INTRODUCTION ... 5 ETUDE ANALYTIQUE A. HELLP Syndrome 1. Historique ... 8 2. Physiopathologie ... 9 3. Diagnostic ... 15 3.1. Diagnostic clinique ... 15 3.2. Diagnostic biologique ... 17 3.3. Diagnostic différentiel ... 18 4. Evolution ... 23 5. Classification ... 24 6. Pronostic ... 25 7. Complications... 27
8. Prise en charge du HELLP syndrome ... 33
8.1. Traitement de soutien (mis en condition) ... 34
8.2. Prise en charge expectative ... 40
8.3. Corticoïdes ... 42
8.4. Autres traitements ... 44
8.5. Echanges plasmatiques ... 45
B. Echanges plasmatiques 1. Mode d’action des échanges plasmatiques ... 48
2. Modalités techniques ... 51
2.1. Séparation plasmatique ... 51
SOMMAIRE
2.3. Anticoagulation du circuit extracorporel ... 61
2.4. Produits de substitution plasmatique ... 62
3. Complication ... 64 4. Indications ... 67 ETUDE PRATIQUE A. Observation ... 75 B. Discussion ... 82 CONCLUSION ... 93 RESUME/ ABSTRACT/ ... 96 BIBLIOGRAPHIE ... 102
Le HELLP syndrome est une microangiopathie thrombotique sévère de la deuxième partie du 2ème et 3ème trimestre de la grossesse qui survient le plus souvent dans un contexte de prééclampsie. Il est associé est à une mortalité et morbidité materno-fœtale importante pouvant atteindre 25% en relation avec une défaillance multiviscérale [1,2,3,4].
La prise en charge du HELLP syndrome, qui constitue une urgence obstétricale, fait encore l’objet de nombreuses controverses et mène le plus souvent à l’extraction fœtale rapide avec 2 conséquences importantes : D’une part, l’extraction fœtale immédiate, avant le terme, est responsable d’une mortalité et morbidité néonatale importantes liées à la prématurité. C’est dans ce cas qu’une approche conservatrice peut se discuter. D’autre part, la
délivrance permet, dans la majorité des cas, la résolution de la maladie après une période d’aggravation initiale. Toutefois, il est à noter que l’évolution du HELLP syndrome en post-partum est imprévisible, des formes atypiques sévères, persistantes ou compliquées peuvent empêcher l’amélioration spontanée après la délivrance voir mettre en jeu le pronostic vital maternel.
Contrairement aux autres procédures thérapeutiques évaluées peu ou pas efficaces, le rôle des échanges plasmatiques dans la prise en charge
conservatrice du HELLP syndrome en prépartum ou du HELLP syndrome atypique en post-partum n’a pas été clairement démontré et reste à définir.
L’objectif de notre étude est d’évaluer l’efficacité des échanges
plasmatiques dans la prise en charge du HELLP syndrome à travers une revue de la littérature à la lumière d’une observation rapportant le cas d’une patiente traitée avec succès par des échanges plasmatiques en postpartum pour un
HELLP syndrome sévère de classe I compliqué d’une défaillance multiviscérale.
ETUDE ANALYTIQUE
1. Historique
La reconnaissance de l’existence d’une forme de prééclampsie particulièrement active a été évidente depuis l’apparition des premiers rapports de cas à la fin du 19eme et le début du 20eme siècle. [5,6]
Entre 1950 et 1980, plusieurs séries de cas publiées ont lié le pauvre pronostic obstétrical de certaines patientes aux données cliniques et
biologiques qui sont cohérentes avec ce qu’on reconnaît aujourd’hui comme le HELLP Syndrome. [7,8]
Le mérite de la consolidation de ce concept de façon conventionnelle et la création de l’acronyme HELLP revient à Louis Weinstein qui, en 1982, a décrit un groupe de 29 cas de pré-éclampsies sévères présentant tous, des stigmates d’anémie hémolytique microangiopathique avec une thrombopénie modérée à sévère, des érythrocytes déformés sur le frottis périphérique et une fonction hépatique anormales, souvent associée à des douleurs épigastriques, nausées et vomissements [1].
Weinstein suggère alors que cette association de signes constitue une entité à part de pré-éclampsie sévère qu’il nomma HELLP syndrome : le H pour Hémolysis (hémolyse), le EL pour Elevated Liver enzymes (élévation des enzymes hépatiques) et enfin le LP pour Low Platelets (thrombopénie). Plusieurs auteurs ont ensuite proposé des définitions cliniques et paracliniques
beaucoup plus précises. la définition la plus pragmatique et la plus utilisée en pratique actuellement a été proposé par Sibai en 1990.
Malgré les résultats peu encourageants des échanges plasmatiques dans la prise en charge de la prééclampsie non compliquée par un HELLP
syndrome [9, 10], en 1994, Julius rapporte la première série de 4 cas de
HELLP syndrome traités avec succès par des échanges plasmatiques en postpartum. [11], en 1995, Martin rapporte 18 autres cas traités avec succès par des échanges plasmatiques en postpartum [12]. Le même auteur rapporte,
en 1994, le premier cas de HELLP syndrome traité par des échanges plasmatiques en anténatal [13], un deuxième cas, traité avec succès, a été rapporté en 1998 par Eckford [14].
Actuellement, la plus grande série de cas rapportant l’effet des échanges plasmatiques sur le HELLP syndrome comporte 29 cas [4]. La majorité des autres rapports sont des présentations de cas uniques. Aucune étude prospective relative aux effets des échanges plasmatiques sur le HELLP syndrome n’a été menée, et aucune revue n’a examiné l’impact des échanges plasmatiques sur l’expression et la progression de cette pathologie.
2. Physiopathologie
La physiopathologie de HELLP syndrome est inconnue et les
mécanismes supposés sont difficiles à différencier de ceux de la prééclampsie car les constatations dans le HELLP syndrome ne lui sont pas spécifiques pour la plupart d’entre elles. De façon schématique, le HELLP syndrome correspond sur le plan nosographique à une microangiopathie gravidique disséminée qui est la conséquence d’un défaut d’implantation trophoblastique.
Mécanisme général
Il est classique de distinguer 2 étapes évolutives dans le développent de la prééclampsie et le HELLP syndrome. Une Première étape placentaire où le défaut d’implantation trophoblastique, généralement liée à un défaut de remodelage vasculaire utérin, entraîne un déséquilibre local d’expression des médiateurs vasoconstricteurs et vasodilatateurs aboutissant à une ischémie placentaire. Dans la 2e étape, L’ischémie placentaire serait à l’origine de la microangiopathie maternelle systémique disséminée par l’intermédiaire de deux phénomènes :
- une production placentaire puis le relargage dans la circulation générale de radicaux libres marqueurs de stress oxydatifs, de débris placentaires (ADN foetal, microparticules syncytiotrophoblastiques et cytokératine), cytokines et facteurs de croissances [15].
- et une activation des leucocytes circulants au contact du
syncytiotrophoblaste ischémique et leur fixation sur l’endothélium vasculaire [15].
L’effet cumulatif de ces phénomènes aboutit une réaction inflammatoire systémique inappropriée et un dysfonctionnement généralisé de l’endothélium vasculaire, eux-mêmes à l’origine d’une augmentation des résistances
vasculaires périphériques (vasoconstriction généralisée, altération de la réactivité aux molécules vasomodulatrices), d’une augmentation de la perméabilité capillaire (volume sanguin circulant inadéquat, œdèmes interstitiels, glomérulo-endothéliose rénale) et d’une activation de la
coagulation (activation plaquettaire, excès de formation de thrombine et de fibrine, consommation des inhibiteurs de la coagulation) [15, 16, 17, 18] aboutissant à des microthromboses disséminées [19].
L’identification récente de deux nouveaux facteurs placentaires circulants solubles anti-angiogéniques, le sFLT-1 (antagoniste soluble du VEGF) et l’endogline soluble (sEng), produits en excès au cours de la prééclampsie, semble permettre d’établir un lien causal entre le placenta hypoxique et le dysfonctionnement endothélial maternel [15, 16, 20]. L’endogline soluble serait également impliquée dans le mécanisme physiopathologique du HELLP syndrome [21, 22]. (figure2).
