VII- Attitude thérapeutique devant une neutropénie:
C- Antibiothérapie prophylactique : L’antibiothérapie idéale doit être
efficace sur la plupart des germes habituels chez ces patients, peu toxique et ne pas sélectionner de souches microbiennes résistantes. L’antibiotique qui remplit le mieux ces conditions est l’association sulfaméthoxazole/triméthoprime à la dose quotidienne de 50 mg/kg/j par voie orale. Il n’y a pas d’études permettant d’affirmer son intérêt dans les neutropénies constitutionnelles, mais on peut raisonnablement extrapoler les données obtenues chez le patient leucémique ou
chez les patients atteints de granulomatose septique. L’indication de ce médicament dans les neutropénies chroniques apparaît parfois paradoxale car en lui-même, quoique très exceptionnellement, ce médicament peut être responsable d’une neutropénie. Cependant, le rapport bénéfice/risque apparaît en sa faveur dans ce contexte. Il ne prévient que partiellement la gingivostomatite dont souffrent ces patients, et justifie une antibiothérapie active sur la flore saprophyte buccale, en particulier les anaérobies [162, 163, 164].
Tableau X: Principaux médicaments utilisées lors des épisodes de neutropénie fébrile
[160]
Tableau 11: Principaux médicaments utilisées lors des épisodes de neutropénie fébrile (suite) [160].
Tableau 12: Attitudes thérapeutiques envisageables lors d’un épisode de neutropénie fébrile en première ligne [160].
Figure 20: Traitement de première intention d’un épisode de neutropénie sévère en
l’absence d’élément d’orientation clinique ou microbiologique [75]
2 - Utilisation des facteurs hématopoïétiques :
2-1- G-CSF ou granulocyte colony stimulating factor:
Structure:
Il s'agit d'un facteur essentiellement actif sur la lignée granulocytaire neutrophile. Le gène qui code pour le G-CSF est situé dans la région q21-q22 du chromosome 17. C'est une glycoprotéine monomérique de poids moléculaire 19 kDa lorsqu'elle n'est pas glycosylée et de 25 kDa après O-glycosylation. La glycosylation n'est pas nécessaire à l'activité du G-CSF, mais elle semble le stabiliser in vitro. Le G-CSF comporte 174 acides aminés. La molécule contient deux ponts disulfures indispensables à son activité [158].
Propriétés biologiques
Le G-CSF est sécrété par les monocytes, les fibroblastes, les macrophages, les cellules endothéliales et les cellules du stroma médullaire. Au sein des cellules hématopoïétiques, les récepteurs au G-CSF sont situés sur la membrane des CFU-GM et des éléments les plus matures de la lignée granulocytaire neutrophile. Ils apparaissent également au niveau des plaquettes, des cellules endothéliales et du placenta. Certaines cellules leucémiques présentent des récepteurs au G-CSF et sont capables de se différencier sous son influence.
Le G-CSF est essentiellement un facteur spécifique des cellules de la lignée granulocytaire neutrophile. Il induit la prolifération des précurseurs de la lignée granulocytaire et leur différenciation en polynucléaires neutrophiles.
Après administration de G-CSF chez le volontaire sain, on observe une neutropénie brève suivie d'un retour rapide à la normale vers la quatrième heure, le taux de neutrophiles s'élevant dès la vingt-quatrième heure. L'administration de G-CSF modifie l'aspect des neutrophiles en induisant l'apparition de corps de Döhle et des granulations toxiques. Au niveau médullaire, l'administration de G-CSF induit une augmentation du pourcentage de promyélocytes et une élévation de la cellularité globale. L'apparition de myélocytes et de promyélocytes au niveau sanguin est également observée [165-168].
Indications thérapeutiques
Deux types de G-CSF sont commercialisés ; le lénograstime Granocyte® 13-34 (les laboratoires Rhône-Poulenc-Roger Bellon) et le filgrastime Neupogen®, (les laboratoires Roche). Le lénograstime est la forme glycosylée.
