continuent à démontrer son effet significatif et durable chez les patients ^agés, incluant ceux avec des facteurs de mauvais pronostic (del[11q] et IgHV non muté) de fac¸on similaire à d'autres études sur l'Ibr.
Cette étude ne répond néanmoins pas à la question pour les patients présentant une del(17p), qui reste un facteur pronostic majeur, ces patients étant exclus de l'étude. En comparant des reperes temporels, la SSP à trois ans sous Ibr (82 %) était meilleure que sous Clb (25 %) mais également que celles rapportés sous R-FC (70 %) et ou R-bendamustine
(55 %) et à l'association obinituzu- mab-Clb (<50 %) [2]. Le bras contr^ole excluant l'utilisation des anti-CD20 et le traitement de réfé- rence pour les sujets ^agés étant l'association obinutuzumab-Clb, le bras contr^ole reste discutable. Fina- lement, les auteurs montrent que la réponse à l'Ibr est de plus en plus profonde au cours du temps avec une amélioration hématologique et un retentissement direct sur la qualité de vie. Les raisons d'arr^et de l'Ibr dans les essais et les études en vraie vie restent la tolérance du médicament.
En conclusion avec ce suivi le plus long d'un traitement par Ibr en monothérapie les auteurs démon- trent la faisabilité et le bénéfice accumulé d'un traitement au long cours par Ibr.]
Références
[1]Burger JA, Barr PM, Robak T,et al.Long-term efficacy and safety offirst-line ibrutinib treat- ment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study.
Leukemia2020 ; 34 : 787-98.
[2]Goede V, Fischer K, Engelke A,et al.Obinutu- zumab as frontline treatment of chronic lympho- cytic leukemia: updated results of the CLL11
study.Leukemia2015 ; 29 : 1602-4. doi:
10.1684/hma.2020.1552
Traitement par belantamab-mafodotin du myélome multiple en rechute ou réfractaire
Nicolas Stocker
L
es progres thérapeutiques récents, tels que le dévelop- pement des agents immunomo- dulateurs, des inhibiteurs du protéasome ou des anticorps mono- clonaux, ont significativement amé- lioré la survie des patients atteints de myélome multiple[1]. Cependant, les rechutes restent fréquentes et des formes de myélome multiple réfrac- taire à ces classes thérapeutiques apparaissent. Le belantamab-mafo- dotin, un anticorps conjugué ciblant l'antigene de maturation des cellules B (BCMA), pourrait^etre une alterna- tive de traitement prometteuse alors que l'étude préclinique DREAMM-1 a récemment confirmé l'activité cyto- toxique de cette molécule [2].Les auteurs de cette étude de phase II ont évalué l'efficacité et le profil de tolérance du belantamab-mafodo- tin chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire[3].
Entre juin 2018 et janvier 2019, 196 patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ont été inclus dans cette étude : 97 patients
rec¸urent 2,5 mg/kg et 99 patients rec¸urent 3,4 mg/kg de belantamab- mafodotin en perfusion intravei- neuse. L'^age médian des patients était respectivement de 65 ans (60-70) et 67 ans (61-72) tandis que le délai médian depuis le diagnostic était de cinq ans (4-7) dans chaque groupe.
Tous les patients présentaient un myélome multiple réfractaire aux agents immunomodulateurs, aux inhibiteurs du protéasome et aux anticorps monoclonaux anti-CD38.
Trente-trois patients (34 %) dans le groupe recevant 2,5 mg/kg et 37 patients (37 %) dans le groupe rece- vant 3,4 mg/kg avaient respective- ment rec¸u un anticorps monoclonal anti-CD38 en derniere ligne de trai- tement.
Lors du traitement par belantamab- mafodotin, 40 % (n = 38) des pati- ents du groupe recevant 2,5 mg/kg et 47 % des patients du groupe recevant 3,4 mg/kg ont présenté un effet indésirable grave. Les principaux effets indésirables de grade 3 étaient des kératopathies (27 % et 21 % des patients), des thrombopé- nies (20 % et 33 % des patients) et des anémies (20 % et 25 % des
patients). Ces effets indésirables gra- ves ont conduit à des réductions de dose, chez respectivement 29 % et 41 % des patients, et à l'interruption du traitement chez respectivement 8 % et 10 % des patients.
En termes d'efficacité, les taux de réponse globale étaient respective- ment de 30 % (95%CI : 21-43) dans le groupe recevant 2,5 mg/kg et de 34 % (95%CI : 24-46) dans le groupe recevant 3,4 mg/kg ; tandis que 19 % des patients dans le groupe recevant 2,5 mg/kg et 20 % des patients dans le groupe recevant 3,4 mg/kg présentaient au minimum une réponse de tres bonne qualité.
Alors que les délais médians de réponse n'étaient pas atteints, les médianes de survie sans progression étaient respectivement de 2,9 mois (95%CI : 2-4) et de 5 mois (95%CI : 2-6) apres traitement. A la date du 21 juin 2019, 58 % des patients du groupe recevant 2,5 mg/kg et 56 % du groupe recevant 3,4 mg/kg avaient présenté une rechute ou étaient décédés.
