Brèves de pharmacovigilance
Michel Gerson
Centre hospitalier de Colmar michelgerson@gmail.com
THÉRAPEUTIQUES
204 MÉDECINE • Mai 2018
THÉRAPEUTIQUES
Le risque d’acidose lactique imputable à la metformine, connu de longue date, a continué de susciter ces der- nières années de nombreuses études aux résultats parfois contradictoires et des prises de position divergentes.
Une étude cas-témoins britannique Cette étude a utilisé la cohorte Go- DARTs (Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside) comportant 18 000 sujets de plus de 18 ans suivis de 1994 à 2014 [1]. À partir de cette cohorte, les auteurs ont inclus dans leur étude 1 746 patients atteints de diabète de type 2 et 846 sujets indemnes de dia- bète qui ont tous bénéfi cié de dosages de lactates.
Dans cette population, 82 cas d’aci- dose lactique ont été identifi és. Chez les patients diabétiques traités par metformine, l’incidence des acidoses lactiques était plus de deux fois plus élevée que chez les patients non ex- posés à cet antidiabétique : OR = 2,3 ; p = 0,002 ; elle était plus élevée en présence d’une insuffi sance rénale et d’autant plus que l’insuffi sance rénale était plus sévère : OR 3,0 (p = 0,002), 9,4 (p < 0,001) et 16,1 (p < 0,001) res- pectivement pour les stades 1, 2 et 3.2 Trois études de cohorte
Deux études ont utilisé la base de données « Clinical practice research datalink (CRPD) », base de données du National Health Service issue de 545 cabinets de médecine générale du Royaume-Uni.
Les auteurs de la première étude y ont utilisé une cohorte de 223 968 utili- sateurs de metformine et de 34 571 patients traités par antidiabétiques qui n’avaient jamais utilisé de metfor- mine [2]. Ils ont identifi é dans cette population la survenue d’une acidose lactique ou d’une concentration en lactate supérieure à 5 mmol/L. Cet
événement est survenu plus de trois fois plus souvent chez les utilisateurs de metformine que chez les non-utili- sateurs (7,4 vs. 2,2 pour 100 000 per- sonnes/années). Cette différence est plus marquée en présence d’une insuf- fi sance rénale (DFG < 60 mL/mn) (aHR 6,37 ; 1,48-27,5) et chez les « gros uti- lisateurs » de metformine (aHR 11,8 ; 2,27-61,5) en présence d’une consom- mation de metformine d’au moins 730 g l’année précédente et aHR 13 (2,36-72) lorsque la posologie quoti- dienne récente était supérieure à 2 g.
Des auteurs allemands, dont deux em- ployés de Merck KGaA, ont identifi é 77 601 patients traités par metformine pour un diabète de type 2, soit une exposition de 337 590 patient/années à ce médicament [3]. Ils ont observé une incidence croissante d’acidose lactique en allant d’une fonction rénale nor- male à une insuffi sance rénale sévère (DFG inférieure ou égale à 30 mL/min) : respectivement 7,6 et 39 évènements pour 100 000 personnes/années ; mais la différence n’était pas signifi cative.
Une troisième étude a utilisé à la fois une base de données danoise et la CRPD. Elle a inclus 43 580 utilisateurs de metformine et 37 788 utilisateurs d’autres antidiabétiques au Danemark, ainsi que 102 688 utilisateurs de metfor- mine et 28 788 utilisateurs d’autres anti- diabétiques au Royaume-Uni durant la période 2001-2011 [4]. Les incidences respectives d’acidose lactique étaient de 11,6 (7,0-18,1) versus 1,8 (0,4-5,4) pour 100 000 personnes/années dans le premier pays et 6,8 (4,6-9,6) versus 1 (0,01-5,7) dans le second. L’incidence d’acidose lactique augmente à mesure que le DFG croît et est multipliée par quatre quand on passe d’un DFG supérieur ou égal à 60 mL/mn à un DFG compris entre 30 et 44 mL/mn.
En France, des auteurs ont analysé les 727 cas d’acidose lactique notifi és dans la base nationale de pharmaco-
vigilance de 1985 à octobre 2013 [5].
Ils ont noté une corrélation entre les taux plasmatiques de metformine et les décès : 30 % des patients sont décédés lorsque la concentration de metformine était > 5 mg/L comparés à 11 % pour les patients avec concen- tration < 5 mg/L (p = 0,003).
Toutes ces études observationnelles montrent la rareté de cette compli- cation avec des incidences annuelles inférieures à 10 cas/100 000 patients/
année. De plus, si le bon usage de la metformine était rigoureusement res- pecté, cette incidence pourrait être nulle comme l’avait montré une revue Cochrane ayant inclus 347 études [6].
Les auteurs avaient conclu : « aucune preuve n’indique, à l’heure actuelle, que la metformine est associée à un risque accru d’acidose lactique lorsqu’elle est prescrite dans les condi- tions d’étude ».
Enfi n, la publication de nombreux cas isolés ces dernières années témoigne de l’intérêt porté à l’acidose lactique survenant chez des patients traités par metformine. Ainsi, un patient en insuffi sance rénale chronique termi- nale a été admis deux fois pour aci- dose lactique alors que son traitement par metformine avait été arrêté deux mois auparavant lors de la survenue de l’insuffi sance rénale [7]. Lors de la deuxième admission, l’examen de la boîte de médicaments de ce patient montrait que la metformine avait été confondue avec un autre médicament et prise par le patient. Il s’agit-là de la démonstration quasi-expérimentale de la responsabilité de la metformine en présence d’une insuffi sance rénale en dehors de tout autre facteur dé- clenchant.