Les indications du lénograstime sont les suivantes :
la réduction de la durée des neutropénies et des complications associées chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une auto- ou une allogreffe de moelle osseuse ; depuis juin 1997 , il est indiqué dans la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique
(peripheral blood progenitor cells).
Les indications du filgrastime comprennent :
a) la réduction de la durée des neutropénies sévères et de leurs complications chez les patients recevant une thérapie myéloablative suivie de greffe de moelle
b) la collection de cellules souches progénitrices dans le sang circulant par administration de Neupogen® seul ou après chimiothérapie myélosuppressive, en vue de la réinjection de ces cellules souches afin d'accélérer la reconstitution hématopoïétique après thérapie myélosuppressive ou myéloablative ;
c) l'augmentation du taux de neutrophiles et la réduction de l'incidence et de la durée des épisodes infectieux par l'administration à long terme de la durée des épisodes infectieux chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie congénitale, de neutropénie cyclique ou de neutropénie idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 500PN/mm3 et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes [169].
Indication commune du filgrastime et lénograstime
Le filgrastime et lénograstime sont indiqué afin de réduire la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) au cours des chimiothérapies connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles ; L’expérience de l’utilisation du G-CSF après chimiothérapie est aujourd’hui très large [170]
. L’utilisation de facteurs de croissance lors d’épisodes infectieux non contrôlés par une antibiothérapie adaptée est aujourd’hui de pratique courante. L’utilisation préventive du G-CSF est plus discutée mais aussi très courante (tableau 13), d’autant plus qu’il existe une forme pégylée permettant une administration à un rythme hebdomadaire et non quotidien. Pour les chimiothérapies qui entraînent une aplasie attendue longue (supérieure à 5 jours), l’utilisation de ces cytokines améliore la qualité de vie en diminuant les hospitalisations et les épisodes infectieux. Son coût est compensé par une
économie de journées d’hospitalisation. Cependant, son impact sur la mortalité infectieuse n’est pas démontré. En prophylaxie secondaire chez des patients ayant déjà présenté un épisode infectieux sévère lors d’une première chimiothérapie, sa place n’est pas contestée [171]
.
Tableau 13 : Conduite à tenir et indication de la G-CSF en cas de neutropénie chimio-induite [171]
Conduite à tenir Indication du G-CSF
En prophylaxie primaire Chimiothérapie donnant plus de 20 % d’aplasies fébriles.
En prophylaxie
secondaire
Antécédent d’aplasie fébrile avec une cure de chimiothérapie identique.
Âge > 65 ans.
Mauvais état général. Radiochimiothérapie.
Cytopénie par envahissement médullaire. Infection active. Comorbidités importantes. En curatif Pneumopathie. Défaillance multiviscérale. Cellulite. Sinusite.
Infection fungique systémique. Aplasie estimée à plus de 10 jours. Neutrophiles < 100/mm3.
Fièvre apparue en cours d’hospitalisation
C’est le schéma usuel dans le cas d’une neutropénie congénitale sévère, pour lequel il existe parfois une mauvaise sensibilité en début du traitement. Dans toute autre indication, le schéma est en général plus simple. Le traitement au long cours s’organise schématiquement autour de deux phases [172]
.
Phase d’induction. L’objectif est d’acquérir une bonne connaissance des caractéristiques individuelles de la réponse au G-CSF. C’est une phase dont la durée peut varier entre 1 et 4 mois selon la rapidité et la stabilité de la réponse. Cette réponse est appréciée d’après l’élévation du nombre des polynucléaires (> 1 500/mm3) et d’après l’amélioration clinique, au terme de périodes de 10 à 15 jours, délai souvent nécessaire pour voir se modifier la situation.
La dose quotidienne initiale recommandée est de5 µg/kg par voie sous-cutanée. Il n’y a pas d’horaire particulier à recommander. En l’absence de réponse après 15 jours, la dose quotidienne est augmentée par palier de 5 µg/kg. Si la réponse est au contraire rapide, voire excessive (> 5 000/mm3), il faut diminuer la dose de moitié.