En conclusion, cette étude de phase II démontre l'efficacité et la faisabilité d'un traitement par belantamab-
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99Actualités
mafodotin chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire. Cette immunothérapie par anticorps conjugué anti-BCMA permet l'obtention d'une réponse chez 30 % de patients lourdement prétraités. Bien que les effets indési- rables graves soient fréquents, la progression rapide de ces patients
et l'absence d'alternative thérapeu- tique rendent ce profil de toxicité acceptable.]
Références
[1]Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ,et al.
Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients.Leukemia2014 ; 28 : 1122-8.
[2]Trudel S, Lendvai N, Popat R,et al.Antibody- drug conjugate, GSK2857916, in relapsed/refrac- tory multiple myeloma: an update on safety and efficacy from dose expansion phase I study.Blood Cancer J2019 ; 9 : 37.
[3]Lonial S, Lee HC, Badros A,et al.Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study.Lancet Oncol2020 ; 21 : 207-21.
doi:10.1684/hma.2020.1553
Caractérisation moléculaire des hémopathies secondaires à une leucémie aigu€ e myélocytaire
Virginie Eclache
L
es hémopathies secondaires à des traitements par chimiothé- rapies ou radiothérapies sont des entités reconnues par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sous le terme detherapy related neoplasm (t-MN). Les hémopathies associées à des traitements alkylants sont habi- tuellement caractérisées par des caryotypes complexes avec anoma- lies des bras longs des chromosomes 5 et 7 et les t-MN secondaires à des traitements par topo-isomérase II à des remaniements de KMT2A (exMLL). Des prédispositions géné- tiques ont également été prouvées en ce qui concerne des mutations des genes BRCA1/2, TP53 ou d'autres genes impliqués dans la réparation de l'ADN.Le r^ole de l'hématopoïese clonale a été évoqué tres récemment dans de rares publications et concerne un petit nombre de patients. La pré- sence de mutations somatiques dans le sang de patients cancéreux ne présentant pas d'hémopathies est trouvée dans la tumeur primaire et lors du développement d'une t-MN ultérieure [1]. Les cas de t-MN secondaires à des hémopathies aigu€es sont peu documentés. Une étude récente a mis en évidence la survenue d'une t-MN dans 1 % de
pres de 1 000 leucémies aigu€es promyélocytaires (LAP) traitées par acide tout transrétinoïque (ATRA) et l'association idarubicine-aracytine lors de l'induction. Par ailleurs, Herold et al. ont publié des cas de t-MNNPMnégatives survenant apres rémission de leucémies aigu€es (LAM) NPM mutées au diagnostic [2]. Ces études faisant suspecter la présence d'un progéniteur commun aux deux hémopathies dans un certain nombre de cas.
L'équipe de Munich a réalisé des études génomiques séquentielles chez 25 patients au diagnostic de LAM, à la rémission et au stade de t- MN [3]. Il s'agissait de deux LAP (PML/RARA), d'une leucémie CBFb- MYH11, deux LAM avec caryotype complexe au diagnostic, 14 LAM étaient NPM1 mutés et FLT3-ITD, un patient muté uniquement pour NPMun autre seulement pourFLT3- ITD et un patient KMT2A-PTD. Le temps médian de survenue de t-MN était de 42 mois (8-96) il s'agissait de 13 myélodysplasies secondaires (t-MDS) et de 12 t-LAM. Les t-LAM étaient différentes du point de vue cytogénétique et moléculaire des LAM initiales. Neuf sur 12 patients avec caryotype normal ont présentés des anomalies clonales lors de l'évo- lution (dont trois monosomies 7 et 4 caryotypes complexes), pour quatre
patients l'anomalie cytogénétique initiale n'a pas été observée lors de la t-MN, quatre patients ont présenté des anomalies cytogénéti- ques différentes.
L'analyse du génome complet a permis d'identifier 607 mutations dont 542 variations de nucléotides et 65 insertions/délétions dans 504 genes différents (dont 46 genes récurrents). Les mutations étaient plus fréquentes dans les t-LAM que dans les t-MDS (19 versus 13, p = 0,05). Dans 23 cas sur 25, des mutations communes ont été trou- vées dans les prélevements initiaux de LAM et au moment de l'hémopa- thie secondaire, l'analyse a été res- treinte aux genes connus pour leur association avec des hémopa- thies. Chez 19 des 25 patients des mutations ont été trouvées dans les m^emes genes au moment de la t-MN, il s'agissait de genes touchant l'épigénétique (66 %), des facteurs d'épissage (19 %) ou de genes modi- fiant la chromatine (9 %) (tableau 1).
Chez 10/22 patients des mutations ont également été retrouvés au moment de la rémission, localisées dansDNMT3A(n = 6),TET2(n = 5), IDH1etSRSF2,une chacune, en faveur d'un clone ancestral commun. Ce séquenc¸age réalisé à la rémission a permis, par ailleurs, de mettre en évidence un seul variant germinal.
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100Hématologie-vol.26n82,mars-avril2020
