Les interactions médicamenteuses chez le sujet âge : de la théorie à la pratique

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION ... 1

Chapitre. I : Généralités sur les interactions médicamenteuses ... 4

I. DEFINITION ... 5

II. DONNEES QUANTITATIVES ... 6

III. CLASSIFICATION DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ... 7

1. Selon le niveau de graviter ... 7

2. Selon le sens de la variation observée ... 8

3. Selon leur intérêt thérapeutique potentiel ... 9

4. Selon la nature du mécanisme en cause ... 9

IV. MECANISMES DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ... 10

1. Mécanismes physico-chimiques ... 10

2. Mécanismes pharmacocinétiques ... 11

3. mécanismes pharmacodynamiques ... 26

Chapitre. II : Facteurs favorisant la survenue des interactions médicamenteuses chez le sujet âgé………….. ... 28

I. LE FACTEUR AGE ... 29

II. LES MODIFICATIONS DES PARAMETRES PHARMACOLOGIQUES AVEC L’AGE……… ... 30

1. Modifications pharmacocinétiques ... 30

2. Modifications pharmacodynamiques ... 38

III. LA POLYPATHOLOGIE ET LA POLYMEDICATION ... 40

1. La polypathologie ... 40

2. La polymédication ... 45

IV. AUTRES FACTEURS ... 48

1. Manque de coordination entre les différents prescripteurs ... 48

4. Manque d’essais thérapeutiques ... 52

Chapitre. III : Les principales interactions médicamenteuses chez le sujet âgé………. .... .54

I. DESCPIPTION DE QUELQUES ETUDES ... 56

1. Présentation des enquêtes ... 56

2. discussion des résultats ... 62

II. CLASSES THERAPEUTIQUES SOUVENT PRESCRITS CHEZ LES SUJETS AGES ET LEURS INTERACTIONS ... 63

1. Les médicaments à visée cardiovasculaire ... 64

2. Les médicaments du système nerveux ... 79

3. Les médicaments du système digestif ... 89

4. les autres groupes médicamenteux ... 91

Chapitre. IV : Gestion et prévention des interactions médicamenteuses chez le sujet âgé………. ... 107

I. GESTION DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES AU NIVEAU DE L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ... 108

1. Les molécules à risques d’interactions médicamenteuses ... 108

2. les interactions médicamenteuses qui doivent être étudiées ... 109

3. Les études précliniques ... 110

4. Les études cliniques ... 112

II. GESTION ET PREVENTION DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES AU QUOTIDIEN………. ... 117

1. Prévention des interactions médicamenteuses ... 117

2. Gestion des interactions médicamenteuses ... 121

Les médicaments, les aliments et les suppléments nutritionnels peuvent modifier (diminuer ou renforcer) l’action pharmacologique d'un médicament, on parle alors d’interactions médicamenteuses.

L’importance des interactions médicamenteuses dépend en grande partie du malade (variations interindividuelles), ainsi telle association inoffensive pour un malade donné, pourrai être dangereuse pour un autre en raison de la physiopathologie différente de ce dernier.

Le Maroc connaît un changement dans la structure d’âge avec une tendance au vieillissement de la population. La population âgée de 60 ans et plus qui est estimée actuellement à 2,2 millions s’accroîtra de façon importante pour atteindre plus de 6 millions en 2019. Le vieillissement connaîtra une certaine accélération au-delà de 2014[1].

Chez ces personnes âgées, en raison de nombreux facteurs de risque, inhérents notamment à l’âge (vieillissement physiologique), aux pathologies chroniques et aiguës imbriquées, aux médicaments associés ( polymédication + automédication)…, le bénéfice thérapeutique est souvent atténué par la survenue d’évènements iatrogènes en particulier ceux causés par les interactions médicamenteuses, Un tiers de ces événements serait évitable si l’on identifie au préalable les patients, les situations et les médicaments à risque.

Prés de 5 % des admissions à l hôpital et plus de 37 % de la pathologie iatrogène pourraient être imputables aux interactions médicamenteuses dont 1,7 % [2] mettant immédiatement en jeu le pronostic vital, ces dernières sont relativement élevées en gériatrie elles sont présentes dans 27 à 60 % des prescriptions. Des enquêtes ont montré que beaucoup d’ordonnances

contenaient des prescriptions incompatibles ou dangereuses chez les patients âgés [3].

