Brèves de pharmacovigilance
Michel Gerson
Centre hospitalier de Colmar [email protected]
MÉDECINE • Juin 2018 251
THÉRAPEUTIQUES
La mélatonine est une hormone natu- relle produite par la glande pinéale et sa structure est voisine de celle de la sérotonine.
En France, la mélatonine est consom- mée à la fois sous forme de médica- ment et sous forme de complément alimentaire. Le nombre de boîtes de compléments alimentaires vendues, contenant de la mélatonine, a été esti- mé à 1,4 millions par an pour 2016 [1].
Le médicament est Circadin® indiqué dans « le traitement à court terme de l’insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients de 55 ans ou plus »1. La Commission de la Transparence avait souligné, en décembre 2008, la
« faiblesse des données cliniques d’ef- fi cacité présentées ».
L’Anses a publié sur son site un avis daté du 23 février 2018 sur les
« risques liés à la consommation de compléments alimentaires contenant de la mélatonine » [1]. En France, les compléments alimentaires contenant moins de 2 mg de mélatonine par prise sont autorisés alors que la régle- mentation est plus stricte dans la plu- part des pays de l’Union européenne avec une interdiction dans 5 pays dont le Royaume Uni.
Quatre-vingt-dix déclarations d’effets indésirables susceptibles d’être liés à la consommation de compléments ali- mentaires contenant notamment de la mélatonine ont été reçues de 2009 à 2017 dont 19 étaient suffi samment documentées pour faire l’objet d’une analyse d’imputabilité.
L’Anses a aussi analysé les données françaises et étrangères de pharma- covigilance et les données de la litté- rature, dont deux méta-analyses. La synthèse de l’ensemble de ces don- nées est diffi cile ; en effet, ces don- nées sont disparates et hétérogènes.
De plus, les études cliniques sont de petite taille et donc de peu d’intérêt pour l’analyse des effets indésirables : ainsi, une des méta-analyses a inclus 222 participants pour 10 études et l’autre 164 participants pour 7 études.
Enfi n, la lecture du RCP de Circadin®
n’est pas d’une grande aide pour le prescripteur : les effets indésirables y sont présentés sous forme d’un tableau comprenant des dizaines d’effets indé- sirables sans que l’on comprenne ce qui est vraiment important pour la pratique.
Au total, les effets indésirables qui pa- raissent pouvoir être imputés à la méla- tonine sont principalement neuropsy- chiques et dénués de gravité : céphalée, somnolence, vertige, anxiété, troubles dépressifs, apparition de cauchemars.
L’avis de l’Anses fait également état de troubles digestifs (douleurs
abdominales, vomissements…) et de palpitations. Enfi n elle évoque un rôle aggravant possible de la mélatonine dans l’asthme, l’épilepsie et certaines pathologies psychiatriques ce qui conduit l’Agence à recommander de
« soumettre la consommation de mé- latonine sous forme de compléments alimentaires à un avis médical pour les personnes épileptiques, les personnes asthmatiques, les personnes souffrant de troubles de l’humeur, du compor- tement ou de la personnalité. »
1. Avis de l’Agence nationale de sécurité sani- taire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif aux risques liés à la consomma- tion de compléments alimentaires contenant de la mélatonine. 23 février 2018. www.anses.fr
Mélatonine : quels effets indésirables ?
• Mots clés : compléments alimentaires ; mélatonine [diatery supplements; melatonin]
La metformine est-elle hépatotoxique ?
2• Mots clés : metformine ; hépatotoxicité [metformin ; hepatotoxicity].
De rares publications ont rapportés des atteintes hépatiques imputables à la metformine [1-3].
En 2013, des auteurs n’avaient iden- tifi é dans la littérature que six cas publiés [3] : deux cas d’hépatites ai- guës, deux cas de cholestase et deux atteintes mixtes. Dans tous ces cas sauf un (ainsi que dans celui rapporté
par ces auteurs), les symptômes et les anomalies biologiques ont régressé à l’arrêt de la metformine.
Ces atteintes hépatiques sont-elles réellement exceptionnelles ou bien sont-elles méconnues en raison de la
En pratique
• Les effets indésirables avérés de la mélatonine paraissent dans l’ensemble bénins ce qui ne justifi e pas pour autant la consommation de compléments alimentaires dans lesquels, en France, la quantité de mélato- nine autorisée par prise est aussi élevée que celle d’un comprimé de Circadin®, médicament d’effi - cacité modeste.
• Rappelons l’importance de no- tifi er tout effet indésirable à l’Anses pour les compléments alimentaires et à l’Ansm pour Circadin®.
1Circadin bénéfi cie aussi d’une recommandation temporaire d’utilisation chez les enfants de 6 à 18 ans pour des troubles du rythme veille-som- meil liés à certaines pathologies.
2Complément de l’article précédent : Gerson M.
Sécurité d’emploi de la metformine. : comment minimiser le risque d’acidose lactique ? Brèves de pharmacovigilance. Médecine 2018 ; 14(5) : 204.