Mécanismes du HELLP syndrome
La place centrale qu’occupe le foie dans le HELLP est une clé
importante à la compréhension de la pathogénie de ce désordre. Le HELLP syndrome est la traduction de cette microangiopathie thrombotique localisée au niveau des vaisseaux sinusoïdes hépatiques, principalement dans la région périportale, induisant une ischémie hépatocytaire, puis des lésions nécrotiques et hémorragiques [23]. D’autre part, une cytotoxicité contre le tissu hépatique a été retrouvée dans le sérum des patientes avec un HELLP syndrome, celle-ci semble augmenter avec la sévérité de la maladie. Pour Strand et al. [24], cette hépatotoxicité est liée à une libération accrue dans la circulation maternelle de formes solubles du ligand CD95 appartenant au système de mort cellulaire Fas antigène (CD95)/Fas ligand et qui provoquerait une stimulation des
cellules immunitaires cytotoxiques et de l’apoptose hépatocytaire en cas de HELLP syndrome. Or que, le blocage du FasL réduit la cytotoxicité
hépatique du sérum des patientes avec un HELLP syndrome [24]. (Figure 3)
La cytolyse est le reflet de la nécrose hépatocytaire. Il n’existe aucune
corrélation entre les anomalies biologiques hépatiques et l’importance des lésions histologiques lorsqu’une biopsie hépatique est réalisée [23]. Lorsque les lésions hémorragiques sont étendues, elles peuvent s’étendre à la région capsulaire et constituer exceptionnellement un hématomesous-capsulaire du foie. Cette association d’obstructions vasculaires et
d’hémorragies peut provoquer une dissection du tissu conjonctif périportal pouvant évoluer vers une complication gravissime, la rupture spontanée du
L’hémolyse est de type mécanique par déformation et destruction des
globules rouges au niveau des dépôts de fibrine formés dans les vaisseaux sinusoïdes (formation de schizocytes, baisse de l’haptoglobine et élévation des LDH).La thrombopénie est la conséquence de l’agrégation et de la
consommation des plaquettes au contact des lésions endothéliales hépatiques mais aussi d’une destruction plaquettaire en relation avec l’excès en
thromboxane A2.
L’activation des cellules endothéliales participe à la thrombopénie par libération des multimères de von Willebrand (vW) qui réagissent avec les plaquettes. Une activité basse de la protéine de clivage ADAMTS 13 a été également mise en évidence chez les patientes présentant un HELLP
syndrome et entrainant une élévation des multimères de vW qui participent à la microangiopathie thrombotique observée.
3. Diagnostic
Une des difficultés qui se pose devant un traitement convenable du HELLP syndrome réside dans sa reconnaissance. Les patientes se présentent fréquemment avec des signes variables et non spécifiques. Le diagnostic est le plus souvent posé au cours de la surveillance d’une prééclampsie chez une patiente qui présente une triade biologique suggérant une hémolyse, une thrombopénie et une altération de la fonction hépatique. Ce qui constitue un élément de mauvais pronostic.
3.1 Diagnostic clinique :
Le HELLP complique une prééclampsie et une éclampsie dans
respectivement 4Ŕ12 % et 30Ŕ50 % des cas [25], soit 0,2 à 0,6 de toutes les
grossesses. Ce syndrome survient dans 15% des cas de manière isolée en l’absence de prééclampsie [2].
Le début et souvent brutal au cours de la grossesse avec un délai moyen d’apparition de 33 semaines d’aménorrhée (SA) et des extrêmes allant de 24 à 39 SA, il survient dans plus de 80% cas avant le terme dont 11% des cas avant la 27e semaine d’aménorrhée. Cependant dans 30% des cas le HELLP se manifeste dans le postpartum immédiat.
Cliniquement, ce syndrome est suspecté principalement devant un
tableau digestif prédominant mais non spécifique fait de nausées, de douleurs épigastriques ou de l’hypochondre droit. La douleur épigastrique en barre de Chaussier est le signe clinique le plus fréquemment retrouvé (65 à 86 %) (Tableau 2) [2, 26, 27]. Toute douleur épigastrique survenant au deuxième ou
troisième trimestre de la grossesse doit faire suspecter un HELLP syndrome. Des nausées, vomissements et un ictère peuvent être présents.
Les autres manifestations sont importantes. En effet, en raison de la fréquence de l’association prééclampsieŔHELLP, l’hypertension artérielle, les œdèmes et la protéinurie complètent le tableau clinique. L’hypertension
artérielle (HTA) est le plus souvent sévère responsable de céphalée et des troubles visuels. Cependant, elle peut être modérée voir absente dans 15% des cas. De même, le degré de la protéinurie ne peut refléter la sévérité de la maladie puisqu’il est à « 1+ » aux bandelettes urinaires dans 9% des cas et entièrement négatif dans 6% des cas [28].
Un HELLP peut aussi se révéler également par une
complication hémorragique (hémorragie de délivrance, cérébroméningée, du vitré), thromboemboliques ou liées à l’éclampsie (hématome rétroplacentaire, éclampsie).
Le HELLP syndrome est plus difficile à diagnostiquer quand il survient au deuxième trimestre de la grossesse, au cours du post-partum ou de manière isolée sans prééclampsie associée.
3.2 Diagnostic Biologique :
Bien que tous les auteurs soient d’accord que la triade biologique hémolyse, thrombopénie et cytolyse, affirme le diagnostic, il n’existe pas de consensus définissant des critères spécifiques pour poser le diagnostic. Le
Tableau 3 résume les critères diagnostiques proposés par les principaux
auteurs. Dans ce travail nous considérons les critères proposé par Sibaï en 1990 et qui sont les plus utilisés en pratique clinique [27].
La thrombopénie : Quoique tous les auteurs exigent un taux de plaquettes inférieur à 100.000/mm3, des complications graves tel que
l’hémorragie ou la rupture hépatique peuvent apparaître avant que le taux des plaquettes ne passe au dessous des 100.000/mm3. La thrombopénie peut être le premier signe à apparaître de façon progressive plus ou moins rapide.
La cytolyse hépatique : L’augmentation de l’activité sérique de l’ASAT (supérieure à 70 UI/l) reste néanmoins souvent modérée.
L’hémolyse peut être diagnostiquée sur la baisse de l’hématocrite et de l’hémoglobine, la diminution de l’haptoglobine (inférieure à 0,4 g/l),
l’élévation de la bilirubine et des LDH (supérieur à 600UI/L). Le frottis sanguin met en évidence des hématies de taille réduite, des réticulocytes et surtout des schizocytes et des hématies altérées (crénelées ou en cimier de casque) confirmant le caractère périphérique de l’hémolyse.
3.3. Diagnostic différentiel (Tableau 5)
Trois principales pathologies peuvent poser un véritable problème de diagnostic différentiel et doivent être évoquées et différenciées du HELLP syndrome parce qu’elles ont des pronostics et traitements différents. Il s’agit du purpura thrombopénique thrombotique (PTT), du syndrome hémolytique et urémique (SHU) et la stéatose aiguë gravidique (SHAG). (Tableau 4)
Le Purpura thrombopénique thrombotique et le Syndrome
hémolytique et urémique sont moins fréquents au cours de la grossesse que le HELLP syndrome, et représentent un continum appelé TTP-SHU. Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est une microangiopathie avec atteinte rénale prédominante. La triade classique associe une thrombopénie, une anémie hémolytique et une insuffisance rénale aiguë ; dans le purpura thrombopénique thrombopathique on trouve en plus, une fièvre et des signes neurologiques qui sont au premier plan.
Egerman et Al [29] ont trouvé qu’il est souvent difficile de distinguer le PTT-SHU du HELLP et que le diagnostic de PTT-SHU se pose
atypique avec retard de rétablissement. La revue des cas de PTT et SHU survenant au cours de la grossesse réalisée par Weiner [30], révèle des aspects
différenciateurs importants : Le PTT survient dans 58 % des cas avant 24 SA en contraste avec le SHU qui se présente dans 94% des cas comme une
insuffisance rénale du postpartum. Dans 15% des cas, le PTT et SHU sont associés à des signes de prééclampsie. La mortalité dans le PTT et SHU est significativement plus élevée que celle du HELLP, elle atteint 58 à 68% chez les patientes n’ayant pas bénéficié des échanges plasmatiques. Contrairement aux échanges plasmatiques qui ont un impact crucial sur l’évolution,
l’extraction fœtale ne modifie pas l’évolution du PTT -SHU au cours de la grossesse alors qu’elle améliore celle du HELLP syndrome.
