Brèves de pharmacovigilance
Michel Gerson Le Havre
THÉRAPEUTIQUES
108 MÉDECINE • Mars 2019
THÉRAPEUTIQUES
Une équipe de chercheurs à majorité toulousaine a publié une nouvelle analyse de l’étude de biodisponibilité du Levothyrox® nouvelle formule (NF) et propose des hypothèses visant à expliquer la crise du Levothyrox®. En mars 2017, la formulation de Le- vothyrox®, avait été modifi ée par le fabricant à la demande de l’ANSM, en raison de la stabilité insuffi sante au fi l des mois de Levothyrox® ancienne for- mule (AF), liée au phénomène d’oxy- dation. Dans la nouvelle formule, le lactose a été supprimé et remplacé par du mannitol et de l’acide citrique.
En novembre 2017, puis en septembre 2018, nous avons analysé dans Mé- decine la crise sanitaire qui a éclaté à l’été 2017. Début avril dernier, la publication d’une « opinion » de Condorcet et al. [1] dans Clinical Phar- macokinetics a fait l’objet de nom- breuses reprises dans les médias. Dans cet article, nous avons relevé trois types d’arguments mettant en cause la validité des conclusions tirées par les autorités sanitaires de l’étude de biodisponibilité du Levothyrox® NF ; nous les résumons schématiquement ci-dessous.
Qu’est-ce que la bioéquivalence ? Le concept de bioéquivalence a pris, avec le développement des géné- riques, une importance croissante pour les agences chargées du médi- cament et les fabricants. Deux médi- caments sont dits bioéquivalents lorsque « la mesure dans laquelle et la vitesse à laquelle le médicament sous sa forme active atteint la circu- lation générale après administration d’une même dose sont suffi samment similaires pour conclure à une effi ca- cité et une sécurité identiques. (…) La bioéquivalence est démontrée sur la base des courbes de concentrations plasmatiques en fonction du temps, où l’on compare le taux et la vitesse d’absorption de la substance active du
médicament testé et du médicament de référence chez un certain nombre de sujets sains. On utilise pour cela les paramètres pharmacocinétiques suivants : la surface sous la courbe de concentration plasmatique de la substance active en fonction du temps (AUC), paramètre mesurant le taux d’absorption ; la concentration plas- matique maximale de la substance active (Cmax) et le moment où la concentration plasmatique maximale est observée (Tmax), paramètre mesu- rant la vitesse d’absorption de la subs- tance active »1. La bioéquivalence est prouvée si les intervalles de confi ance de ces paramètres cinétiques se si- tuent dans une fourchette de 80 à 125 %, réduite à 90-111 % pour les médicaments à marge thérapeutique étroite comme la lévothyroxine.
Bioéquivalence moyenne versus bioéquivalence individuelle
L’étude de bioéquivalence de Levo- thyrox® NF est une étude randomi- sée, croisée, au cours de laquelle 204 volontaires sains âgés de 18 à 50 ans (et avec IMC < 30) ont reçu, en admi- nistration unique, 600 µg de l’une puis l’autre présentation de lévothy- roxine2. Des dosages de T4 ont été effectués pendant 72 heures. L’équipe toulousaine a réanalysé l’ensemble des données individuelles de cette étude et trouvé que pour à peine un tiers (32,8 %) des sujets, les résultats se situaient dans la zone prédéfi nie de bioéquivalence individuelle avec une grande dispersion des résultats individuels.
Le concept de bioéquivalence indivi- duelle a été développé dans les an- nées 90 et a fait l’objet de nombreuses publications et de débats y compris au sein de la FDA [2]. Les auteurs toulou- sains insistent sur la notion d’inter-
changeabilité (« switchability »). C’est à leurs yeux la garantie que chaque patient reste dans sa fenêtre thé- rapeutique. En d’autres termes, les concentrations plasmatiques du prin- cipe actif garantiraient alors une sécu- rité et une effi cacité identiques des deux médicaments.
En effet, la bioéquivalence moyenne ne peut, pour les auteurs, documenter le caractère substituable d’un médica- ment. La notion d’interchangeabilité (« switchability ») est capitale dans ce dossier ; c’est en quelque sorte la ga- rantie que chaque patient reste dans sa fenêtre thérapeutique personnelle.
Au vu des résultats de leurs calculs, les auteurs toulousains suggèrent que la variabilité intra-individuelle pour- rait être plus élevée avec Levothyrox® NF qu’avec Levothyrox® AF, ce qui reste à prouver. Cela dit, la médiocre bioéquivalence individuelle explique la nécessité dans un nombre signifi - catif de cas d’ajuster les doses mais ne permet pas de répondre à la ques- tion : la nouvelle formule est-elle plus stable que l’ancienne ?
Pour mémoire, la directive européenne révisée en 2010 demande aux fabri- cants d’effectuer une étude de bioéqui- valence moyenne ; une analyse critique soulignait alors les limites de cette directive et concluait à la nécessité fré- quente d’une analyse cas par cas [3].
Le choix de sujets sains est-il pertinent pour un traitement hormonal substitutif ?
Les sujets sains sécrètent de la lévothy- roxine. L’administration de 600 µg de lévothyroxine déclenche une rétroac- tion hypothalamo-hypohysaire avec baisse de la sécrétion de TSH ; les varia- tions des taux plasmatiques de la lévo- thyroxine sont en quelque sorte tam- ponnées ce qui, aux yeux des auteurs toulousains, diminue l’intérêt d’une étude effectuée chez des sujets sains.
