R e v u e d e p r e s s e de l’Association des internes en hématologie
Équipe rédactionnelle :
Mathieu Meunier (Grenoble) Thomas Chalopin (Tours) Nicolas Stocker (Reims) Maya Belhadj (Paris) Estelle Bourbon (Lyon)
Coordination : Cédric Rossi (Toulouse et Dijon)
Un GOYA décevant…
Le rituximab associé au cyclophosphamide, doxorubi- cine, vincristine et prednisone (CHOP) est le traitement standard des lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) en première ligne avec un taux de réponse complète à 76 % (1). L’obinutuzumab (G) est un nouvel anticorps anti-CD20 ayant montré son intérêt dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le lymphome fol- liculaire (LF), et qui semble prometteur dans les LBDGC.
Dans ce contexte, une étude de phase III multicentrique, internationale, randomisée, ouverte, intitulée GOYA a comparé le R-CHOP au G-CHOP en première ligne des LBDGC (2). Le critère de jugement principal était la sur- vie sans progression (SSP). Au total, 1 188 patients ont été inclus entre juillet 2011 et juin 2014 (587 dans le groupe G-CHOP et 601 dans le groupe R-CHOP). Après un suivi médian de 29 mois, la fréquence des événements permettant de mesurer la SSP était similaire dans les 2 groupes (28,5 % dans le groupe G-CHOP versus 30,2 % dans l’autre groupe), soit une SSP à 3 ans estimée à 69,6 % et 66,9 % pour ces 2 groupes respectivement. De même, il n’y avait pas de différence significative que ce soit en termes de réponse globale, de réponse complète ou de survie globale. Quant à la tolérance, les effets indésirables de grades 3 à 5 les plus fréquents étaient la neutropénie et les infections, avec une prédominance dans le groupe G-CHOP (73,7 %) comparé au groupe R-CHOP (64,7 %).
Commentaire. Bien qu’il ait semblé intéressant par son mécanisme d’action différent et ses premiers résultats, l’obi- nutuzumab n’a pas prouvé sa supériorité en termes de SSP dans les LBDGC en première ligne comparé au rituximab. Dans le traitement du LF en première ligne (étude GALLIUM), il est en revanche supérieur au rituximab, avec une SSP à 3 ans de 80 % contre 73,3 %. Ce nouvel anticorps anti-CD 20 doit donc encore trouver sa place dans le traitement des LBDGC.
Thomas Chalopin
1. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235-42.
2. Vitolo U, Trněný M, Belada D et al. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2017;733402.
thérapeutiques en première ligne sans consensus for- mellement établi. Dans ce contexte, un essai de phase II a évalué chez 33 patients atteints d’un LNH B indolent l’efficacité et la tolérance de l’association du lénalido- mide avec le rituximab, le cyclophosphamide oral et la dexaméthasone (LR-CD). L’âge médian était de 68 ans (43-83), avec 45 % de maladie de Waldenström (n = 15), 24 % de lymphomes folliculaires (n = 8) et 21 % de lym- phomes de la zone marginale non traités précédem- ment (n = 7). Le taux de réponse globale (TRG) était de 87,8 %, dont 30,3 % de réponse complète (RC) et 57,6 % de réponse partielle. La durée médiane de réponse était de 38,7 mois. Après un suivi de 23,4 mois (1,8-50,9), la survie sans progression médiane était de 39,7 mois et la médiane de survie globale n’était pas atteinte. Sur le plan de la tolérance, hormis l’hématotoxicité (18 % d’anémie et 42 % de thrombopénie de grade 3-4), les auteurs mentionnent de l’asthénie, de la diarrhée et des événements thromboemboliques de grade 4 (12 %).
Cette étude montre un intérêt thérapeutique de l’asso- ciation du lénalidomide à une immunochimiothérapie en première ligne dans les LNH B indolents.
Commentaire. Bien que ce schéma ne soit pas comparatif, il montre un TRG comparable à ceux obtenus avec le R
2(TRG à 93 %) ou le bendamustine-rituximab (TRG à 97 % ). L’association du lénalidomide avec un agent alkylant est intéressante compte tenu de leur activité spécifique et de leur prise orale. Une prophylaxie antithrombotique est néanmoins nécessaire devant des événements thrombo- emboliques de fréquence non négligeable.