La stéatose aiguë gravidique (SHAG) est une pathologie rare pouvant mettre en jeu le pronostic vital maternel et foetal. Elle survient plus tard au cours du troisième trimestre. Les signes cliniques les plus fréquents sont des nausées et vomissements, des douleurs épigastriques, un ictère et un
syndrome polyuropolydipsique. Dans la moitié des cas, une hypertension artérielle est également retrouvée. Dans la SHAG, l’atteinte hépatique est plus importante avec une élévation plus marquée des transaminases [31], une
hypoglycémie, une hyperbilirubinémie, une baisse du taux de prothrombine et un allongement du temps de saignement. L’échographie abdominale met en évidence un foie hyperéchogène. Celui-ci prend un aspect hypodense au scanner par rapport à la rate. L’histologie met en évidence une stéatose microvacuolaire à prédominance centrolobulaire. La SHAG a un pronostic sévère avec un taux de mortalité maternelle de l’ordre de 10 %. Le traitement repose sur l’interruption de la grossesse. La guérison est le plus souvent
complète sans séquelle dans les jours suivant l’accouchement. Le risque est à la poussée d’insuffisance hépatique.
Pathologies digestives : La symptomatologie principalement gastro-intestinale non spécifique, conduit à considérer le diagnostic de pathologies digestives tel qu’une hépatite, une gastrite, une pancréatite, une cholécystite ou une appendicite. Quand le médecin évoque ces diagnostics chez la femme enceinte, il doit obtenir un taux des enzymes hépatiques et de plaquettes. La présence de signes de prééclampsie aussi frustes qu’ils soient (hypertension artérielle ou œdème) doit fortement influencer le diagnostic.
Le Purpura thombopénique idiopathique (PTI) Et le Lupus érythémateux systémique (LES) présentent rarement un dilemme
diagnostic au cours de la grossesse. Quoique la thrombopénie soit présente dans le purpura thrombopénique idiopathique, elle est rarement associée à des anomalies des enzymes hépatiques, en outre, le HELLP se présente rarement par des troubles hémorragiques contrairement au PTI. Une poussée de LES peut survenir, pour la première fois au cours de la grossesse et se présenter dans un tableau clinique similaire à celui de l’éclampsie et du HELLP syndrome. Dans le lupus, il existe une pancytopénie avec baisse du taux du complément sérique alors que dans le HELLP, les taux des globules blancs et du complément sont normaux. La présence d’auto anticorps rend le diagnostic du lupus plus probable.
Quoique le diagnostic différentiel du HELLP syndrome inclus des pathologies gastro-intestinales, hématologiques et immunologiques, la fréquence et la gravité des conséquences du HELLP syndrome imposent
d’exclure ce diagnostic devant les moindres signes cliniques. L’élévation des enzymes hépatiques et la thrombopénie au cours de la grossesse doivent être considérées comme HELLP syndrome jusqu'à preuve du contraire.
Tableau 4 Arguments du diagnostic différentiel du HELLP syndrome, du purpura thrombopénique et thrombotique (PTT), du syndrome hémolytique et urémique (SHU) et de la stéatose aiguë (SHAG) au cours de la grossesse.
Manifestatio ns
clinicobiologiques
HELLP
syndrome PTT SHU SHAG
Atteinte organique prédominante
Foie SNC Reins Foie
Hypertension 80 % rare présente 25 à 50 %
Protéinurie ± + +++ ± Thrombopénie 100 % 100 % 50 % au début ± LDH ++ ++ +++ ++ ASAT ++ = = ++ Taux de prothrombine = = = < Fibrinogène = = = < PDF = = > > Antithrombine III < = = < Bilirubine ++ + + +++ Ammoniémie = = = +++ Glycémie = = = < Anémie + ++ + ± Anomalies rénales + ± +++ + Anomalies neurologiques + ++ ± + Fièvre = + + =
Lésions cutanées + ++ = Ictère
Apparition 3e trimestre à post-partum
2e et 3e trimestres
Post-partum Ictère disparaît en fin de 3e trimestre Hémolyse ++ ++ ++ ± Histologie Atteinte microvasculaire (thrombi hyalins) Nécrose hépatocytaire périportale, peu de stéatose Thrombi hyalins artérioles et capillaires Foie normal Thrombi hyalins artérioles et capillaires Foie normal Nécrose glomérulaire Vaisseaux normaux (hors CIVD) Stéatose microvésiculaire diffuse, nécrose hépatocytaire centrale Traitement Arrêt de la grossesse Plasmaphérèses Non amélioré par l'arrêt de la grossesse Plasmaphérèses Arrêt de la grossesse Mortalité Maternelle : 1 % (grandes séries, Maternelle et fœtale 75 % Maternelle : 55 % Maternelle et fœtale :
maternité niveau 3) Fœtale : ( 10 %) (si se développe en ante-partum ++) 10-20 %
4. Evolution
L’histoire naturelle du HELLP syndrome ressemble de près à celle de la prééclampsie sévère avec une détérioration progressive de la maladie jusqu’à un stade ultime menaçant le pronostic vital, à moins que ce processus ne soit interrompu par l’extraction fœtale qui résout la maladie. Ce concept est mis en défi par les traitements expectatifs conservateurs qui seront détaillés plus bas et qui suggèrent, qu’une partie des patientes avec HELLP restent stables pour une durée considérable voir même s’améliorer temporairement. [32, 33, 34, 35, 36, 37] Il existe peu d’études sur la durée de l’expectative avant
l’extraction fœtale puisque, la plupart des auteurs préconisaient l’extraction fœtale une fois le diagnostic est confirmé. Après la délivrance, la majorité des patientes s’aggravent initialement avant de s’améliorer cliniquement avec un retour progressif aux taux normaux des enzymes hépatiques et des plaquettes. Dans une étude de 158 patientes avec le HELLP syndrome, Martin et al [32] ont trouvé que les plaquettes atteignent leur taux le plus bas entre 12 à 48 h du postpartum avant que l’amélioration ne commence entre la 48 et 72eme heure du postpartum. Une observation de prêt et une évaluation biologique répétée doivent être assurée après la délivrance où l’état des patientes peut se
détériorer d’abord avant de s’améliorer.
Des formes évolutives atypiques sont rare mais sont de pronostic grave pouvant menacer le pronostic vital maternel. Il peut s’agir d’un :
- HELLP syndrome persistant qui ne montre pas de stigmates d’amélioration ou voir qui continue de s’aggraver au delà de la 48heure du postpartum.
- HELLP syndrome sévère associé à des signes de défaillance viscérale (neurologique, rénale, cardiorespiratoire, CIVD, infection…)
5. Classification
Des systèmes de classification ont été suggérés pour permettre
d’identifier les patientes ayant un risque significatif de morbidité maternelle afin d’établir un pronostic, de guider l’intervention thérapeutique et d’en évaluer l’efficacité, et de fournir une plateforme commune pour pouvoir comparer des résultats des différentes recherches. Les 2 systèmes de
classification les plus utilisés ont été développés par des chercheurs dans les universités de Tennessee (Audibert et Al [38]) et Mississippi (Martin et Al [39]) (Tableau 6).
La Classification de Tennessee est basée sur le nombre des anomalies
présentes. Elle définit le HELLP syndrome “ complet” quand tous les critères de diagnostics sont présents. Le HELLP syndrome est dit “ partiel “ ou “ incomplet “ quand un ou deux critères manquent. Il peut s’agir d’un ELLP syndrome (absence de preuves d’hémolyse), EL syndrome (préeclampsie sévère associé à une élévation modérée des enzymes hépatiques), HEL syndrome (hémolyse et élévation des enzymes hépatiques sans
thrombopénie) ou LP syndrome (prééclampsie sévère associé à une thrombopénie) [38].
La Classification de Mississippi définit 3 classes selon le taux de
plaquettes le plus bas au cours de l’évolution de la maladie [39, 40].