Saga du Levothyrox
®: acte IV
• Mots clés : levothyrox ; bioéquivalences [levothyrox ; clinical equivalency]
1Cette défi nition est celle de l’Agence fédérale belge chargée du médicament (afmps.be).
2Le rapport détaillé de cette étude est téléchar- geable sur le site de l’ANSM.
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MÉDECINE • Mois 2019 109
Ce point de vue ne fait pas l’unanimité.
Enfi n, quelle est la validité de l’extra- polation des sujets sains de l’étude aux patients traités par Levothyrox®, souvent âgés de plus de 50 ans et parfois obèses ? Mais cette remarque vaut pour tous les médicaments.
Le mannitol : coupable ou innocent ? L’hypothèse de la responsabilité du mannitol a été avancée assez tôt dans la crise du Levothyrox® maisaussitôt réfutée par l’ANSM et de nombreux experts en raison de la quantité très faible de mannitol présente dans un comprimé de Levothyrox® NF alors que la source principale de mannitol est l’alimentation puisque ce glucide est largement utilisé comme édulcorant.
Mais les auteurs mettent en avant le fait que pour un principe actif à basse perméabilité intestinale comme la lé- vothyroxine, cet excipient osmotique peut jouer un rôle. Ils citent l’exemple d’autres médicaments, pour lesquels des études ont montré que la présence de mannitol ou de sorbitol réduit la biodisponibilité. Ils s’interrogent donc sur le rôle éventuel de faibles doses de mannitol (70 mg par comprimé de Levothyrox® NF). Mais, dans les études citées par les auteurs, les doses de po- lyols sont beaucoup plus élevées.
Au total, l’effet évoqué par les au- teurs de la très faible dose de mannitol sur le transit et la perméabilité intesti- nale nous paraît pour l’instant spéculatif.
Au total, ce travail élabore des hypo- thèses adoptées par certains médias et représentants d’associations de patients mais réfutées par d’autres acteurs3. L’ANSM n’avait pas à la date du 10 mai publié sur son site de position offi cielle.
L’hypothèse « toulousaine » conforte sur un point l’impression des clini- ciens qui ont observé, rétrospective- ment, que certains patients avaient présenté des symptômes sans être informés du changement de formu- lation et avant toute fl ambée sur les réseaux sociaux et tout emballement médiatique. Malheureusement, pour de nombreux patients, aucun dosage de TSH n’avait alors été effectué. Cela ne permet donc pas d’affi rmer que ces patients étaient sortis de leur propre fourchette de normalité de TSH. Pour mémoire, l’enquête offi cielle de phar- macovigilance avait montré que chez les patients inclus, un dosage de TSH avant et après était disponible chez une petite minorité seulement d’entre eux (moins de 5 %).
Nous faisons l’hypothèse que si les autorités sanitaires avaient, dès le mois de mars, informé très large- ment les patients des risques, pour une minorité d’entre eux, du chan- gement de formulation en leur de- mandant de consulter leur médecin au moindre symptôme et rappelé la nécessité d’un dosage de TSH au moindre doute cela aurait peut-être évité l’embrasement sur les réseaux sociaux et l’emballement médiatique.
Les patients auraient alors conservé leur interlocuteur « naturel ». Mais, dès lors que les médias s’étaient emparés, à l’été 2017, de la crise du Levothyrox®, un effet nocebo massif était inévitable.
En effet, l’insuffi sance d’information des autorités sanitaires, la suspicion à l’égard de l’industrie pharmaceutique et le caractère alarmiste de certains titres de presse allant jusqu’à évoquer des morts chez les patients prenant du Levothyrox NF ont pu créer un tel effet nocebo dont on connaît mieux aujourd’hui le substratum neurobio- logique.
Enfi n, le défaut de bioéquivalence in- dividuelle ne pourrait à l’évidence ex- pliquer les symptômes perçus chez les patients pour lesquels on dispose de dosages de TSH normaux et stables.
1. Concordet D., Gandia P., Montastruc JL. et al. Levothyrox® new and old formulations: are they switchable for millions of patients? Clin Pharmacokinet 2019. https://doi.org/10.1007/
s40262-019-00747-3
2. Chen ML, Lesko LJ. Individual bioequivalence revisited. Clin Pharmacokinet 2001; 40 : 701-6.
3. Morais JAG, do Lobato MR. The new Euro- pean Medicines Agency guideline on the inves- tigation of bioequivalence. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2010 ; 106 : 221-5.
En pratique
• Les chercheurs toulousains mettent l’accent sur les faiblesses et les limites de l’étude de bioé- quivalence Levothyrox® AF versus Levothyrox® NF et sur le rôle éven- tuel de la présence de mannitol dans Levothyrox® NF.
• Leurs hypothèses constituent des arguments en faveur d’un déséquilibre du traitement chez certains patients.
• Il faut souligner à nouveau à quel point les lacunes, faiblesses et retards des dispositifs d’informa- tion mis en place par les autorités sanitaires ont contribué à entre- tenir et à amplifi er cette crise sanitaire.
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Liens d’intérêts : l’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.3À titre d’exemple, on peut citer une « une » du Monde et le titre du communiqué d’une associa- tion de patients (AFMT) : « Et bien non : Elles (ils) n’étaient pas folles (fous) et la crise du Lévothy- rox n’était pas un simple effet « Nocebo » !!! »
Remerciements : Nous remercions pour leur relecture les Pr Pierre Biron (pharmacologue, Montréal) et André Grimaldi (diabétologue, Paris) et le Dr Dominique Dupagne (généraliste, Paris).