Dans ce contexte, nous avons choisis de présenter ce travail dont l’objectif est d’élucider les mécanismes de survenue des différents types d’interactions médicamenteuses particulièrement chez les sujets âgés, d’identifier les interactions les plus fréquentes et les médicaments les plus incriminés et enfin d’établir des stratégies permettant de mieux les prédire afin de les éviter si non au moins de limiter leurs conséquences en mettant l’accent sur le rôle des professionnels de santé, notamment celui du pharmacien dans la gestion et la

Chapitre I : Généralités sur les interactions

médicamenteuses

I- DEFINITION :

Une interaction médicamenteuse (IM) se définit comme la modification in

vivo des effets d'un médicament par un autre médicament, un aliment ou une

boisson (y compris l'alcool) ou encore par le tabac ou par des agents chimiques de l'environnement. Ses conséquences (perte d'efficacité, risque accru d'effets secondaires…) peuvent être d'amplitude variable, allant de la curiosité de laboratoire sans traduction clinique à des risques majeurs pour le patient. Une interaction est cliniquement significative si l'intensité et/ou la durée des variations pharmacologiques qu'elle entraîne sont suffisantes pour modifier le rapport bénéfice-risque pour le patient et nécessiter une adaptation posologique chez la majorité des sujets, voire constituer une contre-indication [4].

Bien que le terme soit surtout utilisé dans un contexte péjoratif, la conséquence d'une interaction n'est pas forcément défavorable et il est possible dans certains cas de la rechercher, pour augmenter l'effet thérapeutique ou antagoniser un effet toxique par exemple. La sensibilité individuelle à une interaction potentielle étant elle-même très variable, et une cause répandue d'effets indésirables.

Les interactions entre médicaments s'observent en général lorsqu’ils sont pris simultanément ou avec un intervalle de temps assez court, de quelques heures à une journée. Mais des interactions sont possibles avec des intervalles beaucoup plus longs, de quelques jours à deux ou trois semaines. Dans ce dernier cas, l'un au moins des médicaments a des effets prolongés provenant, le

plus souvent, d'une forme retard à libération prolongée ou d'une inhibition enzymatique irréversible nécessitant une synthèse nouvelle de l'enzyme [5,6,7].

II- DONNES QUANTITATIVES :

Des évaluations récentes ont montré qu’une IM était retrouvée chez 7 % des patients consommant de six à dix médicaments et atteignait 40 % des patients traités par 16 à 20 produits [8]. Le nombre d’interactions potentielles augmente en fonction du nombre des médicaments associés (Fig. 1).

Fig.1 : Répartition du nombre moyen d’interactions détectées par trois banques

de données différentes en fonction du nombre de médicaments prescrits[8].

La prévalence des IM cliniquement significatives, évaluée à partir des déclarations de pharmacovigilance, est de l'ordre de 5 à 10 %. À titre d’exemple, Fradet et al rapportent, dans une étude rétrospective menée chez des sujets âgés de plus de 65 ans, un taux d’hospitalisation pour iatrogénie médicamenteuse de 7,7 % dont 12,6 % sont liées à des interactions médicamenteuses [9].De même Mannesse et al. [10] montrent, lors d’une étude portant sur l’hospitalisation des

personnes de plus de 70 ans, que l’administration concomitante de plus de 3 médicaments augmente de plus de 10 fois le risque de réactions indésirables graves.

III. CLASSIFICATION DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :

Les interactions médicamenteuses peuvent être classées selon différents critères.

1- Selon le niveau de gravité :

Cette classification semble la plus intéressante, elle repose sur l’ hiérarchisation du risque d'interaction en fonction de la gravité des conséquences cliniques et donc sur la conduite à tenir par le prescripteur [11.12].Ainsi quatre niveaux ont été définis, mais les limites ne sont pas dans tous les cas faciles à préciser et la conduite à tenir pas toujours bien codifiée [6,7].

1-1. Associations contre indiquées :

Il s’agit de contres indications absolues, lorsque les conséquences cliniques sont fréquentes et graves, elles mettent en jeux la vie du malade donc elles sont en principe à ne pas prescrire.

(Exemple : association de deux médicaments pouvant induire une torsade de pointe)

1-2. Associations déconseillés :

C'est une contre-indication relative. L’association doit être de préférence évitée sauf lorsque l'avantage attendu dépasse le risque encouru. Si l’on décide néanmoins d’associer les deux médicaments, les interactions décrites incitent à une surveillance particulière.

(Exemple : association AVK + AINS qui augmente le risque hémorragique)

1-3. Associations avec précaution d’emploi :

C'est une association thérapeutique possible en respectant certaines précautions qui dépendent de chaque cas. Exemple de recommandations : contrôle biologique plus fréquent, adaptation posologique, progressivité des doses ou de l’interruption thérapeutique, respect d’horaires particuliers de la prise d’un médicament par rapport à un autre…).

(Exemple : association fibrates + AVK qui augmente le risque hémorragique mais qui est possible à condition de contrôler fréquemment l'INR)

1-4. Association à prendre en compte :

L'attention du prescripteur est ainsi attirée sur un risque d'interaction sans

qu'il soit possible de proposer une conduite à tenir pour minimiser ce risque. (Exemple : préférence d’un bêtabloquant hydrosoluble par rapport à un liposoluble en cas d’association à un médicament d’élimination hépatique)

2- Selon le sens de la variation observée :

2-1. La synergie :

C’est lorsque l’action d’un médicament peut être augmenté par l’administration simultanée d’un autre médicament. On dit qu’il s’agit d’une

additive totale lorsque les effets des deux médicaments s'ajoutent

arithmétiquement et d’une additive partielle lorsque les effets s'ajoutent partiellement. Cette synergie est dite potentialisatrice si chaque médicament

augmente les effets de l’autre et la somme des actions des deux médicaments est supérieure à leur simple addition.