La classe 1 correspond à une thrombopénie sévère de moins de 50.000/ml, La classe 2 à une thrombopénie modérée entre 50.000 et 100.000/ml, et
la classe 3, à une thrombopénie légère entre 100.000 et 150.000/ml
6. Pronostic
L’expression incomplète des critères de diagnostic ne porte pas les
mêmes risques que l’expression franche du HELLP syndrome. Audibert et a1 [38] ont trouvé que les patientes porteuses d’un HELLP syndrome complet ont le plus mauvais pronostic. Les patientes avec un ou deux critères
diagnostic ont un pronostic intermédiaire entre celui du HELLP syndrome complet et de celui de la prééclampsie sévère sans aucun critère du HELLP syndrome. Cependant, un HELLP syndrome partiel initialement, peut progresser et compléter l’expression du HELLP syndrome.
Parce que la classe 3 comprend un taux de plaquettes plus élevé que celui admis par d’autres auteurs, Martin s’est intéressé plus à la classe 1 et 2. Il a établit une relation entre un taux bas de plaquette et un risque élevé d’hémorragie du postpartum et une convalescence plus compliquée et plus
longue. En plus, il a rapporté que la délivrance était plus précoce chez les patientes de la classe 1 que celles de la classe 2.
Les 2 groupes de Tennessee ou même les 3 classes de Mississippi sont insuffisants pour décrire la multitude de scénario cliniques rencontrés par les cliniciens (antépartum Vs postpartum, présence ou absence de la douleur épigastrique, le degré des anomalies biologiques, les différents âges gestationnels). L’importance d’un group transitionnel est clairement démontrée par des cas de ruptures hépatiques chez des patientes avec un HELLP syndrome de classe 3 [41], et des rapports d’augmentation de la morbidité/mortalité chez les patientes présentant une prééclampsie associée à un HELLP partiel. [40]
Le développement d’une Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) constitue un risque particulier de complications additionnelles. Van Dam et al [42], dans leur étude prospective de 18 cas, ont trouvé qu’une CIVD franche s’est développée chez toutes les patientes présentant une complication mettant en jeu le pronostic vital et dans l’autre sens, aucune patiente ne présentant pas une CIVD n’a présenté une complication mortelle. La CIVD s’est souvent développée bien avant la présentation clinique des complications. Elle se développe souvent chez des patientes avec un hématome sous capsulaire du foie, une hémorragie du péripartum ou un hématome rétroplacentaire. Ces patientes présentent un risque significatif d’insuffisance rénale, d’œdème pulmonaire et de décès [2, 12].
En dehors des valeurs extrêmes, le degré du dysfonctionnement
hépatique ne corrèle pas avec le pronostic du HELLP syndrome. Barton et al [43] et Barton et Sibai [44], ont examiné dans 2 études la relation entre
l’imagerie et l’histologie hépatique et l’évolution clinique de la maladie. Ils n’ont pas pu démontrer une relation entre les anomalies biologiques, la sévérité de l’atteinte histologique du foie et les données radiologiques.
7. Complications
7.1. Complications maternelles
La gravité du HELLP syndrome réside dans la fréquence et la multitude des complications maternelles. La morbidité est catégorisée selon l’organe ou le système atteint et elle est stratifiée par le stade de la maladie selon la
classification de Mississippi [39]. Les différents constituants de ces catégories sont présentés dans le Tableau 7.
Complications Hématologiques : Le risque de survenue d’une
coagulation intravasculaire disséminée ; d’une hémorragie spontanée du post-partum ou le recours aux produits sanguins est au premier plan. La prévalence de la CIVD augmente de 0,5% dans la prééclampsie sévère à 17% dans le HELLP syndrome de classe I. Similairement, l’incidence d’hémorragies nécessitants une transfusion augmente avec l’aggravation de la maladie [2, 38, 40, 39, 45, 46]. L’incidence du recours au produits sanguins sous forme de culot globulaire ou de concentré plaquettaire varie selon les séries entre 10 à 55% [2, 47, 48]. Bien qu’un taux bas de plaquettes a été associé à taux élevé des hémorragies du postpartum, la transfusion prophylactique de plaquettes ne semble pas prévenir sa survenue.
Complications neurologiques / visuelles : La probabilité de développer une complication neurologique est 3,5 fois plus élevée dans le HELLP
syndrome classe 1 et 2 (2,2%) que dans le HELLP syndrome classe 3 et la prééclampsie sévère [39]. Il peut s’agir d’une crise d’éclampsie, d’un accident vasculaire cérébral, d’une hémorragie cérébro-méningé, des troubles de conscience ou un coma.
Les complications visuelles de types détachement rétinien, hémorragie du vitrée, cécité corticale sont peu fréquentes en proportion à la sévérité de la maladie (1,4% dans la classe 1 et 2). Elles sont le plus souvent réversibles avec une récupération complète entre 1 et 6 mois, sauf si un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie cérébrale en est la cause.
Complications Rénales : La morbidité rénale augmente avec l’aggravation de la maladie [39]. Toutes les patientes qui ont présenté une nécrose tubulaire aigue dans la série de Mississippi, avaient un HELLP syndrome de classe 1. Dans la série de Tennessee, l’insuffisance rénale aigue a compliqué 3% des HELLP syndrome de classe 1 et 2 [2, 38]. Cependant, une atteinte rénale aigue a été décrite dans 33% et 54% des cas dans certaines séries internationales [49, 50] et été incriminé comme la première cause de morbidité maternelle dans un rapport Mexicain [51].
Complications Cardio-pulmonaires : La probabilité de développer une complication cardio-pulmonaire, en particulier l’œdème du poumon, double (X 2,2) dans le HELLP syndrome de classe 1 (22%) en comparaison avec la prééclampsie sévère sans HELLP syndrome. L’incidence générale de
d’un HELLP syndrome en postpartum ou d’un hématome rétroplacentaire ou la présence d’une ascite de grande abondance placent les patientes à un haut risque de complications cardio-pulmonaire [52].
Complications Hépatiques : Les complications hépatiques
catastrophiques sont relativement rares mais peuvent présenter une urgence chirurgicale difficile à gérer. La rupture / hémorragie du foie a affecté
seulement 1% des patientes avec un HELLP syndrome de classe 1 et 2 dans la série de Tennessee [2, 38]. Dans la série de Mississippi, seulement 3 patientes ont développé une complication grave (2 hématome sous capsulaire chez des patientes avec HELLP syndrome classe 2 et 3 et une rupture chez une patiente ayant un HELLP classe 1). Selon Wicke et al [53], au moins 20% des patientes
avec une éventuelle rupture hépatique avaient un hématome sous capsulaire compatible avec la classe 3 de la maladie. Face à une hémorragie aigue ou un état de choc, une transfusion massive et une exploration chirurgicale ne doit pas être retardée. L’hémorragie hépatique intraparenchymateuse, l’infarctus hépatique et l’hématome sous capsulaire non rompue peuvent être gérés de façon conservatrice avec des produits sanguins.
Complications infectieuses / Sepsis : Les complications infectieuses sont plus fréquentes chez les patientes avec un HELLP syndrome que chez les patientes ayant une prééclampsie sévère (43% contre 20%) [2,45]. Au moins 3 variables sont incriminés : les corticoïdes, la transfusion et la délivrance par césarienne. L’utilisation de corticoïdes semble réduire les complications
infectieuses de 43% à 18% en réduisant le besoin de transfusion des produits sanguins. La césarienne double les complications infectieuses de 19% à 41%. Complications obstétricales : La délivrance par césarienne est plus fréquente chez les patientes avec un HELLP syndrome de classe 1 (16%) que dans la classe 2 (37%), classe 3 (33%) ou la prééclampsie sévère sans
HELLPS syndrome (48%). [39, 45] Le mode d’accouchement est fortement influencé par l’âge gestationnel, l’état maternofœtale, la classe de la maladie et l’utilisation des corticoïdes. Globalement l’accouchement par césarienne est associé à un doublement des complications maternelles
(cardio-pulmonaires, hématologiques et infectieuses) en comparaison avec la voie basse. De plus, le risque d’hématome rétroplacentaire, de placenta prævia, d’éclampsie et de lâchage de l’épisiotomie est plus élevé par rapport aux grossesses sans HELLP syndrome.