Au total, plusieurs études retrouvent une association statistique entre prise de metformine et survenue d’une aci- dose lactique. Mais cela ne suffi t pas pour affi rmer la responsabilité de la metformine lors de toute acidose lac- tique survenant chez un patient traité
Sécurité d’emploi de la metformine : comment minimiser le risque d’acidose lactique ?
1• Mots clés : metformine ; acidose lactique [metformin; lactic acidosis]
1 Voir un article précédent : Gerson M. Sécurité d’emploi de la metformine. Prescrire la metfor- mine pendant la grossesse. Brèves de pharmaco- vigilance. Médecine 2018 ; 14(2) : 54-5.
2 Classifi cation KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) fondée sur la créatininémie.
THÉRAPEUTIQUES
Brèves de pharmacovigilance
MÉDECINE • Mai 2018 205
Clarythromycine, patients coronariens et interactions médicamenteuses
• Mots clés : maladie coronarienne ; interactions médicamenteuses [coronary disease; drug interactions]
La FDA attire l’attention sur les risques liés à la prescription de la clarythro- mycine chez les patients coronariens.
Cette mise en garde repose sur les ré- sultats d’un essai randomisé au cours duquel il a été observé une mortalité accrue chez des patients coronariens ayant bénéfi cié d’un traitement de deux semaines par clarythromycine [1].
La FDA recommande donc la prudence chez ces patients.
Par ailleurs, la lecture du RCP de cet antibiotique montre l’existence de nombreuses interactions médicamen- teuses dont une quinzaine sont du niveau contre-indication, par exemple le risque majoré de rhabdomyolyse avec la simvastatine.
1. FDA review fi nds additional data supports the potential for increased long-term risks with antibiotic clarithromycin (Biaxin) in patients with heart disease. 2018. https://www.fda.gov/
downloads/Drugs/DrugSafety/UCM597723.pdf
Pour la pratique. Quelle dose de metformine dans l’insuffi sance rénale chronique modérée ?
• De nombreuses agences sanitaires ont diffusé des mises au point permettant d’adapter la posologie de la metformine selon la fonction rénale du patient ; ainsi l’ANSM le 29/01/2018.
Pour la pratique
• Rappelons que l’ANSM avait sus- pendu l’AMM de Ketum, mais le Conseil d’état avait annulé cette décision à la suite d’un recours du fabricant.
Pour la pratique
• Attention à cet antibiotique chez les patients polymédicamentés ou coronariens.
par ce médicament. Une équipe de chercheurs européens développe cette thématique et propose une démarche standardisée pour rattacher ou non une acidose lactique à la metformine [8].
1. Connelly PJ, Lonergan M, Soto-Pedre E, et al.
Acute kidney injury, plasma lactate concentrations and lactic acidosis in metformin users: a GoDarts study. Diabetes Obes Metab 2017 ; 19 : 1579-86.
2. Eppenga WL, Lalmohamed A, Geerts AF, et al. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal
impairment: a population-based cohort study.
Diabetes Care 2014 ; 37 : 2218-24.
3. Richy FF, Sabidó-Espin M, Guedes S, et al.
Incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes with and without renal impairment treated with metformin: a retrospective cohort study. Diabetes Care 2014 ; 37 : 2291-5.
4. Li L, Gopalakrishnan C, Heide-Jørgensen U, et al. Metformin use and risk of lactic acidosis in people with diabetes with and without renal impairment: a cohort study in Denmark and the UK. Diabet Med 2017 ; 34 : 485-9.
5. Boucaud-Maitre D, Ropers J, Porokhov B, et al. Lactic acidosis: relationship between metformin levels, lactate concentration
and mortality. Diabet Med 2016 ; 33 (11) : 1536-43.
6. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 ; 4 : CD002967.
7. Jacob T, Garrick R, Goldberg MD. Recurrent lactic acidosis and hypoglycemia with inadvertent metformin use: a case of look-alike pills. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018 Jan 5 ; 2018. pii : 17-0148. doi: 10.1530/EDM-17-0148. eCollection 2018.
8. Lalau J-D, Kajbaf F, Protti A, et al. Metfor- min-associated lactic acidosis (MALA): moving towards a new paradigm. Diabetes Obes Metab 2017 ; 19 : 1502-12.
Gel de kétoprofène et photosensibilisation
• Mots clés : dermatite photoallergique [dermatitis; photoallergic]
Malgré de multiples mises en garde de l’ANSM, des cas de photosensibilisa- tion au gel de kétoprofène continuent à être observés comme le montre un cas notifi é au Centre Régional de Phar- macovigilance Nord-Pas de calais [1].
Le Centre rapporte l’histoire d’une patiente âgée de 52 ans et sans an- técédents notables qui s’était appli- quée sur les deux genoux du Ketum 2,5 % en gel. Une semaine après une
exposition solaire, elle présente une éruption cutanée eczématiforme très infl ammatoire des genoux.
Cette patiente est traitée par divers antibiotiques sans succès. Quelques jours plus tard, elle est hospitalisée en dermatologie. Le bon diagnostic est alors évoqué et les symptômes régressent rapidement après admi- nistration d’une crème contenant un dermocorticoïde d’activité très forte.
1. Vos observations : kétoprofène, photosensibi- lisation et... hospitalisation !!Brèves en pharma- covigilance n°57, octobre 2017.
