du système marocain de pharmacovigilance ... 130 Figure 22 : Diagramme de l’évolution du nombre de cas de syndrome de Lyell colligé entre la période 1998-2015 ... 142

Figure 23 : La distribution selon l’âge et selon le sexe des cas de syndrome de Lyell colligés dans la BDDMPV ... 143 Figure 24 : Distribution des médicaments imputés selon la classification ATC ... 144

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Classification. ... 10 Tableau II : Les médicaments à risque dans la NET ... 14 Tableau III : Quelques associations HLA-Médicaments trouvées dans la NET ... 16 Tableau IV : répartition en nombre des germes retrouvés dans les hémocultures ... 48 Tableau V : Formules de remplissage des premières 24 heures. ... 59 Tableau VI : Tableau récapitulatif des différents traitements proposés contre la NET. ... 75 Tableau VII : Les grades de sévérité selon le SCORTEN ... 78 Tableau VIII : Les séquelles de la Nécrolyse épidermique toxique ... 79 Tableau IX : Table de décision des critères chronologiques. ... 114 Tableau X : Table de décision des critères sémiologiques. ... 115 Tableau XI : Score d’imputabilité intrinsèque ... 116 Tableau XII : Les critères d’imputabilité selon la méthode OMS-UMC ... 118 Tableau XIII : Combinaison des critères de la méthode OMS-UMC. ... 120 Tableau XIV : Questionnaire de la méthode d’imputabilité de Naranjo ... 121 Tableau XV : Tableau des critères d’imputabilité selon l’ALDEN ... 123 Tableau XVI : Les délais de notification des effets indésirables selon leurs gravité et en

fonction du notificateur ... 134 Tableau XVII : Evolution de la notification des cas de syndrome Lyell entre 1998 et 2016 140 Tableau XVIII: Tableau des scores intermédiaires de chaque médicament (Voir annexes)

LISTE DES ANNEXES

ANNEXE 2 : Résultats de l’évaluation de l’imputabilité du paracétamol, du celecoxib et de la thiocolchicoside

1

2

« Primum, non nocere », avant tout, ne pas nuire. C’est dans cet état d’esprit, que

sont menées les recherches et transformations dans le cadre de la mise au point, la con-ception d’un médicament et son utilisation chez l’homme. Malgré les efforts consentis, le médicament à côté de son effet thérapeutique et curatif pour ne citer que ceux-là com-porte des risques.

L’iatrogénie médicamenteuse constitue un problème à prendre au sérieux dans un souci de santé publique. En France elle touche environ 10 % des patients hospitalisés.

La nécrolyse épidermique toxique (NET), toxidermie rare (1 à 3millions de cas par an) a été décrite pour la première fois en 1956 par le dermatologue écossais Alan Lyell, à propos de quatre patients présentant un décollement épidermique semblable à celui observé chez le brûlé.[1]

L’évolution est fatale dans environ 45% des cas. Lorsqu’elle est favorable la guérison se fait dans une quinzaine de jours mais laissant des séquelles le plus souvent graves touchant surtout les muqueuses, ainsi qu’un syndrome post traumatique.

En 2013 la FDA (Food and Drug Administration) informait le public sur l’association du paracétamol à un risque d’affections cutanées graves mais rares comme le syndrome de Stevens Johnson, la nécrolyse épidermique toxique(NET) et l’exanthème aigue gé-néralisé .[2]

Dans le diagnostic et la prise en charge il est important de déterminer le médicament responsable, et donc de l’arrêter. Pour ce faire il a été récemment développé un algo-rithme spécifique des nécroses épidermique, l’ALDEN.[3]

L’objectif de notre travail est de faire l’état actuel de la nécrolyse épidermique toxique, sa gestion en pharmacovigilance et de déterminer l’imputabilité dans un cas de NET chez une patiente de 76 ans suite à l’administration du celecoxib, du paracétamol et de la thiocolchicoside.

3

4

Une femme de 76 ans était hospitalisée en urgence dans le service des brûlés de l’hô-pital d’instruction militaire Mohamed V de rabat pour nécrolyse épidermique toxique(NET)

Parmi ses antécédents, une hypertension artérielle (HTA) traitée par indapamide et une gastrite pour laquelle elle recevait de l’Oméprazole à raison de 20mg/j. Son traite-ment habituel comprenait égaletraite-ment de l’acide acétyl salicylique 100 mg/j, de l’ergo-calciférol et du calcium.