Cette période aura permis de connaître la tolérance à court terme du G-CSF et de détecter des effets secondaires dose-dépendants dont on doit tenir compte dans un traitement au long cours. Une fois déterminée la dose minimale quotidienne pour le patient, commence la phase de prise en charge au long cours, dite de maintenance.
Phase de maintenance. Il est alors possible de moduler la dose et de tenter parfois de réduire ou d’espacer les injections. Il peut être au contraire nécessaire d’augmenter la dose quotidienne, en particulier pour un enfant en
cours de croissance. Un bilan de surveillance ne doit être pratiqué que tous les 4 à 6 mois. Le Tableau 14 résume les examens recommandés [2].
Tableau 14: Examens de surveillance recommandés lors de l’utilisation au long cour du
G-CSF dans les neutropénies constitutionnelles [2]
Examens dates
Numération formule sanguine Tous les 3 mois bilan hépatique, lacticodéshydrogénase
dosage des immunoglobulines G, A et M sérothèque
protéinurie densité osseuse
Tous les 6 mois
caryotype médullaire et myélogramme Tous les ans
Efficacité :
Neutropénie congénitale sévère. Entre 1988 et 2004, les données du suivi du traitement par G-CSF de quelque 500 patients atteints de neutropénie congénitale sévère ont été rapportées [78,79]. Il s’agit de données d’observation recueillies dans le registre international et dans le registre français. Une observation prolongée des patients confirme les résultats des études de phase I/II menées dans de petits effectifs de patients et sur de courtes durées [172]. L’efficacité du G-CSF à court et à moyen termes a d’abord été évaluée sur le nombre de polynucléaires, et toutes les études confirment à ce jour qu’il n’y a pas d’épuisement de la réponse au G-CSF. Mais si le nombre de neutrophiles est une donnée qu’il est possible de mesurer simplement, il ne s’agit pas du critère majeur d’efficacité du traitement, dont l’objectif principal est la prévention
infectieuse. Pour ce critère, nous ne disposons pas de données aussi bien établies.
La dose nécessaire pour obtenir une réponse varie grandement selon les patients. Près de deux tiers des patients répondent à des doses comprises entre 2 et 10 µg/kg/j, près de 20 % à des doses entre 10 et 20 µg/kg/j. Rares sont les patients qui ne répondent qu’à des doses plus élevées. Exceptionnellement, des doses supérieures à 100 µg/kg/j ont été administrées. Pas plus de 12 échecs complets de traitement par G-CSF n’ont été à ce jour rapportés [78,79].
Neutropénie cyclique : Le traitement de ces neutropénies à la G-CSF a démontré son efficacité dans l’augmentation du nombre de neutrophile au nadir à une dose inférieur à 5µg/kg/j et dans la diminution de la sévérité des infections la durée d’hospitalisation et l’incidence des infections.
En revanche, il n’abolit pas le caractère cyclique de la granulopoïèse, en dépit de nombreuses tentatives, aucune modalité cyclique d’administration du G-CSF ne s’est avérée être efficace [173].
Autres neutropénies constitutionnelle : Dans pratiquement tous les autres types de neutropénies le G-CSF est efficace et peut être administré selon le schéma utilisé dans les neutropénies congénitales sévères. Il existe deux situations où l’efficacité du G-CSF est moindre. Tout d’abord dans le syndrome de Shwachman-Diamond, en particulier si une défaillance médullaire apparaît et dans les neutropénies à grands lymphocytes granuleux de l’adulte, où le traitement repose avant tout sur des immunosuppresseurs plutôt que sur le G-CSF.
Neutropénie acquise : Le traitement principal de la neutropénie acquise est l'utilisation de G-CSF. Presque toutes les études démontrent que dans la neutropénie immune primaire et secondaire et la neutropénie idiopathique, la réponse au G-CSF est rapide chez presque tous les patients. Le traitement est habituellement réservé aux infections récurrentes ou sérieuses [169].
