ANNEE: 2008 THESE N°: 107
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THESE
Présentée et soutenue publiquement le :………..
PAR
Mlle Nidal HANSALI
Née le 26 Juin 1984 à Kénitra
Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie
MOTS CLES: Neutropénies constitutionnelles – Neutropénies aquises –
Facteurs de croissance hématopoeïtique.
JURY
Mr. M. BENKIRANE PRESIDENT
Professeur d'Hématologie
Mr. A. BELMEKKI RAPPORTEUR
Professeur Agrégé d'Hématologie Mr. C. HAIMEUR
Professeur d'Anesthésie-Réanimation
Mr. B. E. LMIMOUNI
Professeur Agrégé de Parasitologie
Mr. S. MRANI
Professeur Agrégé de Virologie
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Docteur Ahdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Najia HAJJAJ
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Yahia CHERRAH
Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH PROFESSEURS :
Décembre 1967
1. Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale
Février, Septembre, Décembre 1973
2. Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie
4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie
Janvier et Décembre 1976
6. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique
Février 1977
7. Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie
Février Mars et Novembre 1978
10. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie
11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation
Mars 1979
12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie
Mars, Avril et Septembre 1980
13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie 14. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie
18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie
19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
22. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie
25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique
27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie
Novembre 1983
29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie
31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie
Décembre 1984
34. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
40. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie
45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie
Janvier, Février et Décembre 1987
46. Pr. AJANA Ali Radiologie
47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie
51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie 54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
59. Pr. FAIK Mohamed Urologie
60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie
69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie
70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH Pédiatrique
73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie
75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie
79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie
Février Avril Juillet et Décembre 1991
81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie
85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie
96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation
102. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie
104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie
108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
119. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie
123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique
128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique
130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne
134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne 140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie
146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique
150. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
151. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie - Pédiatrique 152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie
153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie
158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique 163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
164. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie
169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie
170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique
177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie
183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie
187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Décembre 1996
189. Pr. AMIL Touriya* Radiologie
190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie
200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie
201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie – Orthopédie 202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie – Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL. 209. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie – Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie
217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
220. Pr. NAZZI M’barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
225. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie
227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Novembre 1998
228. Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie 231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie
232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie
237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique
239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie
Janvier 2000
245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie
252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie
253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
259. Pr. AIDI Saadia Neurologie 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie
264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie
266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie
271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale PROFESSEURS AGREGES :
Décembre 2001
279. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie
281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie 287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie 288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie 295. Pr. CHAT Latifa Radiologie 296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie
297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie
306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie
320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie
Décembre 2002
325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie
327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique
331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie
333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro – Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie
338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale 339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie
346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique 347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie 349. Pr. IKEN Ali Urologie
350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie
353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie
364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique
Janvier 2004
369. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie
385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie
390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique 391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie 392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
395. Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie 399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie
404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie
406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie 412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie 413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie
417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie
419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie
420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique
422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie
424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie 430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
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اه لاإ انل نلع لا كناحبس
نيلعلا جنأ كنإ انخولع
نيكحلا
:تيلآا :ةسقبلا ةزوس
13
Je ne trouve pas les mots pour traduire tout ce que je
ressens envers une mère exceptionnelle dont j’ai la fierté
d’être la fille.
Que ce travail soit un hommage aux énormes
sacrifices que tu t’es imposée afin d’assurer mon bien être.
Puise ce jour être la récompense de tous tes efforts et
l’exaucement de tes prières tant formulées.
A mon très cher père
Aucune dédicace ne saurait traduire la profondeur des
sentiments d’affection, d’estime et de respect envers un
être cher.
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et de sagesse me server d’exemple dans l’exercice de ma
profession.
Ce modeste travail parait dérisoire pour traduire mon
amour envers un père merveilleux.
gratitude envers vous pour votre soutien et votre patience.
J’espère avoir été à la hauteur de votre estime et que ce
travail soit un témoignage de mes sentiments les plus chers
que j’ai pour vous.
Je vous dédie ce travail avec la plus grande
reconnaissance et la profonde affection.
Que dieu vous protège et vous procure bonheur, santé et
prospérité.
A ma chère belle sœur Souad et mon cher beau
frère Youssef
En témoignage de mon attachement profond, sincère et
sans égale, mon amour et ma gratitude pour votre soutient,
je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur et
longue vie.
A toutes la famille Hansali et la famille Jouahri
Je vous dédie ce travail en témoignage de l’amour et du
soutient que vous m’avez toujours donné.
