LA FONCTION SOMATOTROPE
C Viguié
Dr Vétérinaire –Directrice de recherches INRA UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie
Expérimentales
Historique de la fonction somatotrope
1920: mise en évidence effet + croissance rat des extraits hypopysaires bovins
Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance (GH=
GROWTH HORMONE)
Identification de neuropeptides contrôlant la sécrétion de GH
Usage de GH d’extraits hypophysaires pour le traitement de de déficit statural: Creutzfeld-Jacob iatrogène
Synthèse de protéines recombinantes humaines et animales à visées thérapeutiques et/ou zootechniques (hors EU)
I. Axe de régulation neuroendocrinienne somatotrope
I.1 Organisation de l’axe
GHRH
Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé protéine G
Stimule néosynthèse GH
Stimule prolifération cellules somatotropes (nanisme associé mutation du gène du récepteur du GHRH)
SRIH
Hypothalamus
Cellules endocrines pancréas
Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH
Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation différentielle
Ghréline
Récepteur membranaire: GHRPr (GH-releasing peptides receptors)
I.2 Neuropepetides hypothalamiques
I.2 Neuropepetides hypothalamiques
Les facteurs hypothalamiques:
GHRH: Growth hormone-Releasing Hormone ou somatolibérine 44 aa
Neurones à GHRH : noyau arqué et noyau ventromédian hypothalamus
SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine
Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale
Aussi produite par le tube digestif
Ghréline
28 AA ligand endogène des GHRPr
Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale
SRIH
HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline
+
Antéhypophyse-
+ GH
Foie/ Tissus IGF-1
2 adrénergique:
•clonidine
•Romifidine
•Xylazine
•médetomidine
1 et adrénergique
•Propanolol (antagoniste)
Cholinergiques
•Néostigmine
•pyridostigmine
I.3 Régulation de l’axe somatoptrope
neuromédiateurs : implications cliniques
+ -
sérotonine
- ?
Hormones stéroïdes: stimulation GH (poussée croissance puberté), PRG chez la chienne:
acromégalie
Ghréline périphérique
Muqueuse stomacale
Action via GHRP-R
Stimule sécrétion GH
Hormones thyroïdiennes: stimulation GH
Glucocorticoïdes: inhibition GH
I.3 Régulation de l’axe somatoptrope
Interactions hormonales
I.4 - L’hormone de croissance:
« Growth hormone » GH
I.4.1 la GH: structure
GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes de l’anté-hypophyse (30-45% cellules hypophysaires)
Plusieurs formes de GH
Homme: forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa (10%)
Vache: 4 variants
GH libre : 50%
GH liée à des GHBP (« GH binding proteins »): 50%
(pygmées: défaut de GHBP)
GH libre: monomères, dimères, oligomères
Variabilité interspécifique importante:
Dosages immunologiques /espèce
Spécificité d’action
1.4.2 GH: Transport
Protéine de transport
spécifique forte affinité: la GH- BP
Origine hépatique
Forme circulante du domaine extracellulaire du récepteur membranaire de la GH
Régulation physiologique
pendant la croissance, maximum à l'âge adulte
Deuxième moitié de vie
Gestation
1.4.3 Mode d’action : le GH- R et voies de signalisation
Récepteur membranaire:
GHR
Gène commun avec GHBP
Récepteur activé=
homodimère
Plusieurs voies de signalisation
= Différents effets biologiques:
Tyrosine kinase : effets trophiques
Phosphoinositides: réponse
métabolique
GHRH
GH Sang porte
Hypophyse: sang périphérique
Le determinisme de la pulsatilité de GH
1.4.4 la GH: sécrétion pulsatile
SRIH
1.4.4 la GH: sécrétion pulsatile
Sécrétion pulsatile:
1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures
Facteurs de régulation de la pulsatilité:
stéroïdes sexuels (sexe état physiologique)
âge (décroit)
Rythme veille / sommeil prise alimentaire, réponse fonction espèces
obésité (déficience en GH)
contrôle
basale Jeûne
acromégalique
1.4.4 la GH: sécrétion pulsatile: sommeil-prise
alimentaire
1.5- Insulin-like growth factor:
IGF1
1.5.1 IGF1: Structure et production
Protéines facteur de croissance
Famille IGFs: analogie structurale
Analogie structurale avec
insuline: réactions croisées à fortes concentrations
Production ubiquitaire
Production hépatique: IGF1 circulante
Synthèse sous contrôle de la
GH
1.5.2 Facteurs Variations Sécrétion IGF-I
•
Age
•
Vitesse croissance
Race Taux plasmatiques
moyens IGF-I (ng/mL)
Cocker Beagle
Berger allemand
36
87
280
1.5.3 IGF1: transport, les IGF-BP
6 IGF-BP
Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%)
La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH [IGF-BP3] = reflet de [GH]
IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline.
