Revue de presse

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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 3 - mai-juin 2016 132

R e v u e d e p r e s s e

Coordination : Noël Milpied (Bordeaux)

Utilisation d’un inhibiteur du protéasome par voie orale, l’ixazomib, dans le traitement du MM en rechute ou réfractaire Diagnostic de la polyglobulie de Vaquez : faut-il désormais faire une biopsie ostéomédullaire ?

La MRD se démocratise-t-elle ? Greffe haplo-identique dans les lymphomes : une nouvelle plateforme d’immunothérapie ?

Utilisation d’un inhibiteur du protéasome par voie orale, l’ixazomib, dans le traitement du MM en rechute ou réfractaire

Les inhibiteurs du protéasome et les immunomodu- lateurs font partie de l’arsenal thérapeutique du myélome multiple (MM) depuis ces 15 dernières années.

La supériorité des associations avec 3 molécules a été démontrée face à des combinaisons comportant seulement 2 thérapeutiques (1), notamment en utilisant le lénalidomide-dexaméthasone comme support.

L’ixazomib est un inhibiteur du protéasome de nouvelle génération administré par voie orale et de façon hebdomadaire, ayant des propriétés pharmacologiques distinctes de celles du bortézomib. Des études préli- minaires (de phases I/II et II) ont montré l’efficacité de l’administration par voie orale toutes les semaines de l’ixazomib associé à la combinaison classique lénalido- mide-dexaméthasone dans le traitement de première ligne du MM (58 % des patients ont obtenu au moins une très bonne réponse partielle) avec un profil de tolé- rance acceptable. Ces études cliniques ont également prouvé la synergie entre ces 3 molécules (2).

Une équipe internationale a récemment publié une étude de phase III (essai TOURMALINE) s’intéressant à cette utilisation de l’ixazomib combiné à l’association lénalidomide-dexaméthasone dans le traitement du MM en rechute et/ou réfractaire (1 à 3 lignes théra- peutiques) [3]. Au total, 722 patients, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure, non réfrac- taires au bortézomib et au lénalidomide, ont été rando- misés : un bras constitué du traitement par ixazomib (4 mg toutes les semaines par voie orale) associé au lénalidomide-dexaméthasone, comparé à un bras placebo-lénalidomide-dexaméthasone. L’objectif était d’étudier l’efficacité et la tolérance de ce nouveau schéma triple.

Le suivi médian a été de 14,8 mois pour le bras ixazomib (17 cycles reçus en moyenne) contre 14,6 mois pour le bras placebo (15 cycles reçus en moyenne).

Les 2 groupes étaient comparables en termes de description de la population, d’anomalies cytogénétiques et de traitements antérieurs reçus. La médiane de survie sans progression (critère principal de l’étude) était de 20,6 mois pour le bras ixazomib contre 14,7 mois pour le bras placebo avec un hazard-ratio de 0,74 (IC₉₅ : 0,59-0,94 ; p = 0,001). Une analyse de sous-groupes a confirmé l’avantage en survie du bras ixazomib pour les scores ISS élevés, les cas de cytogénétique défavorable, les patients âgés de plus de 75 ans et les lignes théra- peutiques plus avancées. Le taux de réponse globale

(réponse partielle ou mieux) était de 78,3 % pour le bras ixazomib contre 71,5 % pour le bras placebo (p = 0,04).

Le taux d’événements indésirables graves a été similaire dans les 2 bras, à l’origine de seulement 1 % d’arrêt des traitements. Des thrombopénies de grade 3-4 sont sur- venues chez 19 % des patients du bras ixazomib contre 9 % dans le bras placebo. Des troubles intestinaux et des rashs cutanés sont également survenus, mais sans différence significative entre les 2 bras. Enfin, l’incidence des neuropathies périphériques était de 27 % dans le bras ixazomib contre 22 % dans le bras placebo.

Commentaire. Cette étude montre la supériorité du triplet ixazomib-lénalidomide-dexaméthasone en termes de taux de réponses et de survie sans progression au prix d’un profil de tolérance acceptable, et ce pour tous les sous-groupes étudiés.

Ces résultats encourageants expliquent le développement rapide de cette molécule dans de nombreuses études cliniques (5 essais mondiaux de phase III sont en cours), aussi bien chez les sujets jeunes que chez les sujets âgés non éligibles à l’autogreffe, en première ligne de traitement ou en rechute. Cette molécule associée à la combinaison classique lénalidomide-dexaméthasone est soumise à la concurrence avec l’émergence d’un autre inhibiteur du protéasome de nouvelle géné ration − le carfilzomib − ou d’anticorps monoclonaux thérapeutiques − le daratumumab et l’élotuzumab −, également associés au lénalidomide- dexaméthasone et dont les résultats apparaissent là aussi prometteurs.