Mortalité maternelle :
Le HELLP syndrome expose à un risque significatif de mortalité
maternelle. Quoique le taux de mortalité est trop variable d’une série à l’autre, il semble s’approcher de 1,1 à 24% % [1, 2, 12]. La revue des décès montre que les patientes décédées ont souffert de défaillances multisystémique en association avec une éclampsie, une CIVD, rupture hépatique, détresse respiratoire ou sepsis. La majorité des décès surviennent sur un HELLP syndrome de classe 1 (60%) et sur des troubles neurologiques dues
principalement à des hémorragies/ accidents vasculaires cérébraux (les plus impliqués en autopsie : 45%) Figure 5 [54].
7.2. Complications fœtales
Similairement à la mère, au cours du HELLP syndrome, le fœtus est exposé à un risque élevé de morbidité et de mortalité principalement à cause de la nécessité de l’extraction fœtale avant le terme [26, 45]. Un retard de croissance intra-utérin et une souffrance fœtale sont encore plus fréquents après la 32emme semaine d’aménorrhée.
Quoique les taux de mortalités périnatales et néonatales tendent à augmenter en parallèle à la sévérité de la maladie, le pronostic dépend en premier lieu à l’âge gestationnel au moment de l’accouchement. [39,37, 55]. Le taux de mortalité périnatale s’étend de 56 à 367 /1000 naissances [26, 47, 57, 58, 59]. Les décès périnataux sont plus fréquents dans les grandes prématurités, en cas de retard de croissance intra-utérine ou d’hématome rétro-placentaire et chez les patientes qui se présentent à l’hôpital avec une souffrance fœtale aigue. Dans la série de Mississippi, le taux des mort-nés dans le HELLPS syndrome de classe 1 et 2 était trois fois plus important que dans le HELLP syndrome de classe 3 ou dans la prééclampsie sévère [39] en partie à cause du retard de croissance et de l’hématome rétro-placentaire. Le retard de
croissance intra-utérine peut se voir chez 39% des fœtus [39, 59, 60].
Malgré qu’une thrombopénie néonatale survient chez un nombre
considérable de nouveaux nés (38%) [59], il n’en résulte pas une plus grande incidence d’hémorragie intra-ventriculaire. [61,62]
Le pronostic à long terme des enfants issues des grossesses compliquées d’un HELLP syndrome est comparable à celui des enfants issues de
grossesses normales ayant le même âge gestationnel au moment de la délivrance. [62] Au cours des 4 premières années, la croissance staturo-pondérale des nouveaux nés hypotrophes est comparable à celle des groupes de contrôle [63]. Les nouveaux nés pesant moins de 1200g à la naissance ont un taux significativement plus bas d’infirmité psychomotrice à 3 ans de vie par rapport à un groupe de contrôle. [56]
8. Prise en Charge du HELLP syndrome
La prise en charge traditionnelle du HELLP syndrome se basant sur l’extraction fœtale sans considération de l’âge gestationnel était accompagnée d’une lourde morbidité et mortalité périnatale. De ce fait, la prise en charge actuelle du HELLP syndrome se fixe comme objectif d’optimiser l’état de la mère tout en pesant les risques périnataux d’une délivrance prématurée et en se focalisant sur la détermination du moment et la voie les plus appropriés à la délivrance. Quand la délivrance s’avère indiscutable, une surveillance
clinique et biologique rigoureuse de l’état maternel est indispensable afin de dépister une évolution atypique du HELLP syndrome en postpartum
nécessitant une prise en charge plus agressive.
L’approche conservatrice avant la délivrance, ainsi que, la prise en charge des formes atypique du HELLP syndrome en postpartum, proposent essentiellement 3 moyens thérapeutiques : L’expectative avec abstention, la corticothérapie et les échanges plasmatiques. Les données sur l’efficacité de ces moyens sont rares et aucun moyen n’a prouvé son réel bénéfice dans la prise en charge conservatrice du HELLP syndrome.
Quelque soit l’attitude préconisée, la première étape dans la prise en charge sera de confirmer ou d’exclure le diagnostic du HELLP syndrome entre ses différents diagnostics différentiels. Un bilan biochimique sérique comprenant l’urée / créatinine, les enzymes hépatiques (ALAT et ASAT), LDH, glycémie, l’acide urique, ainsi qu’une évaluation hématologique complète (NFS, + plauettes + ftottis, TP, TCA et fibrinogène) sont
l’accouchement. Elle se base sur un monitorage continu du rythme cardiaque fœtal, un examen échographique obstétrical et un examen doppler de l’artère ombilicale pratiqués. Ces différents éléments de surveillance fournissent un index pronostique et permettent un ajustement du traitement et de la décision obstétricale, garant d’une issue aussi favorable que possible.
5.1. Traitement de soutien (mise en condition)
La gravité de la morbidité et de la mortalité maternelle oblige la mise en place d’une thérapeutique de soutien appropriée. A rappeler que les soins doivent être prodigués dans une maternité de niveau III capable de supporter les soins requis par la mère et le nouveau né.
Remplissage vasculaire :
Un remplissage vasculaire est nécessaire au cours du HELLP vu que ces femmes présentent une hypovolémie relative et chez lesquelles un traitement vasodilatateur et sympatholytique est administré [64]. Ce remplissage
vasculaire nécessite une surveillance stricte en raison du risque vital lié au développement d’un oedème pulmonaire, voire à l’aggravation d’un oedème cérébral [65, 66]. Les solutés cristalloïdes (Ringer lactate, chlorure de sodium à 0,9 %) demeurent le soluté de remplissage idéal car l’oedème pulmonaire éventuellement secondaire à leur perfusion paraît plus facile à contrôler par les diurétiques. Le volume initialement perfusé en 30 à 45 minutes est habituellement de 500 à 750 mL de cristalloïdes ou de 250 à 500 mL d’hydroxyéthylamidon. L’apport hydrique total, incluant les boissons, doit rester inférieur à 2500 mL/24h.
L’efficacité et la tolérance du remplissage vasculaire sont le plus
fréquemment évaluées par la pression artérielle, la fréquence cardiaque, et la reprise de la diurèse. Le monitorage invasif peut être utilisé lorsqu’il existe un oedème pulmonaire résistant aux diurétiques, une oligurie persistant malgré le remplissage vasculaire, une hypertension artérielle sévère sous bithérapie intraveineuse ou une cardiomyopathie sous-jacente [67, 68, 69].
Traitement antihypertenseur
Ce traitement repose sur l’utilisation de la forme injectable des médicaments vasodilatateurs [67, 70]. Le traitement antihypertenseur a pour objectif une réduction de 20 % de la pression artérielle moyenne ; une valeur de pression artérielle moyenne de 100 mmHg semble adaptée à une perfusion viscérale satisfaisante. En cas de pression artérielle moyenne supérieure à 140 mmHg, l’injection itérative de bolus intraveineux de nicardipine (0,5 ou 1 mg) est pratiquée pour prévenir les complications neurologiques et précède la perfusion intraveineuse continue d’un médicament antihypertenseur
(labétalol, Trandatey ; hydralazine, Népressolt ; nicardipine, Loxent) [71]. Les effets secondaires néfastes (hypotension brutale, nécessité d’accouchement par césarienne, score d’Apgar bas) semblent moins fréquents avec les inhibiteurs calciques et le labétalol qu’avec l’hydralazine [72]. Le labétalol atténue la tachycardie réflexe secondaire à la vasodilatation provoquée par l’hydralazine et la nicardipine. Les rares bradycardies foetales décrites au cours du traitement par le labétalol par voie intraveineuse n’ont pas justifié de traitement. En cas de contre-indication au traitement bêtabloquant,
Prophylxie contre les convulsions
Indispensable vu que les patientes avec un HELLP syndrome présentent un risque élevé d’éclampsie. Les résultats d’études randomisées et contrôlées récentes ont confirmé l’efficacité du sulfate de magnésium dans la
prophylaxie de la convulsion éclamptique malgré un mode d’action mal établie [73, 74]. Le traitement peut être entamé selon le protocole suggéré dans
la figure 7 [75].
