Brèves de pharmacovigilance
Michel Gerson Le Havre
MÉDECINE • Avril 2019 155
THÉRAPEUTIQUES
En raison de l’utilisation massive des statines, les effets indésirables de cette classe thérapeutique donnent lieu à de nombreuses publications ; beau- coup plus rares sont les données sur les effets indésirables de la levure de riz rouge qui contient de la lovastatine.
Un large spectre d’atteintes muscu- laires imputables aux statines
Ces atteintes sont des myalgies, myopa- thies, myosites, myopathies nécrosantes et rhabdomyolyse [1].
Ces trois dernières complications sont rares.
Une équipe australienne a effectué une étude cas-témoins à partir de la « South Australian Myositis Data- base ». Ils ont identifi é, dans cette base de données, 221 cas de myosite infl ammatoire idiopathique survenus entre 1990 et 2014 chez des patients âgés d’au moins 40 ans (âge moyen : 62 ans). Les auteurs ont apparié 662 contrôles [2]. Leur calcul montre un risque presque doublé de myosite associé à la prise d’une statine (aOR : 1,79 ; IC 95 % : 1,23-2,60).
La myopathie nécrosante immunomé- diée est une complication « caracté- risée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui per- sistent malgré l’arrêt du traitement par la statine » (point d’information de l’ANSM du 12 mai 2015). Le bilan biologique montre aussi la présence d’un taux signifi catif d’anticorps anti- HMGCoA réductase. L’examen anato- mopathologique de la biopsie muscu- laire montre des signes de myopathie nécrosante sans autre étiologie re- trouvée. On observe une amélioration sous traitement immunosuppresseur après l’arrêt du traitement par statine.
Une équipe suisse publie un cas qui il- lustre le rôle de l’addition de facteurs de risque dans la survenue d’une rhabdo- myolyse [3] : un patient âgé de 85 ans est
hospitalisé pour décompensation d’une insuffi sance cardiaque ; un diagnostic de rhabdomyolyse (CPK : 6 794 U/L) est alors porté. Les concentrations plasma- tiques de rosuvastatine, lors d’un pré- lèvement effectué 36 heures après la dernière prise du médicament, sont très supérieures aux valeurs thérapeutiques obtenues lors de la prise quotidienne de 10 mg de cette statine. Les auteurs imputent la survenue de la rhabdomyo- lyse à la rosuvastatine (Crestor® et gé- nériques) avec deux principaux facteurs favorisants :
– l’insuffi sance rénale aiguë secon- daire à la décompensation cardiaque ; – l’interaction médicamenteuse avec le sacubitril/valsartan (Entresto®).
Un cas de rhabdomyolyse survenu trois semaines après l’introduction d’Entresto® chez une femme traitée par 40 mg d’atorvastatine avait été rapporté en 2012 aux États-Unis [4].
Les auteurs conseillent de doser les CPK juste avant la mise en route d’un traitement par Entresto® chez un pa- tient traité par statine.
Parmi les publications récentes, on relève aussi une nouvelle étude sur statine et diabète [5]. Cette étude de cohorte ayant inclus 9 535 sujets in- demnes de diabète montre un risque de survenue de diabète de type 2 accru de 38 % chez les utilisateurs de statine (HR : 1,38 ; 1,09-1,74).
Déconseiller aux patients de consom- mer des compléments alimentaires contenant de la levure de riz rouge Les médecins doivent signaler aux patients qui préfèrent consommer, à la place d’une statine, de la levure de riz rouge « pour leur cholestérol » que ce complément alimentaire « natu- rel » expose à des effets indésirables puisque ce produit contient de la mo- nacoline K… autre dénomination de la lovastatine [5]. Cette statine n’est pas commercialisée en France.
L’agence française chargée de l’ali- mentation (Anses) a publié en février 2014 une mise au point sur « les risques liés à la présence de «levure de riz rouge» dans les compléments ali- mentaires » (www.anses.fr).
L’Anses a analysé 25 signalements d’ef- fets indésirables reçus par son dispositif de nutrivigilance depuis 2009 jusqu’au 31 mai 2013. Les douze cas jugés d’imputabilité vraisemblable ou très vraisemblable se répartissent ainsi : huit cas d’atteintes musculaires dont un cas de rhabdomyolyse ; deux cas d’atteinte hépatique, un cas de syndrome de Ste- vens-Johnson et un cas de colite.
L’Anses avait identifi é huit cas publiés, la plupart étant des atteintes hépa- tiques. Tout récemment, un nouveau cas d’hépatite aiguë a été publié ; la patiente âgée de 64 ans ne prenait aucun traitement médicamenteux et un bilan paraclinique très complet n’a identifi é aucune autre cause [6].
Le système italien de surveillance a colligé, d’avril 2002 à septembre 2015, 52 cas d’effets indésirables imputables à la levure de riz rouge, dont 20 cas d’atteintes musculaires et dix cas d’atteinte hépatique [7]. Les auteurs concluent que le profi l de sécurité de la levure de riz rouge est semblable à celui des statines.
Une diffi culté supplémentaire lorsque l’on cherche à analyser la res- ponsabilité éventuelle de ce complé- ment alimentaire dans la survenue d’un effet indésirable, réside dans la teneur très variable en monacoline K ; aux États-Unis, une étude sur 28 pro- duits a montré que l’apport quotidien en monacoline K, selon la dose quoti- dienne recommandée par le fabricant, varie dans un rapport de 1 à 120 [8].
