A part la susceptibilité génétique de type HLA, d’autres facteurs tels que les diffé-rences individuelles dans le métabolisme des médicaments ou de leur clairance peuvent également jouer un rôle dans le développement de la maladie, dans sa guérison ou dans
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son pronostic. La clairance médicamenteuse est un facteur important dans la prévention des dommages corporels.
Ainsi dans une étude, Shear et Spielberg ont pu identifier des associations pharma-cogénétiques et des risques d’altération du métabolisme médicamenteux dans les syn-dromes de Lyell et de Stevens-Johnson avec les anticonvulsivants et les sulfamides. [26]
Aussi, une étude portant sur les associations génétiques dans le cadre des toxidermies sévères récemment conduite par Chung et al. a-t-elle révélé que des variantes géné-tiques du cytochrome P450 2C (CYP2C) étaient fortement associées aux SSJ et à la NET induits par la phenytoïne. [27]
Ils ont pu identifier 16 polymorphismes importants d'un seul nucléotide (SNP) dans les gènes CYP2C au site 10q23.33. D'autres études ont montré que les variantes
CYP2C9*3, réducteurs de l'activité enzymatique du CYP2C9, étaient significativement
liés au SSJ et à la NET dont le médicament imputable était la phenytoïne.
Le CYP2C9*3 a été reconnu comme étant lié au métabolisme des médicaments et pouvant aussi diminuer la clairance de la phenytoïne.[28,29]
Une autre étude dont le but était de montrer que la variabilité génétique d'une enzyme métabolique pouvait contribuer à l'avènement de la maladie a porté sur des patients chez qui le médicament imputable était la Nevirapine. Les CYP2B6 G516T et T983C SNP ont été révélés comme étant des facteurs de risques de la maladie.[30]
Le métabolisme des médicaments ainsi que leur clairance sont donc un autre facteur clé dans l'examen du risque de développer les syndromes de Lyell et de Stevens-John-son.
3. Les voies de la destruction épidermique
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Paquet et al ont[20] proposé une hypothèse selon laquelle les métabolites électro-philes des médicaments pourraient être directement à l’origine de l’apoptose des kérati-nocytes par un occasionnent de dommages au niveau des mitochondries. Ces dommages augmenteraient la production des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) capables d’en-trainer la production de cytokines proinflammatoires dont la TNFα et de détruire les composantes cellulaires.
Un marqueur du stress oxydatif, le glutathion-S-transférase pi, est exprimé tant dans les kératinocytes des zones atteintes que dans ceux des zones saines. Cette hypothèse expliquerait la présence de dommages cellulaires sur toute l’épaisseur de l’épi-derme.[30]
Les facteurs extrinsèques tels que la voie de la Fas et d’autres protéines cytotoxiques seraient également responsables de l’apoptose kératinocytaire mais dans un contexte immunologique.
En effet, l’infiltration en lymphocytes cytotoxiques de types LT CD8+ et NK a été retrouvée au niveau de la peau lésée des patients. Ces lymphocytes expriment le Fas ligand et possèdent des granules cytotoxiques. L’apoptose serait médié par l’interaction du Fas et son ligand sur les cellules cibles et par la libération des substances cytotoxiques (perforine, granzyme, et granulysine) contenues dans les granules des lymphocytes. Par ailleurs, de nombreux monocytes et macrophages trouvés dans la peau lésée semblent aussi participer à la mort cellulaire par la production de médiateurs comme le facteur de ‘’nécrose tumoral’’ TNFα, le TRAIL et le TWEAK.[31] (Voir figure 6)
a. Le rôle du stress oxydatif dans la pathogenèse de la NET [20,21,31]
Les glutathion-S-transférases (GST) cytosolique constituent une famille d'enzymes responsables de la détoxification au cours de la phase II du métabolisme des médica-ments. Ils catalysent la conjugaison du glutathion réduit (GSH) à une grande variété de composés électrophiles endogènes et exogènes après l'activation des groupements30
sulfhydriles (SH). L'iso enzyme GST-π est la forme la plus répandue dans les kératino-cytes et joue un rôle clé dans la détoxication de ces composés électrophiles. Il est plus exprimé dans la NET que dans les autres effets indésirables médicamenteux.
Le stress oxydatif est très probablement impliqué dans la destruction épidermique à travers la production des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) par les xénobiotiques électrophiles.
Il y a formation de métabolites hautement électrophiles dans les kératinocytes entraî-nant la rupture de la chaîne de transfert d'électrons dans les mitochondries et la diminu-tion de la producdiminu-tion d’ATP. La diminudiminu-tion de producdiminu-tion de l’ATP limite la producdiminu-tion du GSH et donc une diminution de la capacité de détoxification.
Les kératinocytes sont normalement résistants à l’action des toxiques médicamenteux comme ceux de la Sulfamethoxazole. Leur sensibilité est augmentée par la diminution des taux de GSH. Cette sensibilité est particulièrement marquée chez les patients infec-tés par le VIH à cause du niveau systémiques et intracellulaires bas de la GSH. Ceci expliquerait le risque plus élevé de la NET chez les sidéens.
Dans les kératinocytes du malade, les DRO agissent comme de seconds messagers augmentant la transcription des gènes du TNF et du système Fas.
En effet, la surexpression des facteurs de l’apoptose le TNF-α et de Fas est présente dès les débuts de la maladie, tant dans les kératinocytes et que dans le liquide des bulles. La TNF-α agirait comme un médiateur autocrine et paracrine entraînant de ce fait l’extension de la destruction épidermique telle qu’observée dans la NET. Par ailleurs, elle stimule l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), entraînant une production ac-crue de l’oxyde nitrique. Cette expression acac-crue d'iNOS a été démontrée dans la NET.
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L’oxyde nitrique inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale, augmentant ainsi la production intracellulaire de l’anion superoxyde. Il réagit par ailleurs réagit avec ce der-nier pour former de l'anion peroxynitrite (OONO-) qui est un puissant oxydant selon l’équation : NO +O2 ONOO -.
Ce dernier induit la peroxydation des lipides, causant ainsi des dommages irréver-sibles aux mitochondries et par conséquent une libération intra-cytosolique de Calcium.
L’activation des caspases, l’hypercalcémie et la stimulation des cytokines apopto-tique telles que la TNF-α et /ou CD95 peuvent mener individuellement ou en synergie à l'apoptose précoce de kératinocytes, sans intervention quelconque de cellules inflamma-toires.