Présentant entre temps des arthralgies d’horaire inflammatoire intéressant les deux membres inférieurs et les deux membres supérieurs, un traitement par paracétamol, cele-coxib et thiocolchicoside lui était prescrit.

En dehors du paracétamol qu’elle avait déjà reçu auparavant, il s’agissait des pre-mières prises pour les deux autres molécules.

Trois jours après le début du traitement, la patiente présentait une éruption avec dé-collement intéressant le tronc ; les deux membres supérieurs et les deux membres infé-rieurs. Le traitement associant paracétamol celecoxib et thiocolchicoside était alors ar-rêté et la patiente hospitalisée au service des brûlés.

A son entrée au service des brûlés J1, les décollements cutanés intéressaient 60 % de la surface corporelle. Un signe de NIKOLSKY était présent. Il s’y associait une atteinte de la muqueuse nasale, oropharyngée ainsi qu’une ulcération palpébrale.

La patiente était par ailleurs fébrile à 39°C. La pression artérielle était chiffrée à 90/40 mm Hg et la fréquence cardiaque à 130 battements /min. On notait également une po-lypnée superficielle ainsi qu’une oligurie avec des urines claires. Il n’y avait pas de signes cliniques de saignement digestif ou gynécologique.

Le bilan biologique réalisé en urgence relevait une hyperleucocytose (Globules blancs à 14000 / mm3_{), une anémie (hémoglobine à 5,9 g/dL et un hématocrite à 20,1}

5

%). Il n’y avait pas d’hyperéosinophilie. Le taux de plaquettes était normal. Le bilan d’hémostase était normal.

Il existait un syndrome inflammatoire (CRP à 83 mg/L), une insuffisance rénale fonc-tionnelle [Urée sanguine à 31,15 (mmol/L (N : 1,6-8,25 mmol/L)], une créatininémie à 162 µmol/L (N : 62-106 µmol/L). L’albuminémie était à 18,7 g/L.

Des hémocultures ainsi que des prélèvements bactériologiques cutanés étaient stériles initialement.

Il n’a pas été réalisé de biopsie cutanée.

Un monitorage hémodynamique était installé. Une voie veineuse centrale jugulaire interne droite retrouvait une pression dans l’oreillette droite (POD) égale à 3 mm Hg.

La prise en charge initiale comportait une oxygénothérapie à 5L/min ainsi qu’une rééquilibration hydro électrolytique à base de cristalloïdes avec pour objectif une pres-sion artérielle moyenne à 100 mm Hg, une POD à 10 mm Hg et une diurèse à 1 mL/h. Une transfusion sanguine de 4 concentrés érythrocytaires permettait de retrouver une hémoglobine à 12 g/dL.

Une alimentation parentérale hyper protidique était débutée. La prévention de la ma-ladie thromboembolique comportait l’administration en sous-cutanée de nadroparine calcique 0,3mL /24h. La prévention de l’ulcère de stress était réalisée par Oméprazole 40mg/24h. Localement, les lésions oculaires étaient traitées par un protocole du service comprenant l’acide fusidique et de la Biafine* pour les lésions cutanées.

La fonction rénale se corrigeait avec le remplissage. L’alimentation parentérale hyper protidique était maintenue durant une semaine jusqu’à guérison des lésions oropharyn-gée.

L’évolution était marquée à J3 par la survenue d’un sepsis à point de départ cutané. Les prélèvements bactériologiques cutanés retrouvaient alors un staphylocoque Aureus

6

méti-S. Une antibiothérapie intraveineuse adaptée à l’antibiogramme était instaurée as-sociant ciprofloxacine 200mg/6h et amikacine 500mg/12h.

7

8

Chapitre 1 :

La Nécrolyse épidermique toxique:

Etat de la question.

9

I.

Définition, historique et classification

A. Définition

La nécrolyse épidermique toxique est une dermatose bulleuse grave caractérisée par la survenue de macules roses ou brunes précédant de peu l’apparition de bulles claires, tendues ou flasques confluant rapidement pour aboutir à un décollement massif de l’épi-derme sur au moins 30 % de la surface cutanée, réalisant un tableau de grand brulé.