Je vous remercie énormément pour votre soutien et
j’espère que vous trouverez dans cette thèse l’expression de
mon affection pour vous.
Que Dieu vous protège et consolide les liens sacrés qui
vous unissent.
A notre maître et président de thèse
Monsieur Majid BENKIRANE
Professeur d’hématologie
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présider notre jury de thèse.
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nous un exemple dans l’exercice de notre profession.
Veuillez trouver ici, l’expression de notre considération
et de notre profonde estime.
A notre Maître et Rapporteur de Thèse
Monsieur Abdelkader BELMEKKI
Professeur agrégé d’hématologie
Vous nous avez fait l’honneur de nous guider dans ce
travail avec bienveillance et rigueur.
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Par vos conseil, toujours judicieux, tout au long de
l’élaboration de ce travail, par vos remarques et par votre
patience, vous avez été pour nous un soutient constant.
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profonde reconnaissance et admiration.
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Monsieur Charqui HAIMEUR
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jury de notre thèse.
Puisse ce travail vous témoigner de nos sincères
remerciements et notre profonde gratitude.
Professeur agrégé de parasitologie
Nous sommes très sensible par l’honorés de vous
compter parmi le jury de notre thèse.
Puisse ce travail vous témoigner de nos sincères
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Professeur agrégé de virologie
Vous avez accepté avec grande amabilité de juger cette
thèse.
Cet honneur nous touche infiniment et nous tenons à
vous exprimer nos sincères remerciements et notre respect.
I- INTRODUCTION
1II- Structure et fonctions des polynucléaires neutrophiles 3
II.2 Granulopoïèse neutrophiles 5 II.2.1 description de la lignée neutrophile 5
II.2.2 marqueurs antigéniques 9
II.2.3 Propriétés du polynucléaire neutrophile 10 II.2.4 fonctions du polynucléaire neutrophile 11
III- Mécanismes physiopathologiques 15
III.1.Mécanismes centraux 15
III.2.Mécanismes périphériques 17 IV- Circonstance de découverte d’une neutropénie 19
IV.1 Evaluation d’une neutropénie 20
IV.2 Symptomatologies liées à une neutropénie 22
V- Etiologies des neutropénies 25
V.1 Neutropénies constitutionnelles 25 V.1.1 Neutropénies constitutionnelles primitives 25 V.1.1.1Neutropénie congénitale sévère 26 V.1.1.2 Neutropénie cyclique 27
V.1.2 Neutropénies associées à une maladie génétique 29 V.1.2.1 Déficit immunitaire accompagné d’une
Neutropénie
30 V.1.2.2 Hémopathie constitutionnelle associé
à une neutropénie 31 V.1.2.3 Maladies métaboliques 32 V.1.2.4 Syndromes malformatifs 33 V.2 Neutropénie acquise 34 V.2.1 Neutropénies immunes 34
V.2.1.1 Neutropénie allo-immune néonatale 34 V.2.1.2 Neutropénie auto-immune primitive 35 V.2.1.3 Neutropénie auto-immune secondaire 35 V.2.2 Neutropénie infectieuse 37 V.2.3 Neutropénie médicamenteuse 39 V.2.4 Neutropénie secondaire à une carence nutritionnelle 42 V.2.5 Neutropénies due à une atteinte endocrinienne 42 V.2.6 Neutropénie chronique idiopathique 42 VI- Enquête diagnostique devant une neutropénie 44
VI.1 Examen clinique 44
VI.2 Analyse de l’hémogramme 44
VI.3 Examen du myélogramme et biopsie médullaire 47
VI.4 Autres examens 51
VI.4.1 Culture des progéniteurs granulo-monocytaires 51 VI.4.2 Recherche d’anticorps anti-granulocytaires 52 VI.4.3 Test de démargination 56 VI.4.4 Dosage du lysosyme sérique 56
VII.1 Rôle de l’antibiothérapie dans la prise en charge des épisodes infectieux
62 VII.2 Utilisation des facteurs hématopoïétiques 63 VII.2.1 G-CSF ou granulocyte stimulating factor 69 VII.2.2 GM-CSF ou granulocyte monocyte stimulating factor 76 VII.3 Place de l’allogreffe de moelle 79
VIII- CONCLUSION
80RESUME
81Les polynucléaires neutrophiles (PNN) sont des cellules sanguines appartenant à la lignée blanche (éléments figurés du sang) .Ils jouent un rôle primordial dans l’immunité anti infectieuse [1].
Les neutropénies se définissent comme une diminution du nombre absolu de PNN dans le sang [2]. En effet, on parle de neutropénie chez l’adulte en dessous de 1500 PNN/mm 3 et chez l’enfant en dessous de 1300 PNN/mm3. On peut ainsi définir des neutropénies discrètes à modérées ou sévères selon l’abaissement du taux de PNN [3]
.