2-2. L'antagonisme :

Deux médicaments sont antagonistes lorsque l'effet de l’un est diminué ou supprimé lors de l'administration de l’autre. Cette association n’a pas d’intérêt thérapeutique et doit donc être évitée [8].

3- Selon leur intérêt thérapeutique potentiel :

Le résultat d’une IM peut être [13] :

– Bénéfique et utile en thérapeutique s’il y a :

 augmentation d’un effet insuffisant (c’est le cas par exemple de l’association de deux antibiotiques bactériostatiques dont la synergie d’effet devient bactéricide " trimétoprime +sulfamétoxazole ") ;

 antagonisme d’un effet indésirable ou toxique (dans le cas des traitements des surdosages médicamenteux) ;

 économie sur un médicament hors de prix.

– Gênant et néfaste en cas d’augmentation (ou diminution) d’un effet attendu ; d’apparition d’une propriété ou d’un effet toxique habituellement non perceptible.

4- Selon la nature du mécanisme en cause :

On distingue différents sites d’IM, et par conséquent on a différents mécanismes d’interactions.

Les interactions sont dites pharmacodynamiques lorsqu’elles se développent au niveau des récepteurs. Elles sont dites pharmacocinétiques lorsqu’elles se

produisent en amont des récepteurs. On parle d’interactions physico-chimiques lorsque deux ou plusieurs médicaments ne peuvent pas être mélangés pour des problèmes liés à leur physico-chimie [14].

IV- MECANISMES DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Ces mécanismes seront envisagés de manière analytique sachant qu'ils peuvent se combiner ; les interactions les plus significatives au plan clinique résultent le plus souvent d'une mise en jeu simultanée de plusieurs effets élémentaires [4]. On distingue trois grands types de mécanismes impliqués dans les IM [14,15].

1. Mécanismes physico-chimiques :

On parle alors d’interactions galéniques qui résultent soit :

 De l’incompatibilité physico-chimique entre les composants d’un médicament lors de sa fabrication et de son conditionnement, chose qui est très rare actuellement pour les spécialités pharmaceutiques grâce aux contrôles minutieux, cependant ce risque existe néanmoins pour les prescriptions officinales si elles sont faites sur des bases hasardeuses.

 De l’incompatibilité physico-chimique au moment de l’administration lorsque plusieurs médicaments sont mélangés dans la même seringue ou le même liquide de perfusion (pratique qui doit être évitée) ou lorsqu’un médicament est administré dans la tubulure d’un autre médicament ou lorsque deux médicaments sont administrés par branchement en Y qui permet d’éviter les ponctions veineuses réitérées, ou lorsque le médicament comporte un solvant organique susceptible de dissoudre le matériel plastique utilisé pou l’injection enfin lorsqu’on

administre simultanément deux médicaments incompatibles dans le tube digestif [11]

.

2. Mécanismes pharmacocinétiques :

Les interactions portent rarement sur un seul paramètre pharmacocinétique. Un certain nombre de sites d’interaction pharmacocinétique peuvent être décrit [6, 16,7]

.

2.1. Au niveau de la résorption

Deux types d’interactions sont possibles : elles vont modifier soit la quantité de médicament résorbé, soit sa vitesse de résorption [7].

 En cas de modification de la quantité du médicament résorbé, on observe, au plan pharmacocinétique, un t½ et un Tmax inchangés mais des Cmax différents. En cas de baisse importante de la résorption, on risque d’obtenir des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations thérapeutiques.

 En cas de modification de la vitesse de résorption, on observe une variation de Cmax et de Tmax, même si les biodisponibilités restent par ailleurs identiques.

Certains médicaments peuvent modifier l’absorption intestinale d’autres médicaments pris concomitamment par l’un des mécanismes suivants [7,18]

:

 Modification du pH : la résorption stomacale ou duodénale d'une molécule est sous la dépendance de son pKa et du pH gastrique ou intestinal qui peuvent varier sous l'action de diverses substances. Tout médicament

abaissant le pH augmente l’absorption des médicaments faiblement acides, inversement tout médicament augmentant le pH augmente l’absorption des médicaments faiblement basiques.

 Formation de complexes : (chélation)

 Plusieurs substances : charbon activé, kaolin, antiacides, colestyramine (résine échangeuse d’ions), ou encore l’huile de paraffine qui entraîne tous les produits liposolubles(y compris les vitamines liposolubles de l’alimentation comme les vitamines A, E et K), sont capables de complexer de nombreuses molécules médicamenteuses entravant ainsi leur résorption. (ex. Les tétracyclines forment des chélates avec de nombreux cations « Ca2+, Al3+, Mg2+, Zn++ ... »et ne doivent pas être administrées avec des antiacides qui en renferment, ni même avec des produits laitiers).