Cette éruption est associée à une atteinte très intense des muqueuses oculaire, bucco pharyngée et œsophagienne, et à une altération très marquée de l’état général compor-tant une prostration et une hyperthermie à 39°C ou plus.[4]

B. Historique et classification

Amalgame avec les syndromes de Lyell, de Stevens Johnson et l’érythème poly-morphe ou multiforme (EM)

A l’origine, les syndromes de Lyell et de Stevens Johnson étaient considérés comme des dermatoses du même spectre que l’érythème polymorphe.

L’EM a été décrit plus tôt en 1862 par Von Hebra comme étant une érup-tion récidivante causée par une infecérup-tion par le virus Herpès Simplex et caracté-risée par l'apparition de plaques d’urticaire en forme de cocarde.[5]

Puis en 1922 deux médecins Américains Stevens et Johnson reportaient deux cas de fièvre éruptive associée à une ophtalmie et des stomatites chez deux enfants.[5]

L'utilisation des termes "EM mineur (érythème polymorphe mineur)" et "EM majeure (érythème polymorphe majeur, EMM)" a été proposé au début des années 1950 par Thomas, pour distinguer le syndrome cutané peu sévère et clas-sique, tel que décrit par Hebra (érythème polymorphe mineur), du syndrome gé-néralement plus sévère, avec des dommages marqués des muqueuses, comme l’a

10

décrit Stevens et Johnson, Fiessinger et Rendu, ou Fuchs (l'érythème polymorphe majeur ou majus).[6]

La nécrolyse épidermique toxique a également été introduite dans les syndromes regroupés sous le terme d’érythème polymorphe majeur, car étant considéré suite aux observations chez des patients comme une forme évoluée du syndrome de Stevens John-son.

Dans cette confusion le dermatologue mexicain Ruiz Maldonado a pro-posé ADEN de type 1 pour le syndrome de Stevens-Johnson, type 2 pour les cas transitoires, et type 3 pour la nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell.[7]

Dans un effort de clarification, un groupe de chercheurs a proposé une classification basée sur la forme, l’étendue, et la distribution topographique cu-tanée des lésions et ou bulles.[8]

Tableau I : Classification.[8]

CLASSIFICA-TION

TYPE DE LESION DISTRIBU-TION SURFACE CORPO-RELLE AT-TEINTE Erythème poly-morphe

11

Syndrome de

Stevens-Johnson

Macules érythéma-teuses ± cocardes aty-piques planes non pal-pables

Etendue <10%

Forme intermé-diaire

Macules érythéma-teuses ± cocardes aty-piques planes non pal-pables

Etendue 10-30%

Syndromes de

Lyell avec des ma-cules

Macules érythéma-teuses ± cocardes aty-piques planes non pal-pables

Etendue >30%

Syndrome de

Lyell sans macules

Erythème diffus sans macules ni co-cardes

Etendue >30%

Dans cette classification il était donc déjà clair que les syndromes de Lyell et de Ste-vens Johnson formaient une entité à part de l’érythème polymorphe.

Une étude réalisée par le groupe d’étude des effets indésirables cutanés sévères (SCAR) sur des cas témoins, a confirmé cette tendance. Elle a par ailleurs conclue que les syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson étaient des composantes d’une même ma-ladie, ne différant l’un de l’autre que par l’étendue du décollement épidermique. La fi-gure 1 montre cette différence en fonction du pourcentage du décollement cutané.

12

Figure 1 : Schéma de classification : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson et la forme intermédiaire [9]

II. Épidémiologie et physiopathologie

A. Epidémiologie

1.

Incidence

La nécrolyse épidermique toxique fait partie des toxidermies rares et graves. Son taux de mortalité est environ de 48 %.[10]

Dans le monde entier, son incidence annuelle moyenne serait entre 0,4-1,3 cas par million d'habitants. [11]

13

Elle est estimée à 1 cas par millions par ans en France, 1,9 cas par million par ans en Allemagne et entre 0.22-1.23 cas pour 100.000 habitants par an aux états unis.[12]

L’incidence peut varier en fonction de l’âge, des régions, du profil des maladies et donc des traitements.