Effets secondaires
Les effets secondaires les plus fréquemment observés sont mineurs ou modérés. Il s'agit essentiellement de douleurs osseuses et de douleurs au site d'injection lors des administrations sous-cutanées. Lors des traitements au long cours, on observe des modifications biologiques, qui disparaissent à l'arrêt du traitement, tel qu’une élévation de LDH, des phosphatases alcalines, des gamma-glutamyl-transférase et de l'uricémie [169].
2-2- GM-CSF ou granulocyte monocyte colony
stimulating factor:2
Structure
Le GM-CSF humain a été purifié à l’homogénéité à partir de surnageant de culture des cellules médullaires (lignée lymphoïde infectée par le virus HTLV2) ou de lymphocytes T normaux, et son gène a été cloné. Le gène humain du GM-CSF est situé sur le chromosome 5. Il s'agit d'une glycoprotéine de poids moléculaire 22 kDa, avec un PM de 14 kDa pour le polypeptide non glycosylé (127 acides aminés). L'existence de deux ponts disulfures maintient la structure tridimensionnelle de la molécule. En outre, la glycosylation n'est pas
indispensable à l'activité biologique in vivo ou in vitro [2]. Le GM-CSF est synthétisé par les lymphocytes T, les macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales et les cellules du stroma médullaire [174].
Propriétés biologiques :
L'action du GM-CSF est polymorphe, avec une activité aussi bien sur la plupart des progéniteurs que sur les cellules matures des lignées monocytaires et granulocytaires neutrophiles et éosinophiles, dont il augmente la survie et les fonctions phagocytaires et adhésives.
La liaison du GM-CSF à son récepteur a lieu tant sur les progéniteurs (CFU-Blast, CFU-GEMM, CFU-GM, CFU-G, CFU-M, CFU-Eo, CFU-Meg et BFU-E) que sur les cellules matures (neutrophiles, éosinophiles, monocytes). Le GM-CSF induit la prolifération des progéniteurs (même les plus précoces). Son action semble plus précoce que celle du G-CSF et il induit la production de colonies de macrophages et d'éosinophiles ainsi que de colonies mixtes de neutrophiles et de macrophages. En effet, en plus de favoriser la survie des progéniteurs, le GM-CSF les conduit vers la production de neutrophiles, d'éosinophiles et de monocytes (puis de macrophages). En outre, le GM-CSF possède également une action sur les cellules matures (neutrophiles, éosinophiles et macrophages) dont il favorise la survie et stimule l'activité
[174,175]
.
Il existe actuellement une seule forme commerciale de GM-CSF: le Leucomax® (DCI = molgramostime). Il s'agit d'une molécule humaine recombinante produite par génie génétique, le GM-CSF produit n'est pas glycosylé et comporte 127 acides aminés (PM de 14 477 daltons).
Les indications du Leucomax® sont la réduction de la durée des neutropénies sévères et de leurs complications telles qu'elles surviennent lors de l'emploi de chimiothérapies cytotoxiques connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles ; En prophylaxie des traitements anticancéreux, la dose recommandée est de 5 à 10 µg/kg/j en sous-cutané, commencée 24 heures après la chimiothérapie et continuée jusqu'à normalisation du nombre des neutrophiles (1000PN/mm3 et stabilité pendant 3 jours ont été proposés) et chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse autologue ou syngénique ; cependant, le Leucomax® n'améliore pas la survie globale et ne retarde pas une rechute. Les allogreffes ne sont pas une indication de Leucomax®. La posologie recommandée est de 10 µg/kg/j en intraveineux (IV) en perfusion de 4 à 6 heures jusqu'à recouvrement de 109 neutrophiles/l, à concurrence de 30 jours maximum.