 Co-administration de 2 formes peros formant un complexe faiblement résorbé par l’intestin. (Exp. précipitation du calcium et du magnésium avec les oxalates ou avec les tétracyclines).

 Modification du transport : par déplacement d’un médicament des protéines de transport ABC (ATP-binding cassette), comme la glycoprotéine P codée par le gène MDR-1 (Multi Drug Resistance), une pompe d’expulsion, énergie-dépendante, de plusieurs médicaments et qui est située sur la surface luminale des entérocytes et des hépatocytes biliaires et sur la bordure en brosse de l’épithélium du tubule rénal proximal. Cette glycoprotéine peut être inhibée ou induite par plusieurs médicaments (Tab. 1).

Tab.1 : Quelques substrats, inducteurs et inhibiteurs de la glycoprotéine- P [19].

 Modification de la motilité gastro-intestinale, où l'interaction engendre plus

fréquemment une modification de la vitesse de résorption qu'une variation de la quantité globale résorbée.

Fig. 2 : les effets de la modification de la motilité gastro-intestinale sur la

résorption des médicaments [20].

A cause du ralentissement du transit gastro-intestinal, l’absorption d’un médicament peut être retardée. Mais il y aura absorption totale et la surface sous la courbe (SSC) reste inchangée (Fig.2, A). Une autre conséquence d’un ralentissement du transit gastro-intestinal par un médicament pourrait être une diminution de l’absorption d’un autre médicament et on aura un pic sérique qui peut être en dessous du seuil thérapeutique (Fig.2, B).

 interférences avec un transport actif : Compétition pour la résorption entre deux substances requérant le même mécanisme actif. (ex. Lévodopa et la phénylalanine).

 Modification de la flore intestinale qui peut être utile pour la dégradation de médicaments toxiques en produits non toxiques (c’est le cas du Méthotrexate).

 Lésion de la muqueuse par des médicaments cytotoxiques.

2.2. Au niveau de la distribution

L’interaction la plus habituelle se situant à ce niveau s’explique par une défixation du médicament de sa liaison avec les protéines plasmatiques. Le produit qui a la plus forte affinité se fixe prioritairement d’où une augmentation

de la forme libre (pharmacologiquement active) du médicament qui peut être toxique pour le patient [21].

C'est une cause surestimée d'interactions qui n'a que rarement de traduction clinique. C'est toutefois possible pour des molécules fortement liées, plus de 90%, (Tab. 2), ayant une marge thérapeutique étroite, un coefficient d'extraction hépatique élevé et un faible volume de distribution. Par exemple, une réduction de 99 % à 95 % de la fixation protéique se traduit par une augmentation de 1 à 4 % de la forme libre. Mais des mécanismes compensatoires existent : redistribution tissulaire, augmentation du métabolisme et de l'excrétion qui en limitent les conséquences.

En pratique, seuls les antivitamines K et certains sulfamides hypoglycémiants peuvent être concernés (et encore le mécanisme n'est pas univoque).

Tab. 2 : Substances fortement liées aux protéines plasmatiques [21] .

2.3. Au niveau du métabolisme

La majeure partie des réactions métaboliques (c’est-à-dire de la transformation biologique d’une substance par un ou plusieurs systèmes enzymatiques) a lieu dans le foie, et s’effectue généralement en deux temps

[21]

.Les réactions de la phase I mettent en jeu l’oxydation, la réduction ou

l’hydrolyse de la molécule mère, et produisent des métabolites de polarité croissante qui peuvent être directement éliminés ou poursuivre le processus de métabolisation par la phase II de conjugaison. . Les métabolites peuvent être actifs, inactifs ou toxiques [22].

Certains médicaments participent directement aux réactions de conjugaison sans passer par la phase I. La plupart des réactions de la phase I fait appel aux cytochromes P450 (CYP), alors que les enzymes catalysant les réactions de conjugaison de la phase II sont notamment : les glutathion transférases, les UDP-glucuronyl transférases, les sulfotransférases, les N-acétyl transférases, les acyl transférases et les méthyltransférases[23, 24].

Les interactions entre médicaments se produisant au niveau du métabolisme sont de deux types : inhibition ou induction du CYP450. Tout les individus ne possédant pas l'intégralité du système (isoformes du CYP450), il en résulte un polymorphisme génétique [21].

2.3.1. Les cytochromes P450 :

Les cytochromes sont des isoenzymes formées d'une molécule d'hème et d'une apoprotéine permettant l'utilisation de l'oxygène. Localisés essentiellement au niveau des hépatocytes sur les membranes du réticulum endoplasmique lisse. Les entérocytes de l’intestin grêle constituent la principale source extra-hépatique d’isoformes de CYP, de plus petites quantités étant présentes dans les reins, les poumons et le cerveau [25, 26].