V. Richez (Poitiers), L. Legros (Nice), X. Leleu (Poitiers)

1. Garderet L, Iacobelli S, Moreau P et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomide dexamethasone in patients with multiple myeloma pro- gressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.

J Clin Oncol 2012;30(20):2475-82.

2. Kumar SK, Berdeja JG, Niesvizky R et al. Safety and tolerability of ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with previously untreated multiple myeloma:

an open-label phase 1/2 study. Lancet Oncol 2014;15(13):1503-12.

3. Moreau P, Masszi T, Grzasko N et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;374(17):1621-34.

Diagnostic de la polyglobulie de Vaquez : faut-il désormais faire une biopsie ostéomédullaire ?

Oui, répond la dernière mouture de la classification OMS pour les néoplasies myéloïdes et les leucémies aiguës (1). Il faut noter que cela est surtout valable chez les patients dont le taux d’hémoglobine est inférieur à 18,5 g/dl pour les hommes (hématocrite < 55,5 %) et

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inférieur à 16,5 g/dl pour les femmes. En effet, la biopsie ostéomédullaire (BOM) − qui était un critère mineur dans la version 2008 de la classification OMS − est désormais un cri- tère majeur obligatoire (tableau). Outre le fait que ni les patients, ni les cliniciens, ni les anatomo pathologistes français ne verront d’un œil positif ce surcroît de BOM, il n’est pas sûr que ce changement soit très utile à tous les patients et les polémiques vont sûrement surgir. L’argument majeur des auteurs pour juger ce critère comme indispensable est de dépister une myélofibrose débutante sous- jacente prédictive d’une évolution rapide en myélofibrose secondaire.

Commentaire. Cela appelle plusieurs remarques.

D’abord, le risque de survenue d’une myélofibrose secondaire est aux alentours de 10 % à 10 ans (2).

De plus, il existe d’autres marqueurs pronostiques validés comme la biologie moléculaire, moins invasive. Tous ces patients doivent-ils vraiment avoir une BOM ? En effet, la question qui pour- rait se poser est de savoir si la découverte d’un état préfibrotique aura un impact en termes de traitement pour le patient. Du fait de l’absence de traitement curatif autre que l’allogreffe pour la fibrose, la question devrait plutôt être : si une

Tableau. Critères OMS pour le diagnostic de la polyglobulie de Vaquez.

OMS 2008 OMS 2016

Critères majeurs 1 Hémoglobine > 18,5 g/dl (hommes),

> 16 g/dl (femmes) ou hématocrite

> 49 % (hommes), > 48 % (femmes)

Hémoglobine > 16,5 g/dl (hommes),

> 16 g/dl (femmes) ou hématocrite

> 49 % (hommes), > 48 % (femmes) ou augmentation de la masse sanguine 2 Mutation JAK2 (exon 14 ou exon 12) Hyperplasie cellulaire des lignées

érythrocytaires, granulocytaires et mégacaryocytaires

3 Mutation JAK2 (exon 14 ou exon 12)

Critères mineurs 1 Hyperplasie cellulaire des lignées

érythrocytaires, granulocytaires et

mégacaryocytaires EPO subnormale

2 EPO basse

3 Pousse autonome des progéniteurs érythroïdes

Diagnostic 2 critères majeurs ou premier critère

majeur + 2 mineurs 3 critères majeurs ou 2 premiers critères majeurs + 1 mineur

EPO : érythropoïétine.

La MRD se démocratise-t-elle ?

Dans un récent article paru dans Archives of Pathology & Laboratory Medicine, Michael Keeney et al. rapportent les résultats d’une enquête menée aux États-Unis au printemps 2014 auprès de 549 laboratoires du College of American Pathologists sur la réalisation de la recherche de la maladie résiduelle (MRD) en cytométrie en flux, en routine.

fibrose est découverte, y aurait-il une indication/

possibilité d’allogreffe ? La médiane d’âge de survenue de la polyglobulie de Vaquez est supé- rieure à 65 ans. Dans cette nouvelle formulation du questionnement, la BOM pourrait avoir toute sa place principalement chez les patients jeunes.

Encore faut-il définir les limites de la jeunesse…

L. Legros (Nice) et F. Girodon (Dijon)

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):

2391-405.

2. Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C et al. Treatment of poly- cythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: final results of a randomized trial initiated in 1980. J Clin Oncol 2011;29(29):3907-13.