Les neutropénies sont classées selon leurs étiologies en acquises, qui sont fréquentes, et constitutionnelles, qui sont plus rares [4].
Au début, la neutropénie était un critère biologique accompagnant ou résultant d’une pathologie sous-jacente, ce n’est qu’en 1910 qu’on a décrit la première neutropénie, il s’agissait d’une forme constitutionnelle primitive dite cyclique. [5]
Le premier rapport d’une neutropénie médicamenteuse a été publié en 1931 suite à l’administration d’analgésiques pyrazolés [6], suivie par Kostmann
[7]
, qui a décrit en 1956 plusieurs cas de neutropénie chez des populations de forte consanguinité en Suède, cette description reste la définition de référence de la neutropénie constitutionnelle sévère [8].
Il y a une quarantaine d’années, Bodey et al. [9]
ont publié un rapport sur des patients atteints de neutropénie et leucémie, ce rapport établie le lien entre le taux de neutrophiles et le risque infectieux.
En 1998, « the granulocyte antigen working party », un groupe d’étude de la « société internationale de transfusion sanguine » (international society of blood transfusion), a pu isoler l’antigène responsable des neutropénie d’origine immune [10].
La découverte d’une neutropénie acquise est une circonstance relativement fréquente en consultation externe d’hématologie (10% des anomalies de l’hémogramme selon une étude menée par the National Center for Health Statistics) [3].
La neutropénie expose aux infections bactériennes et mycosiques, plus la neutropénie est profonde, plus le risque infectieux est grand [4], dans certains cas se développent des septicémies mettant en jeu le pronostic vital du patient [11].
Dans ce travail, nous rapportons une revue de la littérature actualisée sur la physiopathologie, les classifications étiologiques et pathologiques liées aux neutropénies, les divers examens cliniques et biologiques et les possibilités thérapeutiques de cette pathologie.
I-
Structure et fonction du polynucléaire neutrophile :
1- La Granulopoïèse Neutrophile:
La moelle osseuse hématopoïétique renferme au sein de ses logettes, les cellules souches de toutes les lignées hématopoïétiques: Erythroblastique, Mégacaryocytaire, Lymphoïde, et granulo-monocytaire.
La lignée granulo-monocytaire donne naissance à la lignée granuleuse d'une part, et à la lignée monocytaire d'autre part. Chaque lignée possède ainsi sa propre cellule souche qui effectue sa prolifération puis sa différenciation sous l'effet des facteurs de croissance qui sont mono ou pluri spécifiques. La production des cellules matures s'effectue par étapes depuis la cellule souche d'origine. On décrit donc des compartiments successifs: le compartiment des cellules souches, le compartiment des progéniteurs spécialisés, le compartiment des précurseurs puis celui des cellules matures. La succession de ces compartiments permet à la cellule granuleuse de passer du stade de cellule souche à celui d'hémoblaste jusqu'au polynucléaire. Cette progression se fait en passant par 2 grands secteurs (figure 1): celui des divisions cellulaires, qui permet la succession de 4 à 5 divisions, puis celui de la maturation sans division.
La phase de maturation permet ensuite la segmentation du noyau et l'apparition des grains primaires puis secondaires dans le cytoplasme. Cette progression demande environ 7 jours [13].
La granulopoïèse neutrophile représente 70 % de l'hématopoïèse médullaire et les neutrophiles sanguins représentent 40 à 80 % des leucocytes sanguins selon l'âge. La lignée neutrophile est donc majoritaire dans l'organisme ce qui traduit sont rôle majeur dans l’immunité anti infectieuse.
Figure 1 : généalogie des cellules sanguines [14]
2-1- Hémoblaste granuleux:
Il s'agit d'un blaste sans critère de distinction particulier, mais qui appartient à cette lignée car il porte des antigènes myéloïdes sur sa membrane (figure 2 et 3) et de la peroxydase dans le cytoplasme. Par contre, en morphologie, il n'y a pas de granulations visibles, si bien que cette cellule pourrait être confondue avec n'importe quel autre blaste .La cellule fait environ 18 à 20 microns, le noyau a une chromatine très fine avec un nucléole, le cytoplasme est hyperbasophile sans grains. Une réaction cytochimique des myeloperoxydase montrerait que cette enzyme est présente, consignant l'appartenance à la lignée granuleuse.
Fig ure 2 :distribution de l’expression des marqueurs de surface
Figure 3 : marqueurs antigéniques de la lignée granuleuse
2-2- Myéloblaste :
C'est une cellule presque identique à la précédente mais qui possède des granulations azurophiles cytoplasmiques. La chromatine est fine et nucléolée. Le noyau reste convexe. Le cytoplasme est uniformément hyperbasophile. Le nombre de grains est variable, mais leur taille reste fine. La myèlopéroxydase est présente et les antigènes myéloïdes sont présents.