Plusieurs études ont montré au cours des dernières années la capacité d'un pigment rouge isolé de la fraction microsomique du foie à métaboliser des toxiques. Ce pigment, en présence de monoxyde de carbone, absorbe la lumière

à une longueur d'onde de 450 nanomètres; d'où le nom de cytochrome pigment 450 ou cytochrome P450 [27].

L'abréviation CYP est utilisée pour désigner une isoenzyme du cytochrome P450 (Fig. 3). Un chiffre arabe (de 1 à 4) est utilisé pour désigner la famille de cette isoenzyme, une lettre (de A à F) pour la sous-famille et un autre chiffre arabe pour la protéine spécifique. Les CYP d’une même famille présentent une homologie de séquence supérieure à 40 % et ceux d’une même sous-famille ont plus de 55 % de similitude dans leurs séquences protéiques. Ainsi, on désigne différentes protéines par CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, etc. [28, 29, 30, 31].

Les principales CYP qui participent au métabolisme des IM chez l’humain sont CYP 3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1 [32, 33, 34]. Le CYP 2A6 et le CYP2B6 jouent également un rôle important dans le métabolisme de certains médicaments.

Chez l'homme, le CYP3A4 est quantitativement le plus important : il représente 30 % du contenu hépatique en CYP et est également présent au niveau intestinal (entérocytes). Environ la moitié des médicaments métabolisés le sont par l'intermédiaire du CYP3A4. Les médicaments sont le plus souvent métabolisés par plusieurs CYP et rarement par un seul [6, 26].

3

A

4

Famille :40 % d’homologie protéique

Les CYP450 sont responsables du métabolisme oxydatif (Fig. 4) des substances endogènes, telles que les hormones stéroïdiennes, les prostaglandines, les lipides et les acides gras, ainsi que la détoxification des composés exogènes, tels que les médicaments et les xénobiotiques alimentaires. Ils sont capable de changer les propriétés biophysiques des molécules en retirant des groupements liposolubles (comme les groupements méthylés) ou en ajoutant des groupements hydrosolubles (comme des groupements hydroxylés) facilitant ainsi leur élimination [36].

- RH : médicament

- ROH : métabolite

Fig.4. : Réaction d’oxydation catalysée par les CYP 450 [26].

a- Les CYP 450 et la glycoprotéine- P (gl-P)

Il est à noter que plusieurs substrats de la gp-P sont aussi métabolisés par l’isoenzyme CYP3A4/5. De plus, de nombreux inhibiteurs et inducteurs de la glycoprotéine-P affectent également l’activité catalytique du CYP3A4/5. Notons toutefois que cette corrélation n’est pas absolue puisque plusieurs substrats des CYP3A4/5 ne seront pas dépendants de l’activité de la gp-P [28,37]

. Le chevauchement s’étend aussi aux tissus dans lesquels ils sont exprimés, pensons entre autres au foie et à l’intestin grêle. Par conséquent, la gp-P et certaines isoenzymes P450 dont les CYP3A4/5 travaillent de pair dans ces tissus afin de prévenir l’entrée dans la circulation systémique des xénobiotiques (Fig. 5) [38, 39].

Fig. 5 : Interaction entre transporteurs membranaires et cytochromes P450 dans

l’absorption et le devenir des médicaments [28] . b. Modifications d’activité des CYP :

Beaucoup de molécules peuvent provoquer l'induction ou la répression de ces enzymes (Tab. 3), et être à l'origine de nombreuses IM. En effet, ces mécanismes rendent compte de plus de 50 % des interactions cliniquement

significatives.

b1 .Induction enzymatique :

Un substrat inducteur déclenche un accroissement de la synthèse d'un ou de plusieurs cytochromes, et par conséquent de leurs activités, qui se traduit par une accélération de la réaction enzymatique. L'effet se manifeste sur le propre métabolisme de l’inducteur (auto-induction), et en cas de coadministration il affectera les différentes substances associées suivant la même voie métabolique provoquant ainsi :

 Soit une diminution de leurs demi-vies et de leurs concentrations sanguines, et donc une perte d'efficacité.

 Soit l’apparition d’un effet toxique : par augmentation de la production d’un métabolite oxydé toxique (ex. hépatite cytolytique lors de l’association isoniazide et rifampicine)

L'effet inducteur maximum n'est obtenu qu'après quelques jours ou semaines de traitement L’effet persiste quelques jours après l’arrêt du traitement mais diminue de façon progressive [22, 26]_.

b2 .Inhibition enzymatique :

Certaines molécules sont inhibitrices des enzymes de dégradation. Il

s'agit alors le plus généralement d'une inhibition compétitive qui se manifeste rapidement entraînant ainsi une augmentation de la demi-vie et de la concentration circulante des produits, d'où un risque accru de toxicité. Cependant, les inhibiteurs peuvent aussi se fixer à des sites autres que le site enzymatique (inhibition non compétitive) et entraîner une modification dans la conformation (structure tridimensionnelle) de la protéine. On parle alors d'inhibition à un site allostérique. L'inhibiteur peut selon les cas être ou non lui-même métabolisé.