La toxicité se manifeste par une disparition des réflexes ostéotendineux, une faiblesse musculaire, des nausées, un flush cutané, une diplopie ou des troubles de l’élocution. Un arrêt respiratoire et une paralysie surviennent lorsque les concentrations atteignent 6 à 7 mmol/L et un arrêt cardiaque est à craindre lorsque la magnésémie dépasse 12 mmol/L. En cas de surdosage, il faut arrêter la perfusion, administrer de l’oxygène, voire placer la femme sous assistance ventilatoire par intubation trachéale et perfuser du gluconate de calcium (1 g) pour son effet antagoniste du magnésium à la jonction neuromusculaire. Une augmentation du volume de sang perdu pendant la délivrance a été rapportée chez les femmes traitées par le sulftate de magnésium [76].
Transfusion de produits sanguins
La transfusion de plaquettes est nécessaire lorsque la numération
plaquettaire est inférieure à 50.000/ avant l’accouchement. Une transfusion de plaquettes peut être peu ou non efficace dans les formes les plus graves de syndrome HELLP ; il est parfois nécessaire de la renouveler. La transfusion prophylactique de plaquette ne semble pas être bénéfique dans la prévention des hémorragies du postpartum. Aucune étude n’a examiné quand la
transfusion de plaquette peut être bénéfique dans le HELLP syndrome en dehors de la présence de signe de saignement actif.
En cas de manifestation hémorragique, de coagulopathie intravasculaire disséminée, d’insuffisance hépatique, la transfusion de plasma frais est indiquée par un temps de Quick inférieur à 40 %.
La transfusion d’érythrocytes ne doit pas être retardée en cas d’hémolyse ou de coagulopathie, car elle contribue à stabiliser le processus pathologique.
La correction des anomalies de l’hémostase par la transfusion de dérivés sanguins labiles est urgente dans les formes sévères, rapidement évolutives et avant l’accouchement pour prévenir une hémorragie cérébrale fatale à
l’occasion d’un pic hypertensif.
D’autres moyens thérapeutiques de soutiens peuvent être requis : hémodialyse, ventilation mécanique.
5.2. Prise en charge expectative:
Bien que l’attitude expectative gagne de la popularité dans le traitement de la prééclampsie sévère en dehors de toute considération de l’âge
gestationnel, son rôle pour prolonger la grossesse reste controversé dans le HELLP syndrome. Dans la prééclampsie sévère, il a été démontré par des études randomisées et non randomisées que la prise en charge expectative améliore le pronostic périnatal, y compris la mortalité et la morbidité. [77]. Ces études ont exclut spécifiquement les patientes avec un HELLP syndrome. L’expérience de la prise expectative dans le HELLP syndrome est limitée et anecdotique, allant de l’extraction fœtale immédiate à la tentative d’une attitude expectative prolongée passant par une délivrance après utilisation des corticoïdes [37, 47, 78]
La raison principale derrière cette controverse réside dont le fait que certaines patientes avec un HELLP peuvent s’améliorer temporairement ou rester stable pour une certaine durée avant la délivrance, alors que d’autres patientes se détériorent rapidement et présentent une morbidité significative.
Dans une analyse rétrospective contrôlée de 128 patientes avec HELLP, Visser et Wallenburg [37] ont trouvé qu’une prise en charge maternelle et fœtale intensive sans utilisation de corticoïdes peut achever une prolongation significative de la grossesse avec des risques et un pronostic raisonnables. Ils ont apporté que la durée moyenne de prolongation de la grossesse était de 10 jours , 83 % des patientes n’ont pas été délivré dans les premières 48heures après l’admission. Et 45% des patientes ont présenté une amélioration temporaire des paramètres biochimique et hématologique du HELLP
syndrome. Le taux de mortalité périnatale était de 14,1% avec tous les décès en dues à un retard de croissance intra-utérin et une grande prématurité avec 6 décès sur 8 en rapport avec la maladie des membranes hyalines. Ils n’ont trouvé aucune différence significative de pronostic en comparaison avec un groupe de contrôle de 128 patientes avec une pré éclampsie sévère sans HELLP.
L’évolution favorable associé à la prise en charge expectative du HELLP syndrome indique que la délivrance immédiate, recommandé par certains auteurs, ne doit pas être mandataire dans les cas où la condition maternelle est stable et que le fœtus peut bénéficier d’une chance pour accomplir sa maturation. L’administration de corticoïdes pour accélérer la maturation pulmonaire représente une grande opportunité.
De nouveaux essais contrôlés paraissent indispensables pour aider à répondre à plusieurs questions importantes : quelles sont les candidates appropriées pour la prise en charge expectative, à quel âge gestationnel les patientes peuvent en bénéficier, pour quelle durée le prolongement peut rester bénéfique et quelles critères de délivrance doivent être utilisées ?
Jusqu'à ce que ces questions ne soient répondues, la délivrance reste recommandée précocement après le diagnostic et le prolongement de la grossesse doit se concevoir que dans nombre limitée de cas bien sélectionnés et pris en charge dans une formation tertiaire materno-fœtale par un
personnels expérimentés.
5.3. Corticoïdes
Les corticoïdes ont été utilisés dans le HELLP pour accélérer la
maturation fœtale et stabiliser la condition maternelle. Depuis la publication du compte-rendu du consensus de l’Institut National Américain de Santé (NIH, National Institut of Health) sur l’utilisation des corticoïdes en
antépartum, l’accent a été mis sur l’administration des corticoïdes dans les grossesses à risque de délivrance prématurée entre la 24 et 34e semaine d’aménorrhée, y compris celle compliquées de prééclampsie. [79]
Les premiers rapports d’utilisation des corticoides dans le HELLP syndrome ont noté une stabilisation/amélioration des paramètres biologique de la maladie, ce qui a suggérer l’existence d’un bénéfice thérapeutique en terme de morbidité et mortalité maternelle.
Dans 2 études rétrospectives randomisées séparées, Magmann et al [35] ont étudié l’utilité des corticoïdes dans la stabilisation du HELLP en
antépartum et son amélioration en postpartum. 12 des 25 patientes ont reçu, en antépartum, une double dose intraveineuse de dexamethasone (10mg chaque 12h) jusqu’à la délivrance. Ces patientes ont montré une amélioration significative des paramètres biologique du HELLP syndrome (plaquettes, transaminase et LDH) et une durée de prolongation de la grossesse plus longue comparée aux 13 cas de contrôle au groupe de contrôle avec 41heures contre 15 heures. Dans l’étude des 20 patientes ayant un HELLP syndrome du postpartum, Magmann et al [80] ont montré que ce sont les patientes qui ont reçu les corticoïdes plus précocement qui ont amélioré leur paramètres biologique du HELLP syndrome.
Afin de déterminer l’effet des corticoïdes sur la mortalité et morbidité maternelle et fœtale dans le HELLP syndrome, la collaboration Cochrane a revu en 2008 cinq essais randomisés et quasi-randomisés évaluant l’efficacité des corticoïdes en termes de morbidité et mortalité en comparant des patientes sous corticoïdes à des groupes de contrôle ou groupes sous placebo avec un effectif total de 170 patientes [81]. Les résultats de cet étude montrent qu’il n’existe aucune différence significative de mortalité et morbidité maternelle due à l’hématome rétroplacentaire, hématome sous capsulaire/ rupture du foie, insuffisance rénale, sepsis du postpartum et le recours à une césarienne entre les 2 groupes. En ce qui concerne la morbidité maternelle secondaire, les seules 2 différences significatives en faveur des patientes sous corticoïdes étaient : une durée d’hospitalisation plus courte avec une moyenne de 4,5 jours et un intervalle de prolongation moyen de 41heures contre 15 heures. Une différence significative du taux de plaquettes a été notée avant le début de l’administration des corticoïdes.
Il n’y avait pas de différence significative dans la mortalité périnatale et néonatale entre les deux groupes. Pour la morbidité néonatale, aucune
différence significative d’hémorragie intraventriculaire, d’un score d’Apgar < 7 n’a été enregistré, avec une tendance pour moins de nouveaux nés
nécessitants une ventilation pour détresse respiratoire mais sans toutefois être significative. Seul le poids à la naissance était significativement plus
important dans le groupe sous dexamethasone.
La collaboration conclut qu’il n’y a pas lieu de supporter l’utilisation des corticoïdes dans la prise en charge du HELLP syndrome. Toutefois, il est important de noter que les corticoïdes ont un effet démontré sur l’accélération de la maturation pulmonaire quand les protocoles de dosages appropriés sont utilisés.