Thomas Chalopin
• Rosenthal A, Dueck AC, Ansell S et al.. A phase 2 study of lenalidomide, rituximab, cyclophosphamide, and dexamethasone (LR-CD) for untreated low-grade non-Hodgkin lymphoma requiring therapy. Am J Hematol 2017;92(5):467-72.
Une nouvelle combinaison en première ligne pour les lymphomes B indolents
Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) B indolents regroupent plusieurs sous-types histologiques de pronostic variable. Il existe de nombreuses stratégies
Apport du nivolumab dans
le traitement du lymphome cérébral en rechute/réfractaire
Les lymphomes cérébraux, primitifs ou secondaires à un lymphome testiculaire, sont des entités caractérisées par leur rareté et leur agressivité. Alors que 1 tiers des patients est spontanément réfractaire au traitement, le taux de rechute à 2 ans des patients en réponse est proche de 50 %, avec une médiane de survie globale de 30 à 50 mois. Les études génomiques dans ce contexte ont révélé une hyperexpression des ligands PD-L1/
PD-L2 liée à des altérations en 9p24.1, et responsable
de l’exhaustion lymphocytaire T par reconnaissance
du récepteur PD-1. Les auteurs ont évalué le nivolumab, un anticorps monoclonal anti-PD1, dans cette indication. Entre août et décembre 2015, 5 cas de lymphome cérébral en rechute/réfractaire (4 primitifs et 1 secondaire) ont été traités par nivolu- mab à 3 mg/kg/14 jours. L’âge médian des patients était de 64 ans (54-85 ans) et l’index de Karnofsky médian de 70 % (40-80). Les 4 patients symptomatiques initialement ont répondu au nivolumab, tandis que 4 réponses complètes et 1 réponse partielle ont été obte- nues sur le plan radiographique. La tolérance du traitement était marquée par un prurit et de l’asthénie. Plus prometteur encore, 3 patients restent en réponse complète (clinique et radiographique) 13 à 17 mois après l’initiation du traitement.
Commentaire. Cette petite série révèle une effi- cacité intéressante et une faible toxicité du nivo- lumab dans le traitement du lymphome cérébral en rechute/réfractaire. Cette immunothérapie se révèle opportune étant donné l’importance des altérations touchant 9p24.1, et le rôle majeur des ligands PD-L1/PD-L2 dans cette pathologie qui demeure une impasse thérapeutique en héma- tologie clinique. Une étude multicentrique de phase II est désormais ouverte afin de confirmer ces résultats prometteurs.
Nicolas Stocker
• Nayak L, Iwamoto FM, LaCasce A et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood 2017;129(23):3071-3.
sur l’expression de CD33 par les blastes et sur l’efficacité du GO associé à la chimiothérapie en première ligne chez des patients âgés de 1 à 29 ans atteints de LAM et traités dans l’essai américain AAML0531.
Au total, 815 patients ont été étudiés : 51 % avaient le génotype CC, 39 % le génotype CT et 10 % le génotype TT. La présence de l’allèle T est significativement associée à une augmen- tation de la forme D2-CD33 (p < 0,000001) et à une diminution de l’expression de CD33 (p < 0,000001).
Les patients de génotype CC recevant du GO ont un risque de rechute diminué (p < 0,001) et une PFS augmentée (p < 0,004). En revanche, l’exposition au GO ne modifie pas le risque de rechute ni la PFS pour les génotypes CT et TT.
Commentaire. Ces résultats suggèrent que les patients de génotype CC sont meilleurs répon- deurs au GO, ce qui pose la question de l’intérêt de ce génotypage comme biomarqueur de pré- dictivité à la sensibilité au GO en association à la chimiothérapie. De façon intéressante, l’élabo- ration d’un anticorps ciblant plutôt le domaine IgC de CD33 présent dans tous les isoformes, est une piste thérapeutique qui pourrait profiter à un plus grand nombre de patients.
Maya Belhadj
• Lamba JK, Chauhan L, Shin M et al. CD33 splicing poly- morphism determines gemtuzumab ozogamicin response in de novo acutemyeloid leukemia: report from randomized phase III children’s oncology group trial AAML0531. J Clin Oncol. 2017;35(23):2674-2682.