Deux médicaments métabolisés par le même cytochrome, sans être ni inducteurs ni inhibiteurs mais seulement substrats, entrent néanmoins en compétition avec un risque de diminution de leur métabolisme [6, 23, 35]

.

Tab.3 : Principaux cytochromes (CYP), principes actifs à risque interactif

métabolisés par ces CYP, inhibiteurs et inducteurs [26] .

2.3.2. CYP et Polymorphisme génétique:

Le polymorphisme génétique est définit par l’existence d’une variabilité génétique responsable de l’existence de différents phénotypes [40]

, il est décrit pour de nombreux systèmes enzymatiques impliqués dans des réactions de phase I ou de phase II de métabolisme. Cette variabilité peut être due, en partie, a des facteurs physiologiques (âge, sexe), des facteurs de l’environnement (régime alimentaire, tabagisme, consommation d’alcool ou de médicaments) en plus des facteurs génétiques [41, 42, 43, 44, 45].

Si le développement de la pharmacogénétique a permis la mise en évidence et l’étude de nombreux polymorphismes touchant l’oxydation de certains médicaments par les CYP450, il existe encore assez peu d’exemples de polymorphisme entraînant des répercussions cliniques significatives [46, 47]. Citons cependant comme exemple :

- Le polymorphisme d’oxydation qui affecte la débrisoquine (antihypertenseur jamais commercialisé en France induisant une réponse sur la tension très variable) qui est maintenant bien caractérisé sur les plans pharmacologique, biochimique, et moléculaire et qui illustre bien les relations entre la variabilité génétique du métabolisme et les IM. Ce polymorphisme est dû à la déficience de l’isoenzyme (P450IID6), le locus (CYP2D6) est situé sur le chromosome 22 [48, 49, 50]. Cette déficience est responsable d’un déficit de la 4-hydroxylation hépatique de la débrisoquine.

La transmission de ce déficit est de type autosomal récessif, c’est ainsi qu’il existe trois phénotypes : d’une part on distingue les métaboliseurs lents ou faibles chez qui l’activité de l’isoenzyme est ralentie, les métaboliseurs normaux ou intermédiaires chez qui l’activité enzymatique est normale, ainsi que ceux qui possèdent un plus grand nombre d’enzymes et qu’on appel alors métaboliseurs ultrarapides [28, 51, 52, 53].

Les variations génétiques du P450IID6 sont responsables du polymorphisme métabolique non seulement de la débrisoquine, mais aussi de nombreux autres médicaments [41].

Comme l’illustre la Figure (Fig. 6), la probabilité, pour une dose fixe de médicament, de se trouver dans la « fenêtre thérapeutique » correspondant à l’effet optimal d’un médicament, diffère de façon importante entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs ultra-rapides. Le premier phénotype est associé à un risque fortement accrû d’effets secondaires indésirables résultant d’un surdosage, tandis que le second est associé à une réponse insuffisante à la dose administrée [30].

L’exemple le plus connu est celui de l’acétylation de l’isoniazide, antituberculeux, pour lequel on distingue :

- des acétylateurs rapides, avec une demi-vie de 1 heure environ. - des acétylateurs lents, avec une demi-vie de 3 heures environ. Du fait de cette demi-vie ralentie, des surdosages peuvent apparaître, responsables de crises convulsives et une co-prescription avec des anti-convulsivants peut s’avérer nécessaire.

L’association des tests génotypiques et phénotypiques paraît assurer le maximum de garantie pou l’évaluation de ce polymorphisme d’oxydation.

L’indication du phénotypage est déjà reconnue en psychiatrie, en antalgie et en oncologie. Le CYP2D6 intervient en particulier dans la métabolisation des anti-dépresseurs, des béta-bloquants et des antipsychotiques, tandis que le CYP2C19 intervient notamment dans la métabolisation des inhibiteurs des pompes à protons et des antiépileptiques [30].

Le polymorphisme s’applique aussi aux races. Ainsi, les asiatiques et les noirs africains ne métabolisent pas les médicaments de la même façon que les blancs d’origine caucasienne. On considère que la population caucasienne comprend entre 60 et 70% d’acétyleurs lents, alors que cette proportion n’est que de 30 % environ chez les japonais. Sur le continent africain, on observe une relation entre la latitude et la fréquence d’acétyleurs lents qui est 90 % chez les Marocains et les Egyptiens pour passer environ à 60 % chez les noirs Sud-Africains. Dans l’ensemble, l’importance clinique des différences interethniques des polymorphismes génétiques n’est pas encore clairement établie. Cet état de fait résulte plus d’attitudes culturelles face aux médicaments que de différences raciales d’origine génétique [35, 40, 54]

.