2-3- Promyélocyte:
Il représente 2 à 8 % des cellules médullaires. C'est la plus grosse cellule granuleuse médullaire. Le noyau excentré reste convexe et volumineux. Sa chromatine reste lâche et présente des débuts de condensation. Le nucléole est encore visible. Les grains azurophiles sont très nombreux, de taille variable, regroupés à un pôle de la cellule. Le cytoplasme est encore hyperbasophile, mais laisse voir une zone de clarté juxta-nucléaire qui marque la place du corps de Golgi (activité de synthèse) qui est en pleine expansion dans la cellule. La réaction cytochimique des peroxydases est très positive. Les antigènes myéloïdes sont présents. Les grains neutrophiles commencent à apparaître. En microscopie électronique on observe 3 sortes de grains: denses et sphériques, allongés contenant une inclusion cristalline et enfin de très petites contenant la myeloperoxydase.
2-4- Myélocyte neutrophile:
Cette cellule est plus petite que la précédente car la taille se réduit au fur et à mesure de la maturation. Le cytoplasme est devenu acidophile, hyalin, transparent. Le noyau est convexe mais peut présenter un début de concavité. La chromatine est dense, en blocs, sans nucléole. Les granulations sont de type "secondaires" et donc en l'occurrence "neutrophiles". Les grains azurophiles (primaires) ne sont plus visibles car ils sont enrobés de mucopolysaccharides acides et sont donc non colorables par les colorants usuels. Les granulations neutrophiles ont un contenu enzymatique différent. La myeloperoxydase est
présente dans les granulations primaires (azurophiles) mais absente des granulations secondaires.
2-5- Métamyélocytes neutrophiles:
La taille de la cellule continue à se réduire. La forme du noyau poursuit sa segmentation en forme de fer à cheval. La chromatine se condense d’avantage. Le cytoplasme est hyalin. Les granulations sont neutrophiles (Figure 4).
2-6- Polynucléaire neutrophile: A - Aspects qualitatifs :
Morphologie :
C'est la cellule terminale de cette lignée. C'est celle qui sort de la moelle osseuse pour circuler dans le sang périphérique et jouer son rôle dans la défense de l’organisme. Elle mesure 12 à 14 microns. Le noyau est segmenté et possède 2 à 5 lobes. La chromatine est condensée, mottée sans nucléole. Le cytoplasme est hyalin translucide. Les granulations sont de type neutrophile. Les grains primaires sont toujours invisibles mais ils sont présents et portent l'activité peroxydasique. Quelques micro-vacuoles peuvent être présentes. Le nombre de lobes des polynucléaires est en relation avec l'âge (figure 5).
Les PNN les plus jeunes n'ont que 2 lobes, puis ce nombre de lobes augmente pour atteindre 4 ou 5 lobes. Un PNN normal et d'âge moyen possède 3 lobes d'après la formule d'Arneth (elle exprime le pourcentage de PNN possédant 1, 2, 3, 4 ou 5 lobes). Les carences en vitamines B 12 dévient la formule d'Arneth vers la droite et les polynucléaires peuvent alors avoir plus de
5 lobes. Les processus infectieux (septicémies) la dévient vers la gauche (tableau1) [13-17].
Tableau 1 : Formule d’Arneth normale [17]
Formule d’Arneth normale
Nombre de lobes 1 2 3 4 5
A. Myéloblaste. B. Promyélocyte. C. Métamyélocyte. D. Myélocyte. E. Neutrophile.
A. polynucléaire neutrophile à un seul lobe B. polynucléaire neutrophile à deux lobes C. polynucléaire neutrophile à trois lobes D. polynucléaire neutrophile à quatre lobes
Figure 5 : Polynucléaire neutrophile selon l’âge de la cellule [13].
Marqueurs antigéniques :
La surface des neutrophiles est complexe, avec une myriade de plis, crevasses et sites d’interactions du neutrophile avec son environnement [18]
. La population des polynucléaires neutrophiles matures n’est pas homogène, ainsi plusieurs sous types différents peuvent être distingués par leurs équipements biochimiques et certaines molécules de surface distinguées grâce à la cytométrie de flux [19].
A la surface des neutrophiles, on rencontre les récepteurs des opsonines Fc R-I,-II et III, des fragments du complément [20,21] et des fragments Fc des immunoglobulines [22] .Certains antigènes présents sur tous les leucocytes (antigènes pan-leucocytaires) comme le CD43, CD44 (impliqué dans la migration et la phagocytose), du CD45 (ou Leukocyte common antigen) et du CD58 qui joue un rôle dans l'adhésion. A coté des PNN dits normaux
n’exprimant pas spontanément cytokines et chimiokines, des sous-populations de neutrophiles expriment de façon variable des cytokines comme l'IL-12 ou l'IL-10, des chimiokines comme CCL3 ou CCL2, des TLR comme TLR5-TLR8 ou TLR7-TLR9 [23].