Isoformes de CD33 : quand l’épissage alternatif conditionne l’efficacité du gemtuzumab-ozogamicin
Le gemtuzumab-ozogamicin (GO) est un anti- corps anti-CD33 conjugué à une toxine (la calichiamécine) et utilisé dans le traitement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Le polymorphisme nucléotidique rs1245919 C
< T, situé dans l’exon 2 du gène codant pour CD33, réalise un épissage alternatif aboutis- sant à la production de 2 isoformes, dont une (D2-CD33) est dépourvue du domaine IgV
Résultats de l’étude RICMAC : conditionnement standard ou atténué avant allogreffe de cellules souches
hémato poïétiques en traitement des syndromes myélodysplasiques
L’allogreffe de cellules souches hématopoïé- tiques reste actuellement le seul traitement curatif pour les syndromes myélodysplasiques (SMD). L’European LeukemiaNet (ELN) recom- mande un conditionnement myélo-ablatif (MAC) pour les patients sans comorbidités et un conditionnement d’intensité réduite (RIC) pour les patients plus fragiles. Néanmoins, ces
comparer ces 2 types de conditionnement dans une étude prospective randomisée multicentrique de phase III. Cent vingt-neuf patients SMD ont été inclus. Les caractéris- tiques dans les 2 groupes étaient identiques, avec une moyenne d’âge de 50 ans. Il n’y avait pas de différence significative selon le type de conditionnement en ce qui concerne la prise de greffe et l’incidence cumulative de maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) aiguë (grade II à IV) ou chronique. Plus de complications infectieuses, notamment bactériennes, ont été observées dans le bras MAC. Mais il n’y a pas eu de différence en termes de NRM (non-relapse mortality) à 1 an entre les 2 bras. Concernant la rechute, l’incidence cumulative à 2 ans a été de 17 % et de 14 % pour les bras RIC et MAC respective- ment, sans différence statistique. Il en a été de même pour la survie globale à 2 ans : 76,5 % versus 63,2 % respectivement. En analyse multivariée, le RIC est associé à une meilleure survie globale, notamment dans le groupe de faible risque cytogénétique selon l’Inter- national Prognostic Scoring System (IPSS).
Commentaire. De manière intéressante, cette étude prospective de l’EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) montre une survie globale identique selon le condition- nement de type MAC ou RIC avant allogreffe de cellules souches pour des patients SMD, à l’inverse d’autres études rétrospectives suggérant un plus fort taux de rechute mais une mortalité non liée à la rechute plus faible pour le RIC. De plus, pour les patients porteurs d’un risque cytogénétique faible, le RIC offre une alternative au conditionnement myélo-ablatif.
Mathieu Meunier
• Kröger N, Iacobelli S, Franke GN et al. Dose-reduced versus standard conditioning followed by allogeneic stem-cell transplantation for patients with myelodysplastic syndrome:
a prospective randomized phase III study of the EBMT (RICMAC Trial). J Clin Oncol. 2017;35(19):2157-64.
Lymphome folliculaire, une transformation sous haute surveillance
Les lymphomes folliculaires, habituellement
R e v u e d e p r e s s e de l’Association des internes en hématologie
Thomas Chalopin, Nicolas Stocker, Maya Belhadj, Mathieu Meunier et Estelle Bourbon déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
transformation histologique (TH) vers un lymphome agressif, survenant dans 2 à 3 % des cas par an, en grève le pronostic. Un des principaux enjeux est de déterminer au diagnostic les patients à risque de TH afin d’adapter leur prise en charge, ce qui a fait l’objet d’une revue de la littérature menée par R. Kridel et al. (1). De nombreux facteurs de risque cliniques (stade avancé, anémie, taux de LDH, score performance status et score FLIPI élevé), histologiques (grade 3A, microenvironnement tumoral) ou molécu- laires (altérations des oncogènes TP53, MYC, BCL2 ou BCL6 ; réarrangements chromo- somiques) ont été associés à la TH, mais les études restent discordantes, et aucun outil n’a été validé pour prédire le risque de TH.