2.4. Au niveau de l’élimination : 2.4.1. L’excrétion hépatique :

Certains médicaments peuvent diminuer l’excrétion hépatique d’autres médicaments soit en ralentissant le débit sanguin dans la circulation porto-cave, c’est le cas des bêtabloquants et des antisécrétoires gastriques, soit en entrant en

compétition avec les phénomènes actifs d’excrétion biliaire (le probénicide ralentit l’excrétion biliaire de la rifampicine et de l’isoniazide) [13].

D’autres médicaments par contre, augmentent l’excrétion hépatique en accélérant le débit sanguin hépatique, comme le glucagon, l’isoprénaline.

2.4.2. L’excrétion rénale :

C'est une cause peu fréquente qui ne se traduit cliniquement que si la fraction de produit inchangé éliminée est importante comme c'est le cas pour la digoxine ou le lithium. L'interaction peut survenir à différents niveaux [6]:

a- Filtration glomérulaire :

Elle dépend de la fixation protéique comme vu précédemment toute défixation protéique se traduit par une augmentation de la fraction libre du médicament qui sera suivie d’une majoration de la filtration glomérulaire et donc de l'élimination par cette voie.

b- Sécrétion tubulaire :

Il peut y avoir compétition pour les mécanismes de transport actif lorsque deux médicaments utilisant le même transporteur de sécrétion tubulaire sont co-administrés, il y a donc diminution de l’élimination du médicament " perdant ". Il s’agit du mécanisme principalement responsable d’interactions médicamenteuses au niveau rénal.

Ex : le probénécide s’oppose à la sécrétion tubulaire de la pénicilline (d’où Augmentation des concentrations plasmatiques de l’antibiotique.)

Un changement du pH urinaire va modifier la proportion de molécules ionisées /non ionisées présentes au niveau du tubule rénale. Or, uniquement les molécules non-ionisées sont réabsorbées de façon passive. En conséquence la clairance (CL) rénale des bases faibles est augmentée tandis que celle des acides faibles est augmentée par alcalinisation des urines.

L’importance de ce type d’interactions est modérée voire faible, car très peu de médicaments sont excrétés sous forme inchangée dans les urines (la plupart d’entre eux sont préalablement transformés en métabolites inactifs par le foie).

d- Cas particulier du lithium (qui suit les mouvements tubulaires du sodium) :

Accumulation par majoration de la réabsorption tubulaire avec : Diurétiques, AINS, IEC (et vraisemblablement antagonistes de l’angiotensine) Comme avec toute situation potentiellement responsable d’hypovolémie.

3. Mécanismes pharmacodynamiques :

Une interaction pharmacodynamique est définie par une modification de la réponse pharmacologique : potentialisation, ou antagonisme (des effets thérapeutiques ou des effets indésirables) survenant à la suite d'une action directe ou indirecte au niveau d'un récepteur, d'un système de transduction et/ou

au niveau des systèmes effecteurs eux-mêmes, sans modification concomitante des concentrations plasmatiques des produits en cause [3]

. Cette interaction peut être compétitive (sur le même récepteur) ou non compétitive (sur des récepteurs indépendants ou interdépendants dont l’activation aboutit à une fonction ou à une activité commune) [6].

Les interactions pharmacodynamiques sont relativement prévisibles en fonction des connaissances des principaux effets des médicaments concernés [32]. Mais ce type d'interactions est plus difficile à documenter que celles d'ordre pharmacocinétique qui s'objectivent facilement par la mise en évidence, justement, d'une variation de concentration plasmatique [3]

.

On peut distinguer parmi les interactions de nature pharmacodynamique, celles qui sont dues [3, 7] :

 A une modification de l’équilibre ionique :

Les médicaments qui entraînent une fuite exagérée de potassium (diurétiques thiazidiques, glucocorticoïdes, laxatifs…) peuvent par l’intermédiaire de l’hypokaliémie, renforcer la toxicité des digitaliques, prolonger la paralysie par les curares de synthèse, favoriser les trouble de rythme cardiaque avec les sels de lithium.

 A des mécanismes de convergence des voies de transduction :

Du fait de systèmes de transductions convergents certains médicaments peuvent potentialiser une action. C’est le cas par exemple, des deux

médicaments couramment utilisés dans le traitement de l’asthme : les β-2 mimétiques (Salbutamol et apparentés) et la théophylline. Tout les deux concourent à épargner l’AMPc qui entraîne une relaxation bronchique.

 A des actions simultanées sur une même fonction physiologique ou les même récepteurs :

Lorsque ces actions s’exercent sur les mêmes récepteurs, on dit qu’elles sont « homotypiques » ; lorsque les récepteurs sont différents, on dit qu’elles sont « héterotypiques ».

Par exemple, les propriétés anticoagulantes de l'aspirine, antiagrégant

plaquettaire, s'ajoutent à celles des antivitamines K, inhibiteurs de la synthèse des facteurs de coagulation, majorant ainsi le risque hémorragique.

