V- Etiologies des neutropénies :
2- Neutropénie associée à une maladie génétique :
Bien que de très longues périodes puissent s’écouler sans symptômes, des infections parfois très sévères, voire létales, peuvent être observées à l’occasion d’un épisode neutropénique [78]
.Typiquement, ces patients présentent à intervalles réguliers des épisodes de fièvre, de douleurs abdominales et/ou de stomatite. Une asthénie répétée est souvent rapportée. Les symptômes apparaissent au nadir des polynucléaires et durent de 2 à 4 jours.
Classiquement, les cycles sont de 21 jours. Dans la réalité, les données sont très parcellaires, car il n’est pas possible de répéter les hémogrammes sur une longue durée. De plus, même quand on dispose de périodes d’observation complètes, le rythme réel des nadirs est variable dans le temps pour un même patient et se situe entre 11 et 52 jours [85].
La physiopathologie, malgré l’existence d’un modèle animal, n’est pas comprise, tandis que l’implication du gène ELA2 à la fois dans cette pathologie et dans la neutropénie congénitale sévère suggère l’existence d’anomalies génétiques associées capables de modifier les conséquences fonctionnelles d’une même mutation [86].
b. Neutropénie cyclique sans mutation du gène ELA2
Il s’agit également d’un cadre assez hétérogène, de moindre gravité que chez les patients présentant une mutation ELA2. Chez certains patients, le rythme de fluctuation des neutrophiles est irrégulier [1].
2-1- Déficit immunitaire accompagné d’une neutropénie :
a. Déficit de l’immunité cellulaire :
Les déficits immunitaires combinés sévères, s’exprimant par des manifestations infectieuses dès les premiers mois de vie, peuvent comporter une neutropénie [87]. Des déficits immunitaires moins précocement sévères, comme le défaut d’expression de l’antigène human leukocyte antigen (HLA) de classe II ou l’ataxie-télangiectasie, peuvent aussi comporter une neutropénie. Dans la maladie de Wiskott-Aldrich, la neutropénie s’intègre aux nombreuses pathologies auto-immunes que présentent ces enfants [88].
b. Déficit de l’immunité humoral :
D’autres déficits immunitaires peuvent se compliquer de neutropénie comme l’agammaglobulinémie de Bruton (10 % des cas), le déficit immunitaire avec hyperimmunoglobulinémie M (50 % des cas), les hypogammaglobulinémies variables et les hypogammaglobulinémies inclassables [89,90]. La neutropénie est alors révélatrice du déficit immunitaire et peut disparaître lorsque la substitution par les immunoglobulines est instaurée.
c. Le Syndrome 22 q 11
Ce syndrome malformatif est complexe et en rapport avec une délétion interstitielle du chromosome 22 au locus q11. L’ensemble du tableau est rarement présent simultanément chez le même enfant. Sur le plan oto-rhino-laryngologique, le tableau associe une insuffisance vélaire à une malformation
du visage. Il peut exister un déficit parathyroïdien avec hypocalcémie, des anomalies cardiaques, et des anomalies immunitaires. Des anomalies hématologiques plaquettaires sont décrites [91,93].
d. Pathologie des granules cytotoxiques avec activation macrophagique : Une neutropénie, parfois inaugurale, peut survenir dans plusieurs affections génétiques responsables au premier plan d’un syndrome d’activation macrophagique. Les anomalies génétiques qui sous-tendent plusieurs de ces affections sont maintenant déterminées. Elles mettent en cause le processus de cytotoxicité des lymphocytes T lié à l’exocytose des granules intracellulaires
[93]
: Dans la maladie de Chediak-Higashi, caractérisée par la présence de granules géants dans tous les polynucléaires et d’inclusions rouge vif dans certains lymphocytes, un déficit de la bactéricidie et de la fonction natural killer. Une neutropénie, par destruction intramédullaire, est observée.
Dans la maladie de Griscelli. Le tableau clinique associe de nombreux éléments de la maladie de Chediak-Higashi mais s’en distingue par l’absence de granulations géantes dans les cellules sanguine. Une neutropénie peut être présente, soit isolément, soit au cours d’un syndrome d’activation macrophagique [94-96].
Ce syndrome associe un nanisme, une chondrodysplasie métaphysaire,
des cheveux clairsemés, parfois un déficit immunitaire avec lymphopénie et hypogammaglobulinémie, et une neutropénie [97]. Cette affection autosomique récessive, est en rapport avec des mutations du gène RMRP, qui code pour une ribonucléase [98].
f. Myélokathexis et syndrome de WHIM
Cette neutropénie constitutionnelle est caractérisée par des anomalies morphologiques des rares polynucléaires circulants (aspect hyper segmenté, vacuoles cytoplasmiques) et par un aspect de moelle riche avec des anomalies immunologiques comme une lymphopénie et hypogammaglobulinémie modérée
[99]
.