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méconnaissance de la possible hépa- totoxicité de cet antidiabétique ? D’autant que l’hépatotoxicité avérée d’autres ADO et de certains traite- ments associés de l’HTA et des dysli- pidémies pourrait conduire à innocen- ter la metformine.
1. Deutsch M, Kountouras D, Dourakis SP.
Metformin hepatotoxicity. Ann Intern Med 2004 ; 140 (5) : W25-W2
2. Miralles-Linares F, Puerta-Fernandez S.
Metformin-induced hepatotoxicity. Diabetes Care 2012 ; 35 : e 21
3. Saadi T, Waterman M, Yassin H, Baruch Y. Metformin-induced mixed hepatocellular and cholestatic hepatic injury: case report and litera- ture review. Int J Gen Med 2013 ; 6 : 703-6.
Rétinopathies dues aux antipaludéens de synthèse
• Mots clés : rétinopathies ; antipaludiques [retinal diseases; antimalarials]
Plusieurs publications récentes at- tirent l’attention sur le risque de rétinopathie lors des traitements par antipaludéen de synthèse (APS), c’est- à-dire la chloroquine (Nivaquine® et associée au proguanil dans Safarine®) et l’hydroxychloroquine (Plaquenil®).
C’est surtout ce dernier médicament qui est en cause ; il est commercialisé en France avec des indications libel- lées ainsi : « traitement symptoma- tique d’action lente de la polyarthrite rhumatoïde, Lupus érythémateux dis- coïde, Lupus érythémateux subaigu, traitement d’appoint ou prévention des rechutes des lupus systémiques, prévention des lucites ». Dans la poly- arthrite rhumatoïde, l’hydroxychloro- quine trouve une place dans les formes bénignes, peu actives et en association à d’autres traitements de fond.
Une équipe lyonnaise rapporte le cas d’un patient de 32 ans traité pour un lupus par hydroxychloroquine (400 mg/j) puis par chloroquine pen- dant respectivement huit et neuf ans [1]. Dix-huit mois après un examen ophtalmologique, le patient se plaint d’une baisse bilatérale de l’acuité vi- suelle tandis que le fond d’œil montre des remaniements pigmentaires macu- laires en « œil-de-bœuf ». L’ensemble des examens ophtalmologiques per- met de retenir le diagnostic de rétino- pathie sévère aux APS. Un an plus tard aucune récupération n’est notée.
Des auteurs britanniques rapportent trois cas de rétinopathie imputés à l’hydroxychloroquine chez des pa- tients traités depuis au moins 15 ans par ce médicament et présentant une baisse de l’acuité visuelle ou un sco- tome central [2].
L’American academy of ophthalmo- logy (AAO) a publié en 2016 une nou- velle version de ses recommandations sur le dépistage de la toxicité réti- nienne des antipaludéens de synthèse (APS) [3]. L’AAO rappelle que le risque de rétinopathie augmente avec la durée du traitement et la dose admi- nistrée et recommande une dose quo- tidienne maximale d’hydroxychloro- quine de 5 mg/kg. Les autres facteurs de risque sont une atteinte rénale et la prise de Tamoxifène®. Elle recom- mande un examen ophtalmologique initial lors de l’instauration du trai- tement pour éliminer une maculopa- thie préexistante puis en l’absence de facteur de risque un examen annuel à partir de la cinquième année.
Les deux examens recommandés pour le dépistage sont le champ visuel auto- matisé et la tomographie par cohérence optique en domaine spectral (OCT-SD).
Ces recommandations paraissent être méconnues de nombreux prescrip- teurs [1].
1. Guiot A, Couturier M, Tebib JG, et al. Rétino- pathie sévère aux antipaludéens de synthèse.
Rev Med Interne 2018 ; 39 : 364-8.
2. Latasiewicz M, Gourier H, Yusuf? IH, et al.
Hydroxychloroquine retinopathy: an emerging problem. Eye 2017 ; 31 : 972-6.
3. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, et al. Recom- mendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision).
Ophthalmology 2016 ; 123 : 1386-94.
En pratique
• Devant une atteinte hépatique inexpliquée chez un patient trai- té par metformine, la responsa- bilité de cet antidiabétique oral ne doit pas être rejetée a priori.
• Pour mémoire les atteintes hé- patiques non alcooliques (NASH) sont une cause fréquente de perturbation du bilan hépatique dans le diabète de type 2.
En pratique
• Tout médecin prenant en charge un patient traité par APS doit connaître le risque d’atteinte visuelle irréversible et s’assurer que son patient bénéfi cie, au- delà de la cinquième année de traitement, d’un dépistage oph- talmologique annuel avec les examens appropriés.
• Les patients doivent être infor- més de la nécessité de consulter immédiatement en cas d’appari- tion de troubles visuels comme une diminution de l’acuité visuelle ou une anomalie de la vision des couleurs.