Le neutrophile au repos exprime uniquement les molécules du CMH de classe I. Le neutrophile activé en présence d’IFN-γ, GM-CSF,TNF-α, IL-4 va se modifier et exprimer à sa surface le CMH de classe II, CD83, CD40 et CCR6 mais, de plus, les molécules de co-stimulation CD80 (B7-1) et CD86 (B7-2)
[24-26]
. Enfin, d'autres molécules sont impliquées dans l'adhésion .Il s'agit du CD9, du CD53 et du CD82 qui jouent un rôle dans l'adhésion des neutrophiles à l'endothélium au cours de la diapédèse. Le LFA1 (CD11a/CD18) joue également un rôle prépondérant [27] .Les CD 66 et CD15 interviennent dans la phase précoce de l'adhésion [28].
B- Aspects quantitatifs :
Il faut prendre en compte l’âge du patient. Chez l’adulte caucasien, on parle de neutropénie dés que le taux de PN est inférieur à 1500PN/mm3, alors que chez l’enfant, avant la puberté, on peut admettre une limite inférieure des PN un peu plus faible de 1300PN/mm3. En ce qui concerne le sexe, il n’existe pas de différence reconnue.
Il faut aussi prendre en compte l’origine ethnique, dans la race noir (africains, antillais), on retrouve couramment des taux de leucocytes plus faibles que chez les caucasiens et 10% des sujets ont physiologiquement des chiffres de PN inférieurs à 1500PN/mm3, dans ces populations on parle de neutropénie seulement au dessous de 1200PN/mm3 [3].
Tableau II : normes des cellules du sang
Répartition :
La moelle fabrique 20 à 30 x 109 PNN par jour en moyenne. Les cellules de la lignée granuleuse sont aptes à la mitose jusqu’aux myélocytes. Les cellules qui ne se divisent plus, c’est-à-dire les métamyélocytes et les PNN, restent dans la moelle encore 4 ou 5 jours au total pour y achever d’y mûrir avant de passer dans le sang. La réserve médullaire de PNN est considérable, plusieurs dizaine de fois supérieure à ce qui circule dans le sang (95% ou niveau médullaire et 5% au niveau vasculaire).
Dans le sang, les PNN ne sont pas tous en circulation, ils sont répartie en secteur approximativement égaux ; le secteur circulant et le secteur marginal. Le secteur marginal est fait de PNN collés aux parois vasculaires, ils repassent immédiatement en circulation ou vers les tissus en fonction des besoins.
L’exercice est l’adrénaline mobilisent aussi les PNN du secteur marginal en les renvoyant vers le secteur circulant.
3- Propriétés du polynucléaire neutrophile :
3-1- Plasticité :
Le PNN est une cellule extrêmement déformable franchit des orifices de 3µ : ainsi, elle traverse un endothélium vasculaire en s’immisçant dans les espaces intercellulaires (diapédèse).
3-2- Adhésivité :
Cette propriété lui permet d’adhérer aux parois vasculaires. L’adhérence n’est possible qu’en présence de plasma et de certains cations bivalents (Mg++, Ca). Sur un support, grâce à leur propriété d’adhésivité, les PNN étalent leur cytoplasme en un large voile mince et circulaire autour du renflement central du noyau.
3-3- Mobilité :
Les PN se déplacent en émettant des pseudopodes dont l’extrémité adhère à un support. La rétraction des pseudopodes entraine le noyau, le cytoplasme, et détache la cellule de la zone postérieur d’appui.
3-4- Chimiotactisme :
Le chimiotactisme est l’orientation des déplacements d’une cellule mobile, induits par des substances (chémokines).
La propriété chimiotactique d’une substance est étudiée in vitro en chambre de Boyden (la substance à tester est introduite dans un compartiment
séparé des PN par une membrane perméable à leur passage), elle est évaluée en étudiant l’orientation des mouvements des polynucléaires. Les fragments activés du complément (C3, C5), les filtrats bactériens, les produits de nécroses cellulaires, les produits de dégradation de la fibrine sont directement chimiotactiques [29,30].
4- Fonctions du polynucléaire neutrophile:
Les PN demeurent les acteurs principaux des premières étapes de la réaction inflammatoire nécessaire à la défense anti-infectieuse, ce rôle est lié à leurs plus importantes capacités de migration, d’adhérence, de locomotion, de phagocytose et de bactéricidie.