Régulation physiologique
• Pic en fin de puberté
• Diminution +++ avec l’âge,
• Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement
• Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I
Modulateurs de l’action des IGF (disponibilité de la forme libre
bioactive et des réserves circulantes et tissulaires )
1.5.4 IGF1: récepteur et mode d’action
3 types de récepteurs pouvant lier IGF1,
insuline et IGF2
Affinités / ligands: D° de spécificité
Transmembranaire
tétramérique
II-Rôles biologiques de la fonction somatotrope
Métabolisme
Croissance
Acteur majeur dans la réponse de
l’organisme à des stress métaboliques
II-Rôles biologiques de la fonction somatotrope
GH effets biologiques: dualité mécanisme d’action de la GH GH
Effets indirects: GHR=> régulation synthèse et libération IGF1 Effets directs: GHr
Prolifération cellulaire Métabolisme
glucidique et lipidique Aigu: Effets
insulino- mimétiques
Chronique:
Effets anti- insulinique
Métabolisme protéique
Prolifération et différentiation
cellulaire
Croissance tissulaire Régulation des
réserves énergétiques
II.1 GH et Métabolisme énergétique
Hyperglycémiant
GH orchestre répartition glucose
Mobilisation réserves lipidiques
Augmentation disponibilité glucose pour synthèse protéines musculaires, synthèse lait
Utilisation en élevage (USA): amélioration de la qualité des carcasses (anabolisant) et stimulation de la production laitière
Effets métaboliques de GH
Foie + Synthèse protéines + Gluconéogenèse
+ synthèse corps cétoniques Muscle - Glycogénogenèse
Tissu adipeux + Lipolyse
II.1 GH et métabolisme énergétique
AU BILAN
GH stimule la lipolyse adipocytaire
Favorise l’utilisation du glucose
permet la libération locale d’IGF.
Les IGF ont des effets :
- lipogéniques et antilipolytiques.
- Glycogéniques.
La Sécrétion de GH est stimulée par:
glucose plasmatique
acides gras libres
acides aminés
La Sécrétion de GH est inhibée par:
glucose plasmatique
acides gras libres
acides aminés
II.2 Régulation métabolique de la sécrétion de
GH
II.3 Effets somatogéniques
Médiation par l’action des IGF-I
Liaison IGF-I aux IGF-binding proteines plasmatiques (6 IGF-BP): 95%
Syndrome de Laron: mutation du gène du récepteur GH affectant la dimérisation
(diminution IGF-I, nanisme)
II.2 Effets somatogéniques
Augmentation de la prolifération des
chondrocytes du cartilage de conjugaison : croissance en longueur des membres
Stimulation production d ’IGF-I par chondrocytes
Stimulation de la croissance des organes:
production d ’IGF-I par cellules
musculaires, rénales responsable action
locale stimulatrice de la croissance
III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope
III.1 Tests de stimulation
HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline
+
Antéhypophyse-
+ GH
Foie/ Tissus IGF-1
2 adrénergique:
•clonidine
+
Exploration de la fonction somatotrope dans les retards de croissance par un test associé de stimulation de la
sécrétion
sérique d'hormone de croissance.
Ce test associe l'effet du glucagon intervenant dans la sécrétion de GH- RH et l'effet inhibiteur du béta-bloquant sur la sécrétion de la somatostatine, d'où une réponse plus importante en hGH. Ce
test de première intention est parmi les plus performants.
III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope
Tests de double stimulation: glucagon propanolol
HYpothalamus
GHRH SRIH Ghréline
+
-
+
Antéhypophyse
GH
Foie/ Tissus IGF-1
2 adrénergique:
+
Glucagon
adrénergique:
antagoniste propanolol
x
III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope
Comparaisosn de différents teste dynamiques de stimulation de la GH (homme)
IV Physiopathologies
GH GH
Nanisme Gigantisme, acromégalie
IFG-I IGF-I
IV.1 Hypersécrétion
Gigantisme (développement)
Acromégalie (adulte)
Prolifération cartilages articulation: disproportion membres
Prolifération tissus soutien nez, oreilles
Augmentation taille cœur, hypertension
Risques liés au dopage
Causes surproduction GH :
Absence inhibition via somatostatine
Absence rétrocontrôle négatif
Tumeurs hypophysaires
Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone)
Chat: adénomes hypophysaires secrétant rarissime.
Pathologies de la fonction somatotrope
Acromégalie (tumeur hypophysaire
secrétante)
Dermatose sensible à la GH
Jeunes mâles 2-5 ans
GH basse
Diagnostic différentiel: hypothyroïdie
IV.2 fonction somatotrope et insuffisance rénale chronique
Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de croissance à composante somatotrope
• Principales anomalies:
• Moindre densité des récepteurs à la GH au niveau des organes cibles
• Diminution des taux d’IGF-1 libre (accumulation
d’IGFBPs) ++
GH clairance - IGF1 libre Résistance à GH (commun à beaucoup de pathologies chroniques associées à une malnutrition)
Insuffisance du rétrocontrôle hypophysaire en réponse aux taux bas d’IGF1 libre
IV.3 fonction somatotrope et vieillissement
Diminution avec âge Augmentation avec âge
Au bilan : une diminution globale de la
réponse de la fonction à différents stimulus (effort, hypoglycémie…)
IV.4 fonction somatotrope et
obésité
V Utilisation (frauduleuse) en élevage
V.1 production laitière
•
Administration GH Production lait +
•
Homme, animaux laboratoire, truie, vache, brebis, chèvre
•
1994: Utilisation
commerciale USA (vaches
laitières)
GH Et Lactation
Augmentation production de l’ordre de 10- 15% (4-6 kg/j, derniers 80% cycle lactation)
Gain de production fonction du niveau initial production
Conséquences économiques, bien-être
animal: diminution parturitions, incidence
réduite maladies métaboliques post-partum
V Utilisation (frauduleuse) en élevage
V.2 dopage cheval de sport
GH muscle:
via IGF1: prolifération différentiation myoblastes anabolisme protéique
effet sur métabolisme lipidique
=>Réduction de la masse grasse en faveur de la masse maigre Hormone recombinante protéique: risque d’immunisation
V Utilisation (frauduleuse) en élevage
V.2 dopage cheval de sport
GH et dopage??????
GH liqueur de Jouvence