En Afrique par exemple l’utilisation des médicaments à haut risque tels que les sul-famides antibactériens dans le traitement du paludisme, du choléra, des traitements op-portunistes chez les patients atteints de VIH, ou la Nevirapine pour cette même affection peut avoir un impact sur l’incidence de la NET.

Une étude de cohorte en Europe a révélé une incidence de 1 cas pour mille par an dans la population séropositive. [13]

Pour ce qui est de la répartition selon l’âge et le sexe, les femmes sont en général plus atteintes.

La NET peut survenir à tout âge, mais l'âge moyen des patients atteints étant entre 46 et 63 ans. L’incidence chez les personnes âgées est 2.7 fois plus élevé que chez la population jeune. [14]

2.

Etiologies

La nécrolyse épidermique toxique peut être induite par des médicaments ou par une infection mais un certain nombre de cas reste idiopathique.

Dans une grande étude cas témoins réalisée par un groupe international d’étude sur les dermatoses sévères, sur 979 cas, la causalité médicamenteuse était bien établie dans 68 % des cas. Elle était possible dans 19% des cas et exclue dans le reste qui est attribué aux cas idiopathiques. Les infections étaient retrouvées dans 1% des cas idiopathiques. Principalement les infections à Mycoplasma pneumoniae, et à Klebsiella pneumoniae. [3]

14

L’étude EuroSCAR, publiée en 2008, a permis de stratifier le risque pour différents médicaments.

Un risque élevé existe pour les antibiotiques sulfamidés (en particulier pour le co-trimoxazole), l’allopurinol, la carbamazépine, la phenytoïne, la lamotrigine, le phéno-barbital et les AINS de type oxicam (par exemple, le Piroxicam).

Tandis qu’un risque modéré a été observé pour les céphalosporines, les aminopéni-cillines, les macrolides, les quinolones, les tétracyclines et les AINS de type dérivé ary-lacétique (par exemple, Diclofenac).

La névirapine, la sertraline, le pantoprazole et le paracétamol ont également été iden-tifiés comme déclencheurs de NET. Pour les corticoïdes, souvent administrés avec d’autres médicaments à risque, une association claire n’a pas été démontrée.

La même étude n’a révélé aucun risque pour , les inhibiteurs de l’enzyme de conver-sion, les anticalciques, les sulfamidés non antibiotiques (diurétiques et antidiabétiques oraux), les insulines et les AINS de type acide propionique (par exemple, ibuprofène) .[15]

Tableau II : Les médicaments à risque dans la NET Niveau du risque Médicaments

15

Haut risque -sulfamides anti infectieux : Sulfamethoxazole-

Triméthoprime ; Sulfadiazine ; Sulfadoxine -Allopurinol (Un antigoutteux)

-Les anticonvulsivants : Carbamazépine ; Phenytoïne ; Phénobarbital ; Lamotrigine ; -Nevirapine (un INNTI)

-AINS dérivés de l’oxicam : Piroxicam, Meloxi-cam.

-Sulfasalazine

Risque moindre Antibiotiques : Céphalosporines ; Quinolones,

Tétracyclines ; Macrolides ; Diclofenac ; Coxibs

Cas rapportés Paracétamol, corticoïdes, Autres AINS,

léfluno-mide

Aucune évidence de

risque

Aspirine, Diurétiques Thiazidiques, IEC, Furosé-mide

3.

Prédisposition génétique [16]

Une prédisposition génétique semble être associée à la NET et serait liée aux anti-gènes du groupe HLA de Classe I.

Hung et al ont reporté une forte association entre les syndromes de Stevens Johnson et Lyell induits par l’allopurinol et la carbamazépine à B*5801 et

l’HLA-16

B*1502 dans la population Hans du Taiwan et d’autres pays asiatiques. Cette décou-verte a d’ailleurs permis de diminuer l’incidence des cas chez ces populations.

Aux Etats unis le test de phénotypage HLA est obligatoire chez les patients d’origine Asiatiques ou ayant un ancêtre asiatique avant toute indication de la carbamazépine.