4-1- Migration, locomotion et adhérence :
Au cours de ces dernières années, la compréhension des étapes qui mènent les PNN à quitter le compartiment vasculaire et à migrer vers le site d’invasion microbienne s’est développé de manière remarquable [31]
.
On distingue ainsi successivement : la marginalisation, l’adhérence à l’endothélium vasculaire et le franchissement proprement dit de la paroi capillaire (diapédèse). Pour se déplacer les PN ne sont pas simplement dotés de capacités locomotrices stimulables par divers facteurs solubles (chimiokinésie), mais peuvent également être orienter selon le gradient des facteurs dits chimiotactiques qui activent et orientent leurs déplacement vers les sites inflammatoires (guidage de contact). Le PN se déplace selon des mouvements répétitifs et complexes étendant un pseudopode dans la direction du gradient chimiotactique [32], ainsi la vitesse d’un neutrophile peut atteindre 2 ,5 mm par heure [33].
Un nombre important de médiateurs inflammatoires y compris des produits microbicides, des cytokines, des dérivés du système du complément activé, des métabolites de l’acide arachidonique agissent sur les PN pour moduler ces événements. L’influence conjuguée du courant circulatoire et des seléctines, favorise le roulement des PN le long des parois, puis les médiateurs inflammatoire (PAF ,IL 8) entraînent leur adhérence ferme aux cellules endothéliales [34], cette adhérence est indispensable à presque toutes les activités fonctionnelles du PN [13].
4-2- Phagocytose et bactéricidie :
Parvenus sur le site infectieux, les polynucléaires neutrophiles ont pour mission de reconnaitre les bactéries, les ingérer et les tuer. Ces fonctions essentielles mettent en jeu un ensemble de récepteurs et principalement des récepteurs de reconnaissance des opsonines (récepteurs pour le fragment Fc des IgG et les fragments du complément activé C3b et iC3b, respectivement CR1 et CR3, et des récepteurs des lectines) [34].
Le processus de phagocytose proprement dit comporte trois étapes : l'adhésion du phagocyte à la particule (inerte ou vivante), suivie de l'ingestion (ou internalisation) qui se fait grâce aux pseudopodes qui entoure la dite particule, puis de la dégradation (ou lyse) ou de la résistance (ou échappement) de la particule inerte [35 ; 36].
L'activité bactéricide commence lors de la phagocytose qui produit des modifications métaboliques qui vont concourir à la destruction des organismes ingérés par une explosion métabolique, qui se manifeste par une consommation d’oxygène, intervenant 30 à 60 secondes après le contact du PN avec l’agent
activateur ceci met en jeu deux types de mécanismes dépendants ou non de l'oxygène [37]: Les mécanismes lytiques dépendant de l'oxygène découlent de la capacité d'activation métabolique oxydative ou explosion respiratoire (respiratory burst) qui met en jeu la NADPH oxydase des phagocytes et aboutit à la génération des formes réactives de l'oxygène (O2 °-, H202, OH ° et O2°), la
puissance de ce mécanisme microbicide des PN réside dans leur capacité unique de former des quantités importantes d’oxydants chlorés ,à partir d’H2O2 et selon
une réaction catalysée par la myèlopéroxydase (libérée lors de la fusion des granules avec la membrane du phagosome) qui provoquent la perte de l’intégrité de la membrane bactérienne [34], puis les mécanismes lytiques indépendants de l'oxygène mettent en jeu les constituants des granules préformés des neutrophiles qui sont libérés lors de leur fusion avec le phagosome [37]. I1 s'agit essentiellement des enzymes douées d'une activité lytique et des protéines cationiques dépourvues d'activité enzymatique mais qui en raison de leur puissant effet bactéricide ont été qualifiées de « protéines antibiotiques » (tel que les défensines, l’azurocidine, bacterial permeability increasing protein ou BPI)
[34]
.
4-3- Neutrophile et lymphocyte T :
La phagocytose d’un micro-organisme par les neutrophiles active fortement le métabolisme cellulaire et va déclencher divers événements intracellulaires aboutissant à la digestion complète du micro-organisme grâce aux lysosomes. Ceci va aussi permettre de préparer les peptides antigéniques spécifiques grâce au système endosomal du neutrophile [38]. Ainsi le peptide progressivement apprêté va être transporté jusqu’aux molécules du CMH II, le
neutrophile va migrer vers les ganglions lymphatiques afin de présenter le peptide antigénique aux lymphocytes T naïfs et permettre ainsi une réponse immunitaire acquise spécifique [39 ; 40] .
Le neutrophile peut aussi, par l’intermédiaire de chimiokines spécifiques ou de certains facteurs (défensines ou chimérines) faciliter le recrutement local et l’activation de cellules dendritiques et lymphocytes T permettant ainsi une réponse immunitaire complète et adaptée [41-43].