2-2- Hémopathies constitutionnelles associées à une neutropénie : Dans les anémies hémolytiques constitutionnelles, il existe plutôt une hyperleucocytose, mais une neutropénie peut être rencontrée par hypersplénisme. Le déficit en hexokinase comporte une neutropénie qui s’intègre dans le cadre d’une pancytopénie.
Après plusieurs années d’évolution, une neutropénie peut être rencontrée au cours de l’érythroblastie congénitale de Blackfan-Diamond. Alors que dans l’anémie de Fanconi, la neutropénie fait partie intégrante de la description hématologique de ces aplasies médullaires constitutionnelles, qui associent des malformations complexes. La neutropénie est ici rarement inaugurale.
Une monosomie 7 constitutionnelle a été retrouvée parmi plusieurs observations de neutropénie, soit sporadique, soit familiale. L’évolution se fait en règle vers une transformation maligne secondaire [100,101].
Décrit en 1971 chez deux enfants, le Syndrome des « leucocytes paresseux » associe une neutropénie profonde sans anomalie morphologique des polynucléaires, une maturation médullaire granuleuse satisfaisante et un déficit du chimiotactisme [102].
2-3- Maladies métaboliques :
La glycogénose I b est Caractérisée par un déficit en translocase [103], protéine responsable du transport du glucose-6- phosphate depuis le cytoplasme vers l’intérieur du réticulum endoplasmique. La glycogénose de type Ib associe aux troubles métaboliques communs à toutes les glycogénoses de type I (accumulation hépatique de glycogène, intolérance au jeûn, accidents hypoglycémiques, hyperlactacidémie) une susceptibilité aux infections [104], Cette susceptibilité aux infections est secondaire à la neutropénie et parfois à des troubles des fonctions du polynucléaire (chimiotactisme essentiellement). L’origine de la neutropénie et des troubles fonctionnels du polynucléaire n’est pas connue. Elle n’est pas en rapport avec l’état nutritionnel de ces patients et n’est pas corrigée par la transplantation hépatique [105].
Une neutropénie, au deuxième plan dans le tableau clinique, est rencontrée au cours de différentes aminoacidopathies. Il s’agit de l’hyperglycinémie, de l’acidémie isovalérique, propionique, méthylmalonique [106]
chronique et fluctuante, fait partie du tableau de l’intolérance aux protéines dibasiques ou intolérance aux protéines avec lysinurie.
La maladie de Barth [107] est liée à l’X associe une cardiomyopathie avec fibrose endomyocardique, pouvant entraîner un décès précoce, une myopathie et une neutropénie modérée ou profonde, responsable d’infections parfois sévères.
Le syndrome de Pearson [108] (Mitochondriopathies) associe une insuffisance pancréatique externe et une pancytopénie. La neutropénie peut être présente, associée à l’anémie et à la thrombopénie.
2-4- Syndromes malformatifs :
La maladie de Shwachman-Diamond [109] associe une atteinte hématologique et un syndrome malformatif dont l’élément le plus constant est une atteinte du pancréas responsable d’une insuffisance pancréatique externe, conséquence d’une involution graisseuse du pancréas, sont également présents une atteinte cutanée, des atteintes osseuses avec une dysostose métaphysaire, un thorax en carène et un retard psychomoteur [110]. Il existe une neutropénie avec une baisse du chimiotactisme, une thrombopénie peu sévère, une anémie modérée avec élévation de l’hémoglobine fœtale. L’atteinte hématologique peut se compliquer d’aplasie médullaire, de transformation leucémique ou d’un syndrome myélodysplasique [78,111].
L’anomalie génétique du syndrome de Shwachman-Diamond est maintenant identifiée. Elle intéresse le gène SDBS situé sur le chromosome 7.
La fonction du gène SDBS n’est pas établie et il s’agit d’un gène ubiquitaire
[112]
.
Le Syndrome de Cohen [113], autosomique récessif, associe un retard mental et un syndrome dysmorphique associant microcéphalie, anomalies faciales, myopie, dystrophie choriorétinienne, obésité pathologique et hyperlaxité ligamenteuse. La neutropénie est présente dans la plupart des cas décrits. Elle est responsable d’infections chroniques. Le myélogramme montre une moelle riche, sans blocage de maturation.Ce syndrome est en rapport avec des mutations du gène COH1, situé sur le chromosome 8, qui présenterait des fonctions de transport de protéines au sein de la cellule [114].
Le syndrome d’Hermansky-Pudlak de type 2 [115] associe un albinisme oculocutané et des anomalies plaquettaires et comporte une neutropénie modérée. Les bases génétiques de cette maladie sont connues. Le gène impliqué code le complexe AP-3, impliqué dans le trafic intracellulaire des lysosomes et interagit par ailleurs avec la neutrophil elastase [82].