Chapitre II : Facteurs favorisant la

survenue des interactions

médicamenteuses chez le sujet âgé.

I- LE FACTEUR AGE

Le grand âge ne contre-indique généralement pas en soi la prescription ou l’association des médicaments [55]

. Mais les sujets âgés combinent souvent plusieurs conditions exposant à des complications graves secondaires à des IM, notamment, la polymédication (incluant l’automédication), la modification des

paramètres pharmacologiques, le manque de coordination entre les différents prescripteurs, etc. [32, 55].

Toutes les études montrent l'augmentation du risque iatrogène (par interactions médicamenteuses) avec l'âge chronologique. Ce facteur est également connu comme facteur de risque de mortalité, de déclin fonctionnel, etc. En effet l'utilisation de la variable " âge ", si commode parce que facile à utiliser, n'est pas sans conséquences [2].De plus, les rares études qui ont essayé de démontrer si l'âge en soi était un facteur de risque sont revenues négatives. En ajustant la courbe de l'effet iatrogène avec l'âge sur la consommation de médicament, on ne retrouve plus l'effet de l'âge. De même, dans une étude analysant l'incidence et les facteurs de risque des effets indésirables médicamenteux, il a été montré que l'âge n'était pas un facteur de risque indépendant de ces effets [32, 56]. Par contre, le nombre de médicaments, le nombre de problèmes médicaux, la durée d'hospitalisation, la consommation d'alcool constituaient des facteurs de risque nets. II apparaît ainsi que l'âge ne permet pas à lui seul de définir la population à risque. C'est donc plus en termes de fragilité qu'il faudrait définir cette population qu'en termes d'âge [57]. Les sujets âgés ne sont pas exposés au risque médicamenteux de façon égale, la population âgée est très hétérogène en raison d’un vieillissement physiologique différentiel et de l’existence ou non de pathologies sous-jacentes [58]

.

II- LES MODIFICATIONS DES PARAMETRES PHARMACOLOGIQUES AVEC L’AGE :

L’OMS fixe arbitrairement la limite, pour désigner un « sujet âgé », à 65 ans. Il peut exister à partir de cet âge (et parfois avant !) des modifications physiologiques qui sont fort variables selon les sujets (polymorphisme génétique, facteurs environnementaux); elles interviennent [14] :

- Sur la pharmacocinétique

- Sur la pharmacodynamique des médicaments.

1. modifications pharmacocinétiques

Elles peuvent porter sur tous les paramètres usuels [59]. (Tab.4).

Tab. 4 : principales modifications pharmacocinétiques liées à l’âge [61].

1.1. La biodisponibilité :

La résorption digestive : D'une manière générale, elle est peu modifiée chez le

sujet âgé dont l'état de la muqueuse gastrique est non altéré par rapport à l'adulte. Cependant, il est indispensable de considérer les modifications physiologiques dues à l'âge rencontrées au cours du phénomène d'absorption, ces dernières étant susceptibles de modifier la pharmacocinétique de certains médicaments.

La valeur du pH gastrique augmente en raison d'une diminution de la sécrétion acide. Ce qui peut entraîner une modification de la dissolution de la

forme galénique, de l'état d'ionisation et de la solubilité de certaines molécules en particulier celles ayant des propriétés basiques [59, 60].

La vidange gastrique, la motilité intestinale et le débit sanguin diminuent en fonction de l'âge. Des auteurs ont montré que la diminution de la vidange gastrique peut modifier d'un facteur 3 la biodisponibilité orale de la L-dopa chez des sujets âgés parkinsoniens dans le sens d'une augmentation. L'augmentation de l'absorption de la L-dopa est aussi due à une diminution de l'activité de la dopa décarboxylase périphérique de la muqueuse gastrique chez le sujet âgé [59, 61]

.

L'augmentation de la quantité absorbée peut s'observer pour les médicaments qui ont un effet de premier passage important. Castelden et coll. ont montré que chez le sujet âgé la biodisponibilité orale du « propranolol » était très augmentée du fait de la diminution de l'effet de premier passage hépatique. Ce phénomène ne s'explique pas par une modification du processus de résorption (vitesse de passage et quantité globale résorbée restant les mêmes) mais par un ralentissement du métabolisme [59].

Il faut aussi souligner que les formes pharmaceutiques solides se délitent lentement et de manière souvent incomplète chez le sujet âgé, ce qui limite la phase d'absorption. Les formes pharmaceutiques liquides semblent mieux indiquées.

- La résorption parentérale : demeure inchangée par voie intraveineuse,

mais diminue par contre en sous-cutanée et en intramusculaire par diminution de la perfusion régionale. Ces voies d'administration ont été moins étudiées chez le sujet âgé. Néanmoins, il a été montré une diminution de la résorption d'antibiotiques de la classe des β-lactamines (pénicillines et céphalosporines) après