La liste de ces associations médicaments-HLA est résumée dans le tableau suivant

Tableau III : Quelques associations HLA-Médicaments trouvées dans la NET [16]

MEDICA-MENTS

ALLELE HLA

POPULATION ETHNIQUE

Allopurinol B*5801 Han chinois ; Thaï ; Japonais ;

Euro-péens

Carbamazépine B*1502,

B*1511 B*5901 A*3101

Han chinois ; Thaï ; Indiens Japonais

Japonais

Hans chinois ; Japonais ; Européens

Lamotrigine B*1502, B*38 B*5801, A*6801 Cw*0718 DQB1*0609 DRB1*1301 Hans chinois

17 Méthazolamide B*5901, Cw*0102 Coréens ; Japonais Oxicam B*73, A*2, B*12 Européens

Oxcarbazepine B*1502 Hans chinois

Phenytoïne B*1502 Hans chinois, Thaï

Sul-famethoxazole

18

B. Physiopathologie

1.

Rappels

a. La peau

Figure 2 : Aspect en microscopie d’une peau normale (hématéine éosine safran, × 200) [17]

Sur l’image ci-dessus on distingue :

● L’épiderme : épithélium malpighien kératinisant (pavimenteux, stratifié) et ● Le derme (tissu conjonctif situé sous l’épiderme duquel il est séparé par la mem-brane basale).

Dans l’épiderme, on observe aussi des cellules pigmentées (Les mélanocytes) et quelques cellules de Langerhans.

19

Les différentes couches de l’épiderme sont de la profondeur à la superficie : la couche basale (cellules au contact de la membrane basale), le corps muqueux, la couche granuleuse, et enfin la couche cornée (kératine).

b. Le système immunitaire cutané [18]

Le système immunitaire cutané a pour mission de nous protéger vis-à-vis des infec-tions et des cancers. Au cours des centaines de millions d’années d’évolution, deux lignes de défense se sont développées dans le but unique de lutter contre les infections. Ce sont :

 Le compartiment inné, le plus ancien, repose sur un arsenal de cel-lules et molécules capables d’opposer une réponse rapide, en quelques se-condes ou minutes, aux agressions, mais reste incapable de développer une mémoire de ces rencontres et donc une protection efficace vis-à-vis des réin-fections.

 Le système immunitaire adaptatif dispose à l’inverse d’un vaste réseau de sentinelles (les dendrocytes) et de patrouilleurs (les lymphocytes) : sa riposte est plus lente mais sa mémoire pratiquement infaillible. Lorsque sont pris pour cibles les antigènes du soi ou les antigènes de l’environnement (rupture de tolérance), l’immunité devient source de maladies inflammatoires, auto-immunes ou allergiques.

Toutes les cellules cutanées ont un rôle dans l’immunité, mais les plus importantes sont les kératinocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes.

 Les kératinocytes

L’union des kératinocytes par des structures d’attache, les desmosomes, n’est pas leur seule force. Capables de produire des peptides antimicrobiens, les défensines, ils sont surtout en mesure d’initier la réponse inflammatoire en cas de traumatisme physique

20

(choc, blessure, ultraviolets) ou chimique (toxique) en produisant des facteurs solubles, les cytokines et chimiokines.

 Les cellules dendritiques ou dendrocytes (DC)

Issues de la moelle osseuse, elles forment grâce à leurs prolongements cytoplas-miques, les dendrites, un vaste réseau de sentinelles immunologiques aux mailles très serrées dans l’épiderme (DC épidermiques appelées aussi cellules de Langerhans) et le derme (DC dermiques).

Bien que peu nombreuses (2 % des cellules épidermiques) elles jouent un rôle de premier plan à l’interface entre l’immunité innée et acquise.

Les DC sont douées d’activité de phagocytose.

En présence d’un signal de danger elles capables d’activer, après avoir migré vers les ganglions, les lymphocytes.

 Les lymphocytes voir paragraphe suivant)

D’autres cellules jouent un rôle plus secondaire mais néanmoins important :

 Les lymphocytes NK (Natural killer)

Présents en faible quantité, ils éliminent toutes les cellules du soi ayant un défaut d’expression des molécules caractérisant l’individu (molécules du complexe majeur d’histocompatibilité - CMH) pouvant traduire un processus cancéreux ou une infection virale.