Plusieures entités phénotypiques distinctes ont été décrites, associant une neutropénie à différentes autres anomalies. On peut citer une association avec une trichothiodystrophie, une cutis laxa, une uropathie, une cardiopathie [116-117], un syndrome de Klippel-Trenaunay et une cataracte [78].
Il s’agit de cas isolés et n’ayant pas conduit à ce jour à l’identification de mutations génétiques particulières.
3- Neutropénies acquises
Les neutropénies acquises surviennent assez rarement, elles sont reconnues par l’interrogatoire, l’examen clinique et éventuellement par des examens para cliniques, elles incluent non seulement des neutropénies d’origine immune, infectieuse ou médicamenteuse mais aussi alimentaire et idiopathique. 3-1- Neutropénies immunes :
Cette neutropénie est causée par des anticorps dirigés contre des antigènes spécifiques anti neutrophiles [2], elle peut être auto immune ou allo immune.
3-1-1- Neutropénie allo immune néonatale :
Les neutropénies allo immunes néonatales sont rares. Leur incidence est de 0,5 à 2 pour 1000 [118]. Elles peuvent se compliquer d’infections le plus souvent localisées (cutanés, muqueuses) mais parfois systémiques responsables de décès néonatals. Cette neutropénie est lié à la destruction des PN par des anticorps maternels traversant la barrière placentaire et dirigés contre des antigènes hérités du père.
Dans la neutropénie allo immune néonatale, la neutropénie est transitoire, d’une durée variable d’une à 15 semaines, en rapport avec l’élimination des anticorps maternels transmis. Il existe donc un risque infectieux transitoire dont l’incidence réelle est cependant difficile à évaluer [119]
.
3-1-2- Neutropénie auto immune primitive (NAP): La NAP est plus connue sous le nom de neutropénie chronique bénigne, il s’agit d’une neutropénie peu fréquente, isolée, surtout chez l’enfant (petite enfance), elle peut être modérée à sévère (500-1000 PN/mm3) et le plus souvent
découverte au cours d’un épisode infectieux de gravité modérée. La rémission se produit spontanément chez 95% des enfants entre 2 et 3 ans [120]. La production médullaire est généralement normale en réponse aux infections et peut expliquer la basse fréquence des infections graves avec cette forme de neutropénie.
La neutropénie auto immune primitive est rare chez l’adulte et elle est généralement bénigne. Dans une étude de 121 patients atteint de cette affection, 40% des patients ont souffert d’anémie et de thrombocytopénie, en plus de la neutropénie. Les patients les plus âgés avaient une splénomégalie et ont eu plus d'infections que des patients qui ont eu une neutropénie isolée. Des anticorps anti neutrophiles ont été détectés chez 33% des patients dans [121].
3-1-3- Neutropénie auto immune secondaire :
La neutropénie auto immune secondaire chez l’adulte est souvent associée à des maladies auto immunes systémiques, principalement le rhumatisme articulaire (RA) et le lupus érythémateux systémique (SLE) [122].
La neutropénie au cours du rhumatisme articulaire est habituellement attribuable au syndrome de Felty ou à la leucémie à LGL (large granular lymphocyte ou grands lymphocyte à grains).
Le syndrome de Felty (SF) se produit typiquement chez les patients avec un RA de longue date associé à une fibrose pulmonaire, des nodules rhumatoïdes, et une splénomégalie. Les patients peuvent également avoir le syndrome de Sjögren, maladie chronique causée par l'insuffisance de production des secrétions de certaines glandes du corps détruites par le système immunitaire
[123]
et peuvent souffrir d’infections bactériennes et, dans des cas rares, succomber à une septicémie [124].
Des patients avec le FS démontrent des niveaux élevés de facteurs rhumatoïdes, des complexes immuns circulants, et une hypergammaglobulinémie. En outre, une étude démontre qu’au cours de la SF, 60% des patients présentent des immunoglobulines monomériques ( non complexés) présumées être des anti corps anti neutrophiles [123,125], alors que la leucémie à LGL est une prolifération monoclonale de lymphocytes à grains de type T [126] qui se manifeste par une neutropénie chronique sévère et une anémie discrète à modérée [127].
Au cours d’un lupus érythémateux systémique, la neutropénie se produit chez approximativement la moitié des patients, elle est rarement grave et sert d’avantage de marqueur d'activité de la maladie comme complication médicale importante. La neutropénie a peu d'impact sur le cours de la maladie et ne semble pas prédisposer à une augmentation des complications infectieuses. La neutropénie au cours du SLE a été attribuée aux anticorps spécifiques anti neutrophile, à l’accroissement de leur apoptose et la diminution de leur production par la moelle lié à ces anticorps [122].