Une des hypothèses pathogéniques fait état d’une évolution sous-clonale divergente où le clone responsable de la transfor- mation serait présent mais minoritaire au diagnostic, et pourrait être détecté par le séquençage à haut débit sur ADN tumoral circulant. Sur le plan thérapeutique, aucune stratégie ne semble modérer le risque de TH, et ni la surveillance ni l’utilisation d’alkylants ou d’analogues de purine n’ont clairement été associés à la TH.
Commentaire. Les auteurs restent sceptiques quant à la possibilité de prédire le risque de TH, et insistent sur l’importance d’une compréhen- sion plus poussée des mécanismes conduisant à cette transformation. Dans l’hypothèse où le
clone responsable de la transformation serait présent au diagnostic, le séquençage de l’ADN tumoral circulant semble séduisant, mais l’analyse des données le sera beaucoup moins : quel rôle causal des nombreuses mutations identifiées ? quel statut somatique ?
Estelle Bourbon
1. Kridel R, Sehn LH et al. Can histologic transformation of follicular lymphoma be predicted and prevented? Blood 2017;130(3):258-66.
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en oncologie et hématologie
2018
Coordination : Noël Milpied (Bordeaux)
Un nouveau pas dans le traitement de l’amylose AL Étude du triplet par bortézomib, pomalidomide et dexaméthasone dans le myélome multiple en rechute réfractaire au Commentaire. L’adjectif adapté à cette étude est “inté-
ressante”. Elle montre des résultats assez similaires à ceux obtenus avec le bortézomib, avec une toxicité assez classique mais non négligeable. Sans résultat d’études de phase III (en cours), rien ne justifie l’utilisation de l’ixazomib chez des patients n’ayant pas reçu les molécules déjà validées dans l’amylose AL, mais de nouveaux espoirs sont permis.
Sylvain Choquet, Paris
• Sanchorawala V et al. A phase 1/2 study of the oral proteasome inhibitor ixazomib in relapsed or refractory AL amyloidosis. Blood 2017;130(5):597- 605.
Un nouveau pas dans le traitement de l’amylose AL
L’amylose AL est une maladie rare au pronostic sévère, surtout en cas d’atteinte cardiaque. Elle bénéficie régu- lièrement des progrès thérapeutiques du myélome, avec toutefois quelques mois ou des années de décalage.
En France, le traitement de première ligne est soit une association melphalan et dexaméthasone, soit, en cas de stade III de la Mayo Clinic (NT-proBNP et troponine élevés), une association bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone. Les lignes suivantes ne bénéficient plus de consensus et les médicaments immunomodu- lateurs (IMID) trouvent ici leur place. Les études pros- pectives dans ce domaine étant particulièrement rares, on ne peut que se féliciter qu’une étude de phase I et II, teste l’ixazomib dans les amyloses AL, dernière molécule ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le myélome.
Cette étude se compose de 2 phases, l’une de recherche de dose et l’autre d’extension ; elle concerne les amy- loses AL ayant reçu au moins 1 ligne de traitement.
En l’absence de réponse après 3 cures, la dexamétha- sone est ajoutée, à raison de 40 mg de J1 à J4. Si aucune réponse n’est obtenue après 6 cycles, le traitement est interrompu.