 Les granulocytes (polynucléaires),

Ce sont des acteurs importants de l’inflammation aiguë, notamment anti-infectieuse, synergique des autres composants de la réponse immunitaire innée. Ils produisent aussi des dérivés du métabolisme oxydatif (radicaux libres, leucotriènes, Paf-acéther…) sus-ceptibles de provoquer d’importantes lésions tissulaires.

21  Les monocytes/macrophages

Ils sont capables de phagocytose notamment des débris cellulaires, mais ont en plus des fonctions de présentation antigénique aux lymphocytes T(LT). À la différence des DC, ils sont incapables d’induire une réponse immunitaire primaire, c'est-à-dire de pré-senter des antigènes à des LT naïfs et de les activer.

 Les mastocytes

Surtout connus pour leur rôle dans le déclenchement des urticaires, ce sont des cellules présentes surtout autour des vaisseaux du derme. Elles sont capables de si-gnaler des dangers à l’individu par l’intermédiaire d’un prurit généré par la libération d’histamine. Plus récemment a été mis en évidence également leur capacité à migrer vers les ganglions et à présenter des antigènes aux LT.

 les cellules endothéliales

Ce sont des « passeurs » de leucocytes (lymphocytes, polynucléaires ou macro-phages) du sang vers le derme superficiel au niveau des veinules post-capillaires.

c. Le rôle des différentes lymphocytes CD4+ et CD8+ dans la réponse

ef-fectrice. [18]

Les LT naïfs activés dans les ganglions par les DC présentatrices d’antigène devien-nent soit des LT mémoires soit des LT effecteurs.

Les LT effecteurs sont de deux types, LT CD4+ et LT CD8+.

Ils sont doués de propriétés proinflammatoires et sont sous le contrôle de LT régula-teurs qui limitent leurs effets et ont une activité anti-inflammatoire. Ce sont des LT cy-totoxiques (CD8+), ou des LT effecteurs proinflammatoires par la production de cyto-kines et chimiocyto-kines (LT CD4+ et CD8+) ou des LT effecteurs auxiliaires (LT CD4+ principalement) capables d’aider les lymphocytes B à se différencier en plasmocytes producteurs d’anticorps.

22  Les LT CD4+

Ils reconnaissent l’antigène présenté par les molécules du CMH de classe II des DC. L’activation des LT CD4+ par les DC aboutit à l’induction de 3 sous-populations dis-tinctes (Th1, Th2, Th17) dans des proportions qui dépendent de la nature de l’antigène, de la fonctionnalité des DC et des facteurs propres à l’individu.

Les Th1 produisent de l’interféron γ et de l’IL-2 et participent surtout au contrôle des infections des germes intracellulaires ainsi qu’à la production d’anticorps IgG. Les LTh1 spécifiques d’haptènes sont en cause dans l’inflammation des eczémas.

Les Th2, qui produisent surtout IL-4, IL-5 et IL-13, participent à l’éradication des parasites et pathogènes extracellulaires mais aussi à la production d’anticorps IgM, IgA et IgE.

Plus récemment ont été individualisés des LT Th17, produisant IL-17 et IL-22, im-pliqués dans la formation des lésions de psoriasis.

 Les LTCD8+

Ils reconnaissent un antigène protéique présenté par les molécules de CMH de classe I des cellules présentatrices d’antigène que ce soient des CPA « professionnelles » (DC, LB et macrophages) ou des cellules des tissus exprimant l’antigène. Ils sont principale-ment cytotoxiques et ont un rôle majeur dans la guérison des infections virales et la destruction des cellules cancéreuses.

La présentation de l’antigène par les molécules du CMH de classe I entraîne la des-truction de la cellule qui exprime cet antigène par des facteurs solubles

(perforine/gran-zyme/granulysine) ou membranaires (Fas/Fas ligand).

Les LT CD8+ peuvent eux aussi produire des cytokines de type 1, 2 et 17. On parle alors de Tc1, Tc2 et Tc17. Par la production de cytokine ils peuvent donc générer une inflammation cutanée.

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Les LT CD8+ « cytotoxiques » sont aptes entre autres à reconnaître les haptènes. Deux principales sous-populations de LT régulateurs (T reg) ont été décrites (Tr1 d’une part et CD4+CD25+ dites T reg d’autre part).