Aussi, la mise en garde de l’Anses est à prendre en compte : « la tendance qui semble se généraliser (…) à conseiller voire prescrire la LRR chez les pa- tients ˝ intolérants aux statines˝ est
Statines et levure de riz rouge : des effets indésirables voisins
• Mots clés : levure de riz rouge ; statine ; effets indésirables [red yeast rice; statine; adverse effects]
THÉRAPEUTIQUES
Brèves de pharmacovigilance
156 MÉDECINE • Avril 2019
Une vaste étude cas-témoins en ré- seau a analysé le lien entre traitement prolongé par des médicaments à effet anticholinergique et survenue d’une démence [1].
Les auteurs ont utilisé la « Clinical Prac- tice Research Datalink » qui contient les données de plus de 11 millions de patients suivis dans 674 cabinets de médecine générale du Royaume-Uni.
Ils ont apparié 40 770 patients âgés de 65 à 99 ans chez lesquels un diagnostic de démence avait été porté entre avril 2006 et juillet 2015 et 283 933 patients indemnes.
L’exposition aux médicaments à effet anticholinergique (quatre à vingt ans avant le diagnostic de démence) a été mesurée à l’aide d’une échelle publiée, l’« Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) Scale ». Cette échelle permet d’attribuer un score à chaque médi- cament commercialisé au Royaume- Uni. Ce score va de 0 (absence d’effet pharmacologique anticholinergique) à 3 (effet pharmacologique anticho- linergique avéré et risque d’épisode délirant.
À partir des doses et de la durée d’administration des médicaments et
de leur score, les auteurs ont ainsi pu quantifi er l’exposition aux anticholi- nergiques avec six niveaux d’exposi- tion pour une durée défi nie.
Le risque de biais protopathique Dans les études cas-témoins, le risque de biais protopathique doit être pris en compte. En d’autres termes, il faudrait éviter de prendre en compte les cas pour lesquels la prescription du médicament a été motivée par des symptômes précur- seurs de la pathologie étudiée. En l’occurrence, une démence pouvant se révéler par un syndrome dépres- sif, certains patients pourraient se voir prescrire un antidépresseur à ef- fet anticholinergique. Dans l’étude analysée ci-dessus, le risque de biais protopathique est minimisé de la façon suivante : les prescriptions ef- fectuées dans les quatre années qui précèdent le diagnostic de démence ne sont pas prises en compte.
Pour trois familles de médicaments à activité anticholinergique, les auteurs notent un risque signifi cativement ac- cru de démence : les antidépresseurs (surtout inhibiteurs de la recapture de la sérotonine), antiparkinsoniens
et médicaments utilisés en urologie comme l’oxybutynine (Ditropan® et génériques).
1. Richardson K, Fox C, Maidment I, et al. Anti- cholinergic drugs and risk of dementia: case- control study. BMJ 2018 ; 361 : k1315.
Médicaments à effet anticholinergique : un risque accru de démence ?
• Mots clés : anticholinergique ; démence [anticholinergic; dementias]
En pratique
• Les statines et la levure de riz rouge ont en commun le même profi l d’effets indésirables avec notamment un risque d’at- teintes musculaires et hépa- tiques. Il faut donc déconseiller aux patients de consommer des compléments alimentaires contenant cette substance.
• Si un patient non traité par sta- tine présente des manifestations musculaires inexpliquées, il faut l’interroger sur la prise de tels compléments alimentaires.
En pratique
• De nombreux médicaments sont dotés d’un effet pharma- cologique anticholinergique ; ces médicaments peuvent être responsables de la survenue de troubles cognitifs à court terme.
• De plus, une étude cas-témoins suggère un lien entre prise de certains de ces médicaments et la survenue d’une démence.
• En pratique, l’exposition des personnes âgées aux médica- ments à activité anticholiner- gique doit être minimisée.
infondée à l’heure actuelle et pré- sente un risque en l’absence de contrôle de la composition ».
1. Curfman G. Statin-associated myopathy – An elusive clinical problem. JAMA 2018 ; 178 : 1230.
2. Caughey GE, Gabb GM, Ronson S, et al.
Association of statin exposure with histologically confi rmed idiopathic infl ammatory myositis in an Australian population. JAMA Intern Med 2018 ; 178 (9) : 1224-9.
3. Previsdomini M, Graziano E, Decosterd L, Courlet P, Perren A, Ceschi A. Severe rosuvasta- tin accumulation with rhabdomyolysis due to drug interactions and low cardiac output syn- drome. Br J Clin Pharmacol 2019. doi : 10.1111/
bcp.13950.
4. Faber ES, Gavini M, Ramirez R, Sadovsky R.
Rhabdomyolysis after coadministration of ator- vastatin and sacubitril/valsartan (Entresto™) in
a 63-year-old woman. Drug Saf Case Rep 2016 ; 3 (1) : 14.
5. Ahmadizar F, Ochoa-Rosales C, Glisic M, Franco OH, Muka T, Stricker BH. Associations of statin use with glycemic traits and incident type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol 2019 ; 85 : 993-1002.
6. Loubser L, Weider KI, Drake SM. Acute liver injury induced by red yeast rice supplement.
BMJ Case Rep 2019 ; 12 : e227961. doi : 10.1136/
bcr-2018-227961.
7. Mazzanti G, Moro PA, Raschi E, et al. Adverse reactions to dietary supplements containing red yeast rice: assessment of cases from the Italian surveillance system. Br J Clin Pharmacol 2017 ; 83 : 894-908.
8. Cohen PA, Avula B, Khan IA. Variability in strength of red yeast rice supplements pur- chased from mainstream retailers. Eur J Prev Cardiol 2017 ; 24 : 1431-4.