Un total de 27 patients a été inclus, dont 11 en recherche de dose. Dix patients ont une atteinte rénale à cœur sain, 11, un cœur atteint avec des reins sains, et 6, les reins et le cœur atteints. En moyenne, les patients ont reçu 3 lignes avant l’ixazomib. Dix patients avaient eu besoin de dexaméthasone. Comme dans le myélome, la dose recommandée après la phase de recherche de dose est de 4 mg hebdomadaires à J1, J8 et J15 tous les 28 jours, par voie orale. La toxicité n’est pas négligeable : 81 % des patients ont eu un effet indésirable de grade 3 ou supérieur, et 63 % des effets indésirables sévères liés au traitement, essentielle- ment des nausées, une diarrhée, de la fatigue et des lésions cutanées. Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles (1-31), 12 chez ceux n’ayant jamais reçu de bortézomib (B–) [n = 6], 3,5 chez les autres. La réponse hématologique est de 52 %, 100 % chez les B–, avec une durée médiane de réponse de 24,9 mois contre 12,9 mois chez les patients ayant déjà reçu du bortézo- mib (B+). La réponse est rapide, en médiane à 1,8 mois pour une réponse maximale atteinte à 2,7 mois. Une réponse d’organe est obtenue chez 56 % des patients, 100 % des B–, 38 % chez les B+. La survie globale des
Étude du triplet bortézomib,
pomalidomide et dexaméthasone dans le myélome multiple en rechute réfractaire au lénalidomide et exposé à un inhibiteur du protéasome
Les inhibiteurs du protéasome et les immunomodu- lateurs de première et nouvelle génération font par- tie de l’arsenal thérapeutique du myélome multiple (MM) depuis ces 15 dernières années. La supériorité des associations à base de 3 molécules a été démontrée face à des combinaisons constituées seulement de 2 thérapeutiques, notamment en utilisant le lénalido- mide-dexaméthasone (Rd) comme support. Mais le lénalidomide a maintenant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en première ligne postgreffe comme maintenance et comme nouveau standard de traite- ment du sujet âgé (1, 2). Son utilisation, de plus en plus régulièrement en première ligne, et ce jusqu’à pro- gression ou intolérance, va retirer cette option d’IMiD de la situation de rechute dans le MM. Ainsi se pose la question de l’utilisation d’un autre IMiD dès la pre- mière rechute, le pomalidomide n’ayant à ce jour une AMM en combinaison avec la dexaméthasone qu’en deuxième rechute.
P.G. Richardson et al. ont récemment publié les résultats
d’une étude de phases I et II d’escalade de dose et de
détermination de la dose maximale tolérée du triplet
bortézomib-pomalidomide-dexaméthasone (VPd) chez
des patients atteints de MM en rechute réfractaire au
lénalidomide et ayant été exposés à un inhibiteur du
protéasome (3). Selon des cycles de 21 jours, les patients
ont reçu le pomalidomide à des doses allant de 1 à 4 mg
de J1 à J14, le bortézomib de 1 à 1,3 mg/m
2selon un
schéma bihebdomadaire, et la dexaméthasone à faible
dose. À partir du 9
ecycle, le bortézomib n’était donné
R e v u e d e p r e s s e
été inclus dans l’étude, 12 patients étant dans l’escalade de dose. La médiane de lignes de traitements antérieurs était de 2 (1-4) ; 97 % des patients ont été exposés au bortézomib et tous étaient réfractaires au lénalidomide.
Aucune toxicité dose-limitante ni limite d’es- calade de dose n’ont été décrites, permettant ainsi d’associer le pomalidomide à sa dose de 4 mg par jour, le bortézomib à 1,3 mg/m
2en bihebdomadaire et la dexaméthasone à faible dose en hebdomadaire.
Après un nombre médian de 9 cycles de VPd reçus (2-36), le taux de réponse globale (au moins réponse partielle) était de 65 %. La durée médiane de réponse était de 7,4 mois.
Les effets indésirables de grade 3-4 les plus
fréquents étaient la neutropénie (44 %) et la thrombopénie (26 %) ; aucun trouble thromboembolique ni neuropathie de grade 3-4 n’ont été décrits.
Le triplet par VPd semble donc une asso- ciation intéressante en première rechute avec un profil de tolérance acceptable. Ces résul- tats doivent être confirmés par une étude de phase III, essai Optimism ou MM-007, qui a clos son recrutement et pour lequel nous attendons les résultats. Cette combinaison reste également soumise à concurrence, avec l’émergence de nouvelles associations sans IMiD, à base de daratumumab ou d’inhibi- teurs du protéasome de nouvelle génération.
Valentine Richez (Nice), Xavier Leleu (Poitiers).
1. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017;376(14):1311-20.
2. Durie BG, Hoering A, Abidi MH et al. Bortezomib with lena- lidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem- cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;389(10068):519-27.
3. Richardson PG, Hofmeister CC, Raje NS et al. Pomalidomide, bortezomib and low-dose dexamethasone in lenalido- mide-refractory and proteasome inhibitor-exposed myeloma.
Leukemia 2017 (Epub ahead of print).