Enfin au cours du traitement par ganciclovir chez les patients présentant une rétinite à cytomégalovirus (CMV) liée au sida, afin de maintenir la dose efficace de ganciclovir après échec ou contre-indication à un traitement alternatif. Dans cette indication, la posologie est de 5 µg/kg/j en sous-cutané, commencée dès que le chiffre des polynucléaires neutrophiles est en dessous de 1000/mm3. Ce traitement est prolongé tant que dure l'administration de ganciclovir, mais peut être arrêté si les neutrophiles dépassent 1500/mm3. Si la neutropénie réapparaît, le GM-CSF est repris à demi-dose. En revanche, si le
chiffre de polynucléaires neutrophiles persiste à une valeur inférieure à 750/mm3, il convient d'arrêter le traitement par le GM-CSF [176].
Effets secondaires du traitement par le GM-CSF :
Les plus fréquemment observés sont mineurs ou modérés (fièvre, nausée, dyspnées, diarrhées, rash, tremblement, réaction cutanée au site d'injection.) Les réactions graves sont rares, mais peuvent prendre la forme d'anaphylaxie, de bronchospasme, d'insuffisance cardiaque.
Pendant un traitement au long cours, on observe les modifications biologiques suivantes : diminution de la concentration d'albumine, augmentation du nombre d'éosinophiles, diminution des plaquettes et du taux d'hémoglobine. L'apparition d'anticorps antimolgramostime a été observée sans diminution de l'efficacité du traitement.
Enfin, des terrains à risque ont été déterminés. Il s'agit de patients atteints de SIDA sous traitement antiviral et de patients recevant un traitement cytotoxique induisant un risque de thrombopénie. De plus, les patients avec antécédents pulmonaires ont des risques de troubles respiratoires ou de réaction d'hypersensibilité [169].
Dans le cas des neutropénies congénitales sévères, l’allogreffe de moelle est aujourd’hui la seule alternative au G-CSF pour les patients très symptomatiques. Les indications validées de la transplantation médullaire sont une résistance au G-CSF (> 50 lg/kg/j) et une transformation leucémique dont elle constitue alors la seule possibilité thérapeutique [177,178]. L’extension de cette indication aux patients dépendant du G-CSF à des doses élevées et prolongées est discutée [78]. La deuxième pathologie pour laquelle il existe une indication de transplantation est le syndrome de Shawchman-Diamond, en cas d’évolution vers une pancytopénie ou en cas de transformation myélodysplasique [110].
C
Coonncclluussiioonn::
La neutropénie se définie comme la diminution du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique (<1500 PN/mm 3). Vu le rôle que jouent ces
polynucléaires dans la défense de l’organisme, une baisse de leur taux équivaut un risque accru d'infection qui dépend de la sévérité, la profondeur et la durée d’installation de cette neutropénie d’où l’importance et la fatalité de cette affection.
Des études actuelles ont pu élucider les mécanismes physiopathologique de la neutropénie, ainsi on définie des neutropénie à mécanisme centrale liées directement a une anomalie de la granulopoïèse et des neutropénies à mécanismes périphérique due a une destruction des neutrophiles dans le sang périphérique, la variété des mécanismes induit une étiologie aussi éclectique ainsi on définie des neutropénies constitutionnelle ou acquise dont chacune se divise en plusieurs sous types
Le rôle du laboratoire est primordial dans le diagnostique de ces affections ainsi un panel d’examens au laboratoire d’hématologie et bactériologie permet de poser un diagnostic précis capable d’orienter vers un traitement adéquat.
L’utilisation des antibiotiques à large spectre en prophylaxie et en prise en charge des épisodes infectieux est à présent largement pratiqué, l’émergence des facteurs hématopoïétique, de la greffe de moelle et la perfusion de leucocytes à amélioré non seulement l’état des patient en agissant directement au niveau de la moelle et ainsi augmente le taux de neutrophiles, mais aussi en permettant au patient sous chimiothérapie de continuer leur traitement.
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