La phase IVest la période d’étude qui suit la commercialisation du produit. Elle permet d’affiner les connaissances acquises dans le domaine des indications, de la po-sologie, de la galénique et surtout de la sécurité d’emploi du nouveau médicament. C’est la définition même de la pharmacovigilance. Si après ces différents essais l’AMM est confirmée, le médicament est soumis à un réexamen tous les cinq ans.
3. Limites des essais cliniques et nécessité de la
pharmacovi-gilance [103–105]
Une fois mis sur le marché, un médicament quitte l’environnement scientifique sûr et protégé des essais cliniques et est légalement « offert » à la consommation du grand public. A ce stade, toutefois, la plupart des médicaments n’ont été testés, du point de vue de leur sécurité à court terme et de leur efficacité, que sur un nombre limité de sujets soigneusement sélectionnés. Dans certains cas, à peine 500 sujets et rarement plus de 5000 auront reçu le produit avant sa diffusion.
Pour des raisons bien compréhensibles, il est donc essentiel que les traitements nou-veaux et qui continuent à évoluer sur un plan médical fassent l’objet d’un contrôle d’ef-ficacité et de sécurité dans des conditions d’utilisation réelles après leur mise sur le mar-ché. Il est généralement utile d’en savoir plus sur leur utilisation dans des groupes de population spécifiques tels que les enfants, les femmes enceintes ou les personnes âgées et sur leur efficacité et leur innocuité en cas d’emploi prolongé, notamment en associa-tion avec d’autres médicaments.
L’expérience a montré que de nombreux effets indésirables ainsi que des problèmes d’interactions (par exemple avec des aliments ou d’autres médicaments) ou des facteurs de risque n’apparaissent qu’au cours des années qui suivent la mise sur le marché d’un médicament.
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IV. Les outils de la pharmacovigilance
La pharmacovigilance dans son fonctionnement se base sur plusieurs outils.
A. La notification spontanée [106,107]
Selon la définition de l’ICH, une notification spontanée est une communication non sollicitée de la part des professionnels de santé ou des patients aux autorités régle-mentaires, aux organisations sanitaires (OMS, CRPV, centres antipoison…) ou à l’in-dustrie pharmaceutique, décrivant la survenue d’un ou de plusieurs EI chez un patient traité par un ou plusieurs médicaments et qui ne provient ni d’une étude ni d’un système de recueil systématique des données.
La notification spontanée est le pilier de tout système de pharmacovigilance. Elle est possible dès la mise sur le marché, puis indéfiniment, et concerne tous les patients qui prennent le médicament. Elle constitue une source d’information sur les modes d’utili-sations du médicament dans les conditions réelles, après sa commercialisation. Elle est utile pour créer des alertes de pharmacovigilance en rassemblant des données sur des effets indésirables convergents.
Néanmoins, si elles sont un outil incontournable, les notifications spontanées dans la plus part des pays souffrent de la sous notification par les professionnels de santé, et parfois par les centres régionaux de pharmacovigilance.[108]
Des études épidémiologiques additionnelles sont souvent nécessaires.
B. La pharmaco-épidémiologie [109]
La notification spontanée est indispensable mais insuffisante pour évaluer tous les effets indésirables liés à l'utilisation d'un médicament.
En complément des essais cliniques et de la notification spontanée, les méthodes pharmaco-épidémiologiques permettent d'évaluer l'efficacité, le risque d'un médica-ment à l'échelle de la population.
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La pharmacovigilance en s'appuyant sur des méthodes épidémiologiques peut affiner la connaissance des effets indésirables imputables à un médicament donné, et peut tenter d'en déterminer la fréquence de survenue et les facteurs de risque.
1. Les études cas-témoins
Le principe des études cas-témoins est de comparer la fréquence de l’exposition an-térieure chez des sujets atteints par une pathologie donnée par rapport à une population de sujets non atteints pris comme témoins.
En pharmaco épidémiologie, les études cas-témoins sont particulièrement inté-ressantes pour mesurer l’association entre un médicament et un événement indé-sirable non détectable par notification spontanée, c’est-à-dire les événements rares et/ou de délai d’apparition retardé.
Figure 17 : Schéma illustrant un exemple d’étude de cas témoins. [110]
Les études cas-témoins sont largement utilisées en pharmacovigilance cause de leur rapidité et de leur moindre coût par rapport à la méthode des
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cohortes. Elles posent néanmoins le problème de la sélection des témoins et des biais dans le recueil de l’exposition médicamenteuse.
2. Etude cohorte
Une cohorte est un groupe de sujets sélectionnés en fonction d’une ou plusieurs caractéristiques et suivis dans le temps afin d’identifier, mieux connaître ou quantifier un phénomène.
Les études de cohorte sont des études de type longitudinal prospectives ou rétrospec-tives (par rapport au cas-témoin qui est juste rétrospectif). Elles s’utilisent pour un évé-nement de fréquence élevée.
Figure 18: Schéma illustrant un exemple d'étude de cohorte. [110]
En pharmacovigilance, les sujets sont généralement identifiés en fonction de leur ex-position à un médicament et le phénomène étudié est le plus souvent un EI.
3. Etude transversale
L’étude transversale mesure la prévalence d’une exposition, d’un événement ou d’une maladie dans une population à un instant donné (ou dans un laps de temps déter-miné).
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Dans les enquêtes transversales, l’échantillon est issu de l’ensemble de la population sans être sélectionné sur l’exposition ni sur la maladie. L’étude trans-versale est particulièrement intéressante quand le taux d’exposition à un facteur ne change pas dans le temps.
V. Etude d’imputabilité en pharmacovigilance
A. Définition
L’imputabilité en pharmacovigilance est l’évaluation clinique systématisée du lien causal susceptible d’exister entre un événement indésirable et l’administration d’un mé-dicament.[111]
B. Intérêts
Un problème inhérent à la pharmacovigilance est qu’il s’agit de suspicion dans la plupart des notifications d’effet indésirable. Les effets indésirables sont rarement spéci-fiques du médicament, les examens complémentaires sont généralement absents et la réadministration est rarement éthique.
En pratique, peu d’effets indésirables sont « Certains » ou « « Improbables » ; la plupart sont à cheval entre ces extrêmes, c'est-à-dire « Possibles » ou « Probables ». C’est dans la recherche de solutions à cette situation que plusieurs systèmes ont été dé-veloppés pour codifier l’imputabilité. Aucun de ces systèmes n’a toutefois permis d’ob-tenir une estimation quantitative précise et fiable du lien de causalité.[112]
C. Les différentes approches :
En pharmacovigilance, l’étude de la causalité fait globalement appel à trois types d’approches : les jugements d’experts ; les approches de type algorithmiques ; et les approches probabilistes dérivées du théorème de Bayes.
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1. Le jugement d’experts [113]
Dans cette approche, un expert compétent vis-à-vis de la pathologie concernée exprime son jugement sur le degré de responsabilité d’un médicament dans la survenue d’un événement indésirable.
Pour réaliser ce jugement, l’expert peut se baser sur trois différentes démarches qui sont : la démarche diagnostique ou simple ; la démarche dite multiple et la démarche consensuelle.