Sur 500 réponses, représentant un taux exceptionnellement élevé (85 %), 164 laboratoires (33 %) ont répondu être impliqués dans cette recherche de MRD dans un contexte d’hémopathies. Les 4 indications principales sont les leucémies aiguës lym- phoblastiques (LAL), les leucémies aiguës myéloblastiques, les leucémies lymphoïdes chroniques et le myélome multiple. Les seuils de détection des laboratoires sont étrange- ment très différents, de l’ordre (attendu) de 10^–4 des leucocytes dans la LAL, à 10^–3pour la majorité des laboratoires dans les autres indications. Seule une minorité de laboratoires rapporte une sensibilité de l’ordre de 10^–5, qui semble effectivement raisonnable.

Commentaire. Cette étude est certes préli- minaire et incomplète, notamment en ce qui concerne les panels et les stratégies analytiques de ces laboratoires. Elle indique cependant, et de façon assez inattendue, le fait que les pres- cripteurs demandent cet examen, y compris hors protocoles. Elle montre aussi que, sans attendre des recommandations figées, les laboratoires ont développé leurs panels de détection de la MRD. Un autre élément important de ce sondage est le fait que près de 3 laboratoires sur 4 ont manifesté leur intérêt à développer ce type d’examen dans un futur proche. On est donc loin de la centralisation protocolaire d’échantillons sur un seul site et clairement dans une volonté collective de développer une technologie locale, au plus près du patient, y compris hors protocoles. Qu’une harmonisation des pratiques se développe de façon consen- suelle reste un objectif pragmatique à atteindre rapidement. Mais il faut sans l’ombre d’un doute tenir compte de ce souhait nettement exprimé de proposer aux prescripteurs et aux patients tous les avantages de la rapidité de détection de la MRD en cytométrie en flux, en quelques heures. Les débats actuels portant sur les valeurs respectives de cette détection sur le sang ou sur la moelle sont ainsi au cœur du débat international.

M.C. Béné, Nantes

• Keeney M, Halley JG, Rhoads DD et al. Marked variability in reported minimal residual disease lower level of detection of 4 hematolymphoid neoplasms: a survey of participants in the College of American Pathologists Flow Cytometry Proficiency Testing Program. Arch Pathol Lab Med 2015;139(10):1276-80.

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R e v u e d e p r e s s e

Greffe haplo-identique dans les lymphomes : une nouvelle plateforme d’immunothérapie ?

Les greffes de cellules souches hémato- poïétiques (CSH) haplo-identiques connaissent un essor important depuis quelques années, en particulier depuis la description de l’approche de l’équipe de Baltimore. Cette dernière associe un conditionnement à intensité réduite (fludarabine-cyclophosphamide 29 mg/m² total body irradiation [TBI] 2 Gy [RIC]), l’utilisation d’un greffon non manipulé de moelle osseuse (MO) et une prévention de la réaction du greffon contre l’hôte (GVH) par l’administration de fortes doses de cyclophosphamide (50 mg/kg) au troi- sième et au quatrième jour après la greffe (post-transplant cyclophosphamide [PT-Cy]).

Le cyclophosphamide cible les lymphocytes T alloréactifs en prolifération à J3 et J4 par- ticulièrement sensibles à la cytotoxicité de la molécule du fait de leur faible expression d’aldéhyde déshydrogénase (ALDH), une enzyme qui dégrade le métabolite actif du cyclophosphamide. À l’inverse, le PT-Cy préserve les lymphocytes T régulateurs et les cellules souches hématopoïétiques du fait de leur forte expression d’ALDH, ainsi que les lymphocytes T quiescents, qui ne sont pas entrés en cycle cellulaire en post- greffe immédiat. Les résultats cliniques de l’équipe de Baltimore ont été confirmés par plusieurs équipes, notamment européennes, et montrent que ce type d’approche s’associe à un faible risque de GVH, à une mortalité liée à la greffe inférieure à 15 % à 1 an, à un risque de rechute corrélé au statut de la maladie à la greffe.

L’étude du CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) a analysé de manière rétrospective le devenir de 917 patients adultes allogreffés entre 2008 et 2013 pour un lymphome après un RIC avec un donneur haplo-identique (n = 185) ou un donneur non apparenté phéno- identique (HLA 8/8) ayant reçu (n = 241) ou non (n = 491) une T déplétion in vivo par antithymoglobuline (ATG). L’allogreffe a été réalisée pour un lymphome de type

folliculaire (LF) [15-26 %], un lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) [19-36 %], un lymphome du manteau (MCL) [11- 17 %], un lymphome T ou NK (13-22 %) et un lymphome de Hodgkin (LH) [20-25 %].