4-4- Neutrophile et inflammation :
De nombreux facteurs libérés lors de la réaction inflammatoire stimulent l’activité de synthèse et de sécrétion par les neutrophiles de multiples cytokines et chimiokines directement impliqués dans la différenciation et l’activation des cellules immunitaires [44,45]. Il est également utile de rappeler que le neutrophile inflammatoire est aussi un pourvoyeur important de lipides bioactifs (ex PAF) directement associé à la régulation des fonctions immunitaires. Enfin, l’interaction neutrophile-cellule de l’inflammation est essentielle à la réponse immune acquise ainsi que le contact neutrophile-lymphocyte T au site inflammatoire qui stimule les neutrophiles et pourrait participer à la régulation de la réaction inflammatoire locale (Figure 6) [46].
Figure 6 : schéma récapitulatif du rôle des PNN dans la réponse immune [37]
III. physiopathogénies des neutropénies :
Les neutropénies répondent à divers mécanismes. Elles peuvent être centrales ou périphériques [47], centrales telles qu’une anomalie de production médullaire soit par absence de granulopoïèse soit par granulopoïèse inefficace ; les mécanismes périphériques peuvent résulter d’une destruction immunologique des PN dans le sang, leurs consommation accélérée non compensée par la production médullaire ou une adhésion excessive le long des parois vasculaires (phénomène de marginalisation) [3].
1- Mécanismes centraux : Anomalie de la granulopoïèse
Les anomalies de la granulopoïèse peuvent être d’origine génétique, toxique, immunologique ou carentielle. Les anomalies d’origine génétique se traduisent par un blocage isolé de la lignée granulocytaire au stade de promyélocyte [11]. Blocage associé à une mutation du gène codant d’une enzyme : la neutrophile elastase ELA2, protéase présente au niveau des neutrophiles matures ainsi que leurs précurseurs [48], elle appartient à l’équipement enzymatique des granules primaires du PNN ayant une activité protéolytique [10]. Les mutations observées ne modifient pratiquement pas le niveau de sécrétion de cette protéine, mais modifient ses fonctions. Ceci aboutit à une majoration de l’apoptose des cellules granuleuses [49 ; 50]
.
Des recherches actuelles démontrent une interaction d’ ELA2 avec d’autre protéines tel que GFI1[51], oncoprotéine de la famille des répresseurs transcriptionnels dont l’absence mène à une altération du renouvellement des cellules souches hématopoïétiques et à une absence de différenciation des neutrophiles [52,53] ainsi qu’une expression excessive de l’ELA2. Une mutation du gène codant l’AP3 (protéine adaptatrice 3) [54]
, qui est un complexe protéique assurant le transport de protéines provenant du réseau trans-golgien vers les lysosomes, peut conduire à une neutropénie par déficience de la granulopoïèse
[55]
.
D’autres mutations ont été décrites comme la mutation du G-CSFR, gène codant du récepteur G-CSF (colony stimulating factor) [56,57]. Cette cytokine hématopoïétique produite par des monocytes, des fibroblastes et des cellules
endothéliale joue un rôle dans la production et la libération des PN matures, la prolifération et la différenciation de leurs progéniteurs [58-60].
Enfin, il existe d’autres neutropénies accompagnant certaines maladies génétiques, dans ce cas, plusieurs gènes sont impliqués (tableau III).
Tableau III : gènes impliqués dans des maladies associées aux neutropénies [2]
Nom de la maladie Gènes impliqués Fonction normale du gène Wiskott -Aldrich WASP Protéine du cytosquelette Cartilage hair
hypoplasia
CHH endoribonucléose
Syndrome WHIM CXCR4 Récepteur d’une chimiokine Glycogénose Ib translocase Transport intracellulaire de
glucose-6-phosphate
Maladie de Barth Gène G4.5 Tafazzine : homéostasie des membranes phospholipidiques
Maladie de
Shwachman-Diamond
SDBS Régulation-expression de l’acide ribonucléique
Maladie de Cohen COH1 Transport de proteines
intracellulaire à travers le golgi.
Les mécanismes centraux peuvent inclure un mécanisme toxique, comme c’est le cas de certains médicaments surtout les cytostatiques, à l’exception de l’asparginase, mais aussi d’autre médicaments (quinine, zidovudine, ganclicovir,
penicillamine) leur toxicité est dose dépendante, chaque médicament à son propre mécanisme de toxicité. Ils agissent par inhibition ou destruction des précurseurs des cellules myéloïdes (colony-forming unit CFU) [61-63].
Les anomalies d’origine immunoallérgique sont provoquées par certains médicaments. Ce mécanisme immunologique repose sur une réponse humorale et cellulaire pouvant être responsable d’une inhibition de la granulopoïèse [64].