5.4. Autres traitements :
Le traitement conservateur du HELLP syndrome décrit par Visser [82] associant un remplissage vasculaire par cristalloïdes et/ou albumine
concentrée réalisé sous contrôle de la pression veineuse centrale et des vasodilatateurs peut avoir de réels bénéfices mais n’est pas sans certains risques (Œdème pulmonaire; Hématome rétroplacentaire; CIVD; Insuffisance rénale; Décès fœtal et/ou décès maternel). Cette prise en charge invasive n’est rapportée que par cette seule équipe et n’est pas à ce jour validée.
La transfusion prophylactique de plaquette ne semble pas être bénéfique dans la prévention des hémorragies du postpartum. Aucune étude n’a examiné quand la transfusion de plaquette peut être bénéfique dans le HELLP
Les prostacyclines ont été utilisées dans des syndromes HELLP apparus au cours du post-partum pour leurs propriétés vasodilatatrices et
antiagrégantes plaquettaires. De même, l’antithrombine III a été perfusée chez des femmes présentant un syndrome HELLP (30 à 60 UI/kg) [83, 84]. L’une comme l’autre exposent à une aggravation du risque hémorragique de l’accouchement.
5.5. Echanges plasmatiques :
Malgré la continuité clinique considérable avec la prééclampsie, le HELLP syndrome présente aussi des similarités importantes avec d’autres microangiopathies thrombotiques comme le purpura thrombopénique
thrombopathique (PTT) et le syndrome hémolytique urémique (SHU). Or que, dans ces 2 maladies, les échanges plasmatiques s’avèrent très efficaces et constituent l’arme thérapeutique de première ligne. A coté de cette similarité avec le PTT et le SHU, la présence de produits toxiques et de conflits
immunologiques avec complexes immuns dans la circulation générale maternelle conduisent à considérer les échanges plasmatiques comme un moyen thérapeutique prometteur dans la prise en charge du HELLP syndrome.
Avant de voir en détails la place des échanges plasmatiques dans la prise en charge du HELLP syndrome, nous rappelons, d’abord, des notions
fondamentales sur le mécanisme d’action des échanges plasmatiques ainsi que leurs différentes complications et indications.
ETUDE ANALYTIQUE
Un échange plasmatique (EP) associe la soustraction d'un volume
important de plasma et la transfusion d'un produit de substitution en quantité suffisante pour maintenir une normovolémie. L’effets thérapeutique reposent sur un principe simple : enlever le facteur plasmatique qui est responsable des manifestations cliniques. Le terme de « plasmaphérèse » doit être réservé aux prélèvements de plasma réalisés dans les centres de transfusion.
Tout d’abord les EP ont été proposés comme méthode thérapeutique par Abel en 1913, qui tentait de mettre au point un rein artificiel. Les résultats restaient très contestés vu les difficultés techniques [85, 86, 87, 88] jusqu'à la mise en circulation des séparateurs de cellules par centrifugation continue ou discontinue vers les années 1964-1965. La période située entre le début des années 1970 et le milieu des années 1980 a été caractérisée par une utilisation intensive des EP pour des pathologies systémiques mal connues et/ou pour lesquelles les ressources thérapeutiques étaient très faibles. Depuis, des études cliniques mieux conduites ont permis d'affiner les indications et de souligner l'intérêt de ce traitement en situation d'urgence.
En 1994, Julius rapporte la première série de 4 cas de HELLP syndrome traités avec succès par des échanges plasmatiques en postpartum.
Cette technique thérapeutique s’est rapidement développée ces dernières années à la faveur d’une meilleure maîtrise des problèmes de circulation extracorporelle et de séparation cellulaire, de l’accessibilité des produits sanguins semi industriels et d’une meilleure connaissance de la
1. Modes d’action des échanges plasmatiques :
L’échange plasmatique est l’extraction d’un volume important de plasma avec injection simultanée d’un soluté de remplacement. De ce fait, le but est soit :- une épuration d’une substance en excès dans le plasma qui peut être sélective (épuration de la seule substance) ou non sélective (épuration de l’ensemble des constituants plasmatique y copris les non pathologiques). - un apport d’une substance manquante qui est réalisé dans de rares
indications. Les deux mécanismes épuration et apport sont parfois associés.
Ainsi, l’effet immédiat des EP est une épuration de substances nocives circulantes (toxiques liés aux protéines, immunoglobulines monoclonales, complexes immuns circulants), mais aussi une amélioration des constantes rhéologiques vasculaires (intéret dans les vascularites et les troubles de la microcirculation). Cet effet sera jugé sur la clinique et/ou la biologie dans la mesure où la substance est facilement dosable, ce qui n'est pas la règle.
La courbe représentée sur la figure 8 indique le pourcentage de la substance épurée, ou coefficient d'épuration C, en fonction du nombre N de masses plasmatiques traitées. L'aspect de la courbe justifie l'attitude pratique qui consiste à retirer l'équivalent d'une à deux masses plasmatiques ; au-delà le bénéfice est très faible par rapport à l'importance des volumes à soustraire.
Les EP ont également des effets retardés plus complexes sur la réponse immunologique. Les EP itératifs contribuent directement par l’élimination des
phagocytaire du système réticulo-endothélial [89] ce qui augmente la clearance des immunoglobulines et des complexes immuns circulants. Il existe vraisemblablement des interactions entre EP, système complément et cytokines. Leurs conséquences favorables ou défavorables sur la réponse immunitaire sont en cours d'étude [90]. La figure 9 qui résume ces différents effets immunologiques permet de constater que tous contribuent à modifier la réponse des lymphocytes B et T.
Les effets des échanges plasmatiques dépendent le plus souvent du volume prélevé : c'est l'effet de soustraction. Dans certaines indications, comme le purpura thrombotique thrombopénique, le produit de substitution peut avoir un rôle thérapeutique : c'est l'effet transfusion.
Le volume de plasma épuré à chaque séance doit être compris entre 1 et 1,5 masse plasmatique (soit 40 à 60 ml/kg si le taux d'hématocrite est normal). Le rythme est fonction de la pathologie traitée (d'autant plus rapide que la maladie est plus évolutive) et/ou du métabolisme des substances que l'on doit épurer (2 à 5 séances par semaine au début). Leur efficacité peut être jugée sur les effets immédiats et secondaires.
Figure 8: Epuration en fonction du volume prélevé. Figure 9 Effets immunologiques des échanges plasmatiques (EP). CIC : complexes immuns circulants, Ag : antigène, Ac : anticorps, SRE : système réticulo-endothélial.
2. Modalités techniques :
2.1. Séparation plasmatiqueTrois techniques sont actuellement couramment utilisées : la centrifugation à flux discontinu, la centrifugation à flux continu, et la filtration. Les 2 premières techniques sont effectuées sur des appareils spécifiques dans les établissements de transfusion. L'acquisition de ces machines d'un coût élevé, ne pouvant se justifier que par la réalisation d'un nombre important d'échanges annuels. Une 4e technique d'épuration sur sang total, sans séparation plasmatique préalable, se développe dans l'épuration du cholestérol.
Centrifugation à flux discontinu (Figure 10)
Il s’agit de la plus ancienne technique utilisée, traitant le sang total de façon séquentielle. Elle présente l’avantage de ne nécessiter qu’un accès veineux, et l’inconvénient d’un volume extracorporel élevé de l’ordre de 300 à 800 ml, parfois mal toléré au point de vue hémodynamique.
Le fractionnement du sang total est réalisé dans un bol de centrifugation par des cycles répétitifs. Chaque cycle comporte trois phases :
remplissage/séparation, et réinjection des éléments figurés au malade. Le temps de prélèvement du plasma ne représente qu'un tiers du cycle, ce qui explique une durée de manipulation plus longue : 3 h en moyenne par masse plasmatique contre 1 h 30 avec un flux continu. En contrepartie, ces appareils sont d'une utilisation simple, la mise en œuvre est très rapide (5 à 10 min) et le séparateur peut être déplacé très facilement au lit du malade. Le schéma du circuit extracorporel est représenté sur la Figure 11.