Chez l’enfant, la neutropénie auto immune secondaire est plus rare et peut être associé au syndrome lymphoprolifératif. Ce désordre est provoqué par des mutations hétérozygotes dans du gène FLB, menant aux anomalies de l'apoptose lymphoïde [128].
3-2- Neutropénie d’origine infectieuse :
Différents types d'agents infectieux, incluant des bactéries (bacilles gram positif et négatif ainsi que des cocci gram négatif) [2]. Des champignons sont aussi mis en cause en particulier ceux du genre candida et aspergillus ou des
parasites, peuvent aussi causer une neutropénie, mais l'étiologie infectieuse la plus commune est virale.
La neutropénie d’origine viral est généralement précoce mais de durée brève. Les infections peuvent produire une neutropénie par divers mécanismes y compris des autoanticorps, une infiltration directe des cellules hématopoïétique ou la suppression directe des précurseurs médullaires par des toxines élaborées par l'agent infectieux. Quelques infections causent une vascularite et une neutropénie secondaire, tandis que d'autres causent une splénomégalie avec une séquestration accrue des neutrophiles et une diminution de leur production (hypersplénisme) [4].
Nous insisterons sur les problèmes que pose la découverte d’une neutropénie lors de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Cette association est en effet fréquente [129].La neutropénie aggrave manifestement le risque infectieux de ces sujets. L’étiologie de la neutropénie est souvent multifactorielle. S’associent à des degrés divers l’effet des infections opportunistes comme le cytomégalovirus, parvovirus et mycobactéries, des carences nutritionnelles, l’auto-immunité et les traitements
(sulfaméthoxazole/triméthoprime, ganciclovir, zidovudine) ainsi que l’effet propre du VIH sur la granulopoïèse, responsable d’anomalies cytologiques [130].
Tableau VII : principales agent infectieux responsables d’une neutropénie [2]
3-3- Neutropénie d’origine médicamenteuse :
Le premier rapport de la neutropénie médicamenteuse a été édité en 1931 suite à l'administration d’analgésique pyrazolé. L'incidence de la neutropénie médicamenteuse a augmenté sensiblement par rapport à la dernière décennie
(de 1 à 3.4 cas/million par an) [131]. Ceci est attribué principalement à une utilisation plus large des médicaments en général mais plus spécifiquement à l'utilisation des agents chimiothérapiques. Il y a une augmentation dramatique de l'incidence de la neutropénie médicamenteuse avec l’âge, elle a été rapportée dans seulement 10% des cas faisant participer des enfants et des jeunes adultes mais dans 50% des cas faisant participer des adultes plus âgés [132].
La neutropénie médicamenteuse fait intervenir deux mécanismes, un mécanisme toxique et un mécanisme immunoallérgique (Tableau 5). Le mécanisme immunologique repose sur une réponse humorale et cellulaire induite par le médicament. Certains médicaments agissent en tant qu’haptènes qui stimulent la formation des anticorps, dans ce cas, l’arrêt du médicament en cause aura comme conséquence le rétablissement d’un taux normal de PN en presque une semaine. Les médicaments généralement associées à la formation des haptènes incluent l'aminopyrine, le propylthiouracile, la pénicilline et les composés d’or.
Un autre mécanisme implique l'association de l'haptène médicament à une macromolécule plasmatique entraînant la formation d'anticorps. Le complexe antigène (haptène médicament)/protéine/anticorps, adsorbé par la cellule granuleuse entraîne une activité du système du complément puis la lyse cellulaire [133,134].
Plus rarement, le médicament provoque une altération de la membrane induisant la formation d'un « auto anticorps » contre la cellule granuleuse ; c'est le cas observé avec le procaïnamide et l'hydralazine [135].
Le mécanisme toxique incrimine les doses élevées d’antibiotiques, surtout les ß-lactamines, et les anticonvulsivants, telles que le carbamazépine et l'acide valproique. Ces medicaments inhibent les précurseurs des cellules myeloides (CFU), cette inhibition des précurseurs myéloïdes a été également notée avec l'administration du ticlopidine, du sulfasalazine et de la chlorpromazine.
Quelques antipsychotiques, telles que la clozapine, cause l’apoptose accélérée des neutrophiles. Pendant ce processus, la dégradation du médicament mène à la formation d'un métabolite instable qui s’agrippe aux neutrophiles et épuise leur glutathion intracellulaire, s’ensuit la mort cellulaire. Les réactions aiguës peuvent ne pas se produire et ne durent que quelques jours seulement. Cependant, l'administration chronique de l'agent en cause peut avoir comme conséquence une apoptose accélérée [136].
On remarque que les neutropénies les plus profondes sont notés lors des de la chimiothérapiques anti cancéreuse (la leucémie, le myélome multiple, le lymphome et les tumeurs solides). Souvent la neutropénie dure plus longtemps
[137,138]
Tableau VIII: principaux médicament responsables de neutropénie et mécanismes
3-4-