Toutes deux se caractérisent par leur faible réponse à une stimulation de leur TCR et une incapacité à produire de l’IL-2 contrastant avec la production abondante de deux cytokines puissamment anti-inflammatoires : l’interleukine 10 (IL-10) et le facteur de croissance des cellules T, (TGF-β).

Les T reg peuvent aussi inhiber par contact des lymphocytes cibles, grâce notamment à la molécule CTLA-4. En cas de réponse immunitaire spécifique, ces LT régulateurs prennent rapidement le pas sur les cellules effectrices et inhibent l’inflammation.

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) joue aussi un rôle central dans le développement d’une allergie médicamenteuse. Les molécules HLA exprimées par les cellules présentatrices d’antigène(CPA) présentent les peptides exogènes et endogènes aux lymphocytes T, elles sont donc en contact direct avec le récepteur de ces lympho-cytes T.

La variabilité interindividuelle des gènes HLA (dénommée polymorphisme HLA) est en partie à l’origine de certaines prédispositions au développement de réactions d’hy-persensibilité aux médicaments.

2.

Les Bases physiopathologiques de la NET

Le mécanisme physiopathologique de la NET n’est pas encore totalement élucidé. Toutefois, la réapparition rapide de la maladie chez des patients remis après réadminis-tration accidentelle du médicament responsable laisse clairement penser à une réaction immunologique.[19]

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Les études histopathologiques des lésions ont montré qu’une apoptose (dans la phase précoce) et une nécrose (dans les phases tardives) des kératinocytes comme étaient à la base du décollement et du détachement étendu de l’épiderme dans la maladie. La pré-sence simultanée des deux mécanismes de mort cellulaire a été expliquée par certains chercheurs par un mécanisme impliquant la mitochondrie. [20,21]

Par ailleurs, les recherches ont montrés que le liquide des bulles contenait des cellules inflammatoires et principalement des lymphocytes T CD8 activées. Ceci vient confirmer le soupçon d’un mécanisme immunopathologique qui résulterait en fait d’une expansion clonale des lymphocytes TCD8 suite à la reconnaissance d’antigène (Probablement le médicament ou ses métabolites) présenté par les molécules CMH de classe-I. (voir fi-gure 3)[22]

Dans ce sens, plusieurs associations ont été trouvées entre les médicaments et les molécules du CMH surtout de Classe I dans l’avènement de la NET. Les plus démons-tratifs sont les associations des molécules HLA-B*1502 et la carbamazépine d’une part et les HLA-B*5801 et l’allopurinol d’autre part. [16]

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Figure 3 : Mécanisme immunopathologique global de la NET [16]

Ceci veut dire qu’un patient ayant dans son patrimoine génétique les gènes codants pour les molécules HLA-B*1502 est plus susceptible de faire un syndrome de Lyell ou de Stevens Johnson suite à l’administration de la Carbamazépine que tout autre. C’est le cas des individus d’origine Hans chinoise.

Pour déclencher une action cytotoxique lymphocytaire, le médicament doit être im-munogène et donc reconnaissable par les récepteurs des lymphocytes T (TCR).

a. Les mécanismes de reconnaissance des médicaments ou de leurs

méta-bolites par les immunocytes

Les médicaments étant de trop petites molécules pour avoir un caractère antigénique, plusieurs concepts expliquant la possibilité quant à cette reconnaissance ont été propo-sés.

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Pour être immunogènes à l’état natif, une substance doit en principe avoir un poids moléculaire suffisant (plus de 1000 daltons), ce qui est le cas par exemple des sérums hétérologues et de certaines enzymes et hormones (insuline, etc.).

La plupart des médicaments ont un poids moléculaire insuffisant, mais peuvent se comporter comme des haptènes pour induire une réponse immunitaire spécifique, en se liant de façon covalente à une protéine porteuse (qui peut être une molécule HLA ou une molécule associée).

Certains composés (les curares, pénicillines, et oxyde d’éthylène par exemple) réa-gissent ainsi directement (concept d’haptènes)[23] ou indirectement, nécessitant alors une transformation enzymatique ou non enzymatique(le cas des sulfamides par exemple) en composés intermédiaires eux-mêmes réactifs (concept des pro-haptènes).

La réactivité chimique d’un composé ou de ses métabolites est donc fondamentale.