Le nombre de lignes de traitement avant l’allogreffe n’était pas précisé, mais la greffe a été réalisée en médiane 31 mois après le diagnostic, après une autogreffe chez 39 à 53 % des patients, avec une maladie en réponse complète (RC) [40 %] ou partielle (RP) [45-50 %]. L’âge médian (55 ans) était identique dans les 3 groupes et l’état général de 30 à 37 % des patients était altéré (PS ≥ 3) à la greffe. Les greffes haplo-identiques ont toutes été réalisées selon l’approche de Baltimore. Les RIC utilisés pour les greffes phéno-identiques associaient fludarabine à TBI 2 Gy ou à un alkylant (busulfan, melphalan, cyclophosphamide) ± rituximab.

Le greffon était de la MO dans 93 % des greffes haplo-identiques et des cellules souches périphériques (CSP) dans plus de 90 % des greffes HLA 8/8. Le type et la dose d’ATG n’étaient pas précisés. Il n’y avait pas de différence de durée de neutropénie en greffe haplo-identique versus HLA 8/8, mais un retard à la reconstitution plaquettaire (63 % versus > 84 % à J28). Dans le groupe de greffes haplo-identiques, les incidences de GVH aiguë de grades 2-3, 3-4 et de GVH chronique étaient inférieures à celles respectivement observées dans les groupes HLA 8/8 sans ATG et avec ATG à 27 %, 40 % et 49 % (p = 0,07), à 8 %, 12 % et 17 % (p = 0,44), et à 13 %, 51 % et 33 % (p < 0,001). La mortalité non liée à la rechute (NRM) à 1 an dans ces 3 groupes était de 11 %, 13 % et 20 % (p = 0,03) et le taux de rechute à 3 ans de 36 %, 28 % et 36 % (p = 0,07), respectivement. La survie sans progression et la survie globale à 3 ans étaient dans les 3 groupes de 47 %, 49 % et 38 % (p = 0,02) et de 60 %, 62 % et 50 % (p = 0,02), respectivement. En analyse multivariée, la greffe haplo-identique était associée à un moindre risque de GVH aiguë de grade 3-4 (HR ≤ 0,4 ; p ≤ 0,01) et de GVH chronique (HR < 0,28 ; p ≤ 0,0002), sans impact sur la NRM, le taux de rechute et la survie. Les facteurs associés à une

diminution de la survie globale étaient un âge supérieur à 60 ans, l’absence de RC à la greffe, un score de Karnofsky inférieur à 90 %, un sous-type de lymphome autre que le LF. La principale cause de décès était la rechute. Un seul patient est décédé de GVH dans le groupe haplo-identique versus 6 % et 12 % dans les groupes HLA 8/8 sans ATG et avec ATG. La mortalité liée à une cause infectieuse était, dans les 3 groupes, de 7 %, 8 % et 11 %, respectivement. Par rapport aux LF, l’augmentation du risque de rechute dans les DLBCL et les MCL a été observée dans les 7 premiers mois, et après les 7 premiers mois dans les LH. En conclusion, la greffe haplo- identique selon l’approche de Baltimore semble donner des résultats comparables aux greffes HLA compatibles avec un moindre risque de GVH aiguë et chronique ainsi que de mortalité liée à la greffe.

Commentaire. Les limites de l’étude sont liées à son caractère rétrospectif avec absence de données sur le choix du donneur et du condi- tionnement pour les greffes phéno-identiques, sur l’indication de la greffe, le type et la dose d’ATG et sur la compatibilité HLA DQ. Malgré cela, cette étude démontre la faisabilité et l’intérêt des greffes haplo-identiques de type Baltimore dans les lym- phomes. Cette approche permettrait de greffer la quasi-totalité des patients nécessitant une allo- greffe, avec une faible NRM, un risque minime de mortalité liée à la GVH et l’absence d’augmen- tation du risque de mortalité infectieuse. Ces résultats incitent à développer des programmes prospectifs dans les lymphomes chimioréfrac- taires ou en rechute précoce post-autogreffe en utilisant la greffe haplo-identique comme plate- forme d’immunothérapie en association avec des approches d’immuno-intervention post-greffe pour réduire le risque de rechute.

M.T. Rubio, Vandœuvre-lès-Nancy

• Kanate AS, Mussetti A, Kharfan-Dabaja MA et al. Reduced- intensity transplantation for lymphomas using haploiden- tical related donors versus HLA-matched unrelated donors.

Blood 2016;127(7):938-47.

M.C. Béné, V. Richez et M.T. Rubio déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

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