Les anomalies de la granulopoïèse d’origine carentielle sont liées à un déficit en vitamine B12 ou en folates qui se compliquent de neutropénie associé à d’autres cytopénies donnant des pancytopénies carentielles, ceci est due à l’intervention de ces vitamines dans la synthèse de l’ADN nécessaire à la croissance, la reproduction des cellules et la réplication de l’ADN. Une carence en cuivre peut entrainer une neutropénie profonde avec un blocage de maturation médullaire de la granulopoïèse [65].
2- Mécanismes périphériques :
Les mécanismes périphériques induisent une destruction des PN et une altération de leurs fonctions, soit par des facteurs immunologiques, toxique ou infectieux. Les facteurs immunologiques incriminent des anticorps dirigés contre les antigènes spécifiques des neutrophiles ce qui facilite leur phagocytose et opsonisation par les macrophages spléniques. Les anticorps anti PN influencent non seulement le nombre de PN mais aussi leurs fonctions d’adhésion, agrégation, chimiotactisme et phagocytose [2].
D’autres mécanismes immuns peuvent être impliqués tel que les complexes antigènes anticorps conduisant à une marginalisation et apoptose des
PN, ou des mécanismes cellulaire en association avec les NK (natural kilers) et les cellules T cytotoxiques. Alors que les facteurs toxiques implique certains médicaments qui accélèrent l’apoptose des neutrophiles par la formation d’un métabolite instable qui s’accroche au PN et provoque sa déplétion ce qui engendre sa mort [66].
Dans le cas des facteurs infectieux, il peut s’agir d’infections sévères bactériennes, du type salmonellose ou brucellose, ou encore parasitaire, du type paludisme, qui peuvent mener à une consommation accélérée des PN dans les tissus, d’autre infections virales peuvent marginaliser jusqu'à 80% des PN [2]
. On a décrit d’autre facteurs menant à des neutropénie par excès de margination des PN, observé le plus souvent chez les noirs, ou la neutropénie peut être profonde mais totalement asymptomatique et la moelle normale. Ou bien une neutropénie liée à un hypersplénisme et à une maladie hépatique avec hypertension portale, ou la neutropénie est modérée asymptomatique avec une moelle normale [67].
IV- Circonstances de découverte d’une neutropénie :
Les circonstances de découverte sont très variables. Elles vont ainsi de la découverte fortuite d’un nombre « bas » de neutrophiles sur un hémogramme chez un sujet asymptomatique, à une fièvre « nue » suite à des infections répétées type angines, pneumonie, infections des parties molles ou encore lors d’une bactériémie ou des chocs septiques [68,69].
1- Evaluation d’une neutropénie : 1-1- Evaluation clinique :
Le nombre de PN est inversement proportionnel au risque infectieux, c'est-à-dire que plus le nombre de PN est bas plus le risque infectieux est grand (figure 7) ,ainsi il est minime dans le cas de neutropénie discrète et il augmente dans les neutropénie modérée [70], seul les individus souffrants de neutropénie
sévère ou très sévère sont susceptibles de développer un tableau infectieux aigu avec fièvre, frisson et parfois retentissement hémodynamique avec choc septique menaçant leur pronostic vital, surtout si cette neutropénie persiste plus de quelques jours (plus de 7 jours) [47].
Figure 7 : risque infectieux en fonction du nombre de neutrophile selon un graphe réalisé par
1-2- Evaluation biologique :
La découverte d’une neutropénie est une circonstance relativement fréquente. Souvent, cette neutropénie est à la fois bien tolérée et rapidement régressive, ne nécessitant pas d’explorations complémentaires spécialisées. Parfois, elle apparait comme un élément secondaire au sein d’un tableau beaucoup plus étendu et sa découverte fait redouter des complications infectieuses. Plus rarement, la neutropénie persiste et/ou apparait seul comme responsable de la symptomatologie. Elle nécessite alors une évaluation précise
[2].
Plusieurs variables, en relation avec la neutropénie, ont un impact sur le risque de développement d’une infection et sa guérison, dont les principaux sont la profondeur de la neutropénie et sa durée [70].
On classe les neutropénies selon leur importance liée au nombre absolu de PN (tableau IV)
Tableau IV : Classification des neutropénies selon leurs valeurs absolues [47]
Classification Valeurs absolues des PN
Neutropénie discrète > 1 000 (PN/mm3)
Neutropénie modérée entre 500 et 1 000 (PN/mm3) Neutropénie sévère entre 200et 500 (PN/mm3) Neutropénie très sévère < 200 (PN/mm3)
Notes : la valeur normale des PN se situe entre 2000 et 7500 PN/mm3 ≤25% d’enfants de race noir présentent un taux normal de neutrophile inférieur à 1000 PN/mm3