Le débit de pompe de circulation extracorporelle idéalement de 100 ml/min dirige le sang total vers un bol de centrifugation tournant entre 1400 et 4800 tr/min. La force de gravité peut atteindre 1300 G à la rotation maximale. Le cycle de centrifugation s’interrompt lorsque le bol contient un culot d’environ 350 ml
d’éléments figurés à 65 % d’hématocrite, correspondant à un volume de plasma séparé de 400 à 700 ml selon l’hématocrite de départ. Le culot de centrifugation est alors restitué au patient et un nouveau cycle démarre. Cette technique présente l’inconvénient de demander un temps de 20% supérieur aux autres techniques.
Centrifugation à flux continu
La séparation plasmatique et la réinjection des éléments figurés du sang se font en continu. La figure 14 représente le schéma de fonctionnement de ce type de séparateur (figure 13). Le volume du circuit extracorporel est faible (250 ml) et peut être rempli, à défaut du sang du malade, par un soluté physiologique ou un dérivé sanguin. Chaque fraction sanguine (plasma, leucocytes, plaquettes, hématies) peut être prélevée ou rendue au patient. Le produit de substitution est injecté au patient de façon active par des pompes péristaltiques à débit réglable. L'appareillage est lourd, il ne peut pas être déplacé facilement au lit du malade. Il nécessite impérativement deux accès veineux de bonne qualité. Enfin, la mise en œuvre est assez longue (30 min) car la purge du circuit doit être minutieuse. Parmi les avantages de ce système il faut signaler la bonne tolérance hémodynamique et un volume de plasma échangé par unité de temps important. Le fonctionnement est en règle générale entièrement automatisé, la surveillance est assurée par une unité centrale informatisée qui analyse en permanence les informations issues de différents types de capteurs : pression absolue et gradient, détecteurs d'air, pesons et systèmes optiques.
Figure 14: protocole d’échanges plasmatiques par centrifugation à flux continu.
La séparation plasmatique et la réinjection des éléments figurés du sang se font en continu. Le débit sang doit être au minimum de 40 ml/min. La vitesse de centrifugation est réglable de 400 à 5000 tours par minute selon les modèles d’appareil entraînant une force de gravité maximale dans l’anneau de centrifugation voisine de 1000 G pour une vitesse de 5000 tours/min. Le volume plasmatique séparé par unité de temps est élevé, permettant des séances beaucoup plus courtes que par la technique à flux discontinu.
Séparation par filtration
Le circuit extracorporel (Figure 16) ressemble à celui d'une ligne de dialyse. Il peut être monté sur la majorité des dialyseurs modernes. Les filtres disponibles sont les cartouches de fibres creuses comportant des pores de 0,01 μm à 0,075 μm.
Si en centrifugation l'épuration de substances plasmatiques est une fonction exponentielle du volume échangé, en filtration elle dépend de plusieurs paramètres. Certains sont liés au filtre : nature de la membrane (acétate de cellulose, polypropylène, polycarbonate), structure (faisceaux de fibres creuses) et surface de filtration. D'autres dépendent des conditions d'utilisation : taux d'hématocrite du malade, débit de perfusion, niveau et stabilité de la pression transmembranaire qui doit être maintenue au-dessous de 70 mm Hg , durée de la manipulation. La majorité des filtres disponibles sont chers. Une séparation correcte nécessite des débits importants ce qui impose d'avoir recours, le plus souvent, à des voies veineuses centrales. Parmi les avantages de ces systèmes il faut signaler le fonctionnement en flux
continu, un volume extracorporel réduit (200 ml) et une bonne mobilité. En outre, cette technique d'EP représente dans la majorité des cas le premier temps des épurations plasmatiques dites " sélectives ".
Cette technique, nécessitant un volume extracorporel faible (80 ml en moyenne), est réalisée par un filtre de séparation plasmatique sur des dialyseurs possédant un double corps de pompe (une pompe d’accès, une pompe de restitution). Des moniteurs permettent de synchroniser le débit de substitution avec celui du volume extrait par unité de temps. Les membranes sont du type cartouches à fibres creuses ou planes, en matériaux variables selon les fabricants. Les pores ont un diamètre compris entre 0,2 et 0,8 μm ne laissant passer aucun élément cellulaire. La pression transmembranaire doit être surveillée en continu, son élévation risquant de provoquer la rupture de membrane et une contamination du plasma par les éléments figurés. En moyenne, une pression transmembranaire de 70 mmHg et un débit sang compris entre 40 et 100 ml/min, sont requis pour obtenir un débit de plasmaŔfiltration d’environ 10 ml/min. Il faut noter que le pouvoir de séparation de ces membranes suit une courbe décroissante au cours de l’utilisation. Cette technique est plus onéreuse que la centrifugation en raison du coût élevé du matériel à usage unique
Epuration plasmatique sélective
L'épuration sélective (Figure 18) représente une approche plus moderne des EP. Elle permet d'éliminer la molécule (protéine, lipide) en excès tout en restituant au patient les autres constituants plasmatiques. Deux conditions doivent être remplies pour pouvoir appliquer ce type de technique : le facteur pathogène doit être parfaitement identifié et il doit pouvoir être éliminé par un moyen physique, chimique ou immunologique.
Après la séparation plasmatique, le plus souvent par filtration, commence l'étape de traitement du plasma. Parmi les nombreux procédés décrits, la double filtration ou cascade, l'immunoadsorption ainsi que l'affinité chimique sont utilisées en routine.
La technique d'extraction par double filtration ou cascade est un
procédé physique. Le plasma séparé des cellules sanguines dans un filtre primaire traverse un deuxième filtre dont le diamètre des pores membranaires sera choisi en fonction de la taille de la molécule à éliminer.
L'immunoadsorption faite sur des colonnes contenant la protéine A du
staphylocoque est dite sélective. Ce polypeptide possède une très grande affinité pour les immunoglobulines G et pour les complexes immuns. L'immunoadsorption peut être spécifique par l'utilisation de colonnes chargées en antigène (anti-Rhésus, anti-A) ou en anticorps si la molécule a une activité antigénique.
L'affinité chimique du LDL (" low density lipoprotein ")-cholestérol pour
le dextran-sulfate est exploitée pour traiter les hypercholestérolémies familiales.
La membrane de filtration est couplée à une colonne d’immunoadsorption soit sélective (Protéine A, cartouche tryptophane phényl-alanine, peptides synthétiques), soit spécifique (réaction antigène anticorps), soit à une colonne d’affinité biologique (gels dextran sulfate, précipitation en agarose héparinée, charbon activé, résines) ou enfin à une colonne d’élimination physique des molécules (double filtration, cryofiltration, thermofiltration). Le plasma après filtration passe dans la colonne puis est réinjecté au patient. Ce système de traitement du plasma ne nécessite pas de liquide de substitution.
2.2. Voies d’abord vasculaire
La qualité cd l’accès vasculaire conditionne la faisabilité et la durée du traitement en centrifugation et sa qualité en filtration. La ponction des
vaisseaux est réalisée dans des conditions rigoureuses d'asepsie à l'aide de cathéters courts ou d'aiguilles à ailettes de gauge 14 ou 16 au minimum. Les veines antébrachiales superficielles sont ponctionnées de façon préférentielle. La mauvaise qualité du réseau veineux superficiel peut conduire à utiliser les voies centrales. le cathéter peut être conservé plusieurs jours à condition de l'entretenir de façon parfaite.
2.3. Anticoagulation du circuit extracorporel
Elle doit être efficace et sans risque pour le malade. Les solutions de citrate de calcium (ACD) formule A ou AB sont les plus utilisées. Les sels de citrate empêchent les phénomènes de coagulation en chélatant le calcium ionisé et en inhibant l’agrégation plaquettaire. Ils n’entraînent jamais de
troubles de l’hémostase. Le rapport ACD/sang sera réglé entre 1/10 et 1/16 en fonction du séparateur et de la solution de citrate utilisée.
L'héparine est moins souvent utilisée. Elle perturbe la coagulation du patient, ce qui implique une surveillance régulière du bilan d'hémostase. Un accident de surdosage sera traité par la protamine dont on connaît le pouvoir immunogène et l'effet transitoire sur l'héparinémie.
L'association des deux anticoagulants, citrate et héparine, est parfois utile mais elle expose le malade aux effets secondaires de l'un et de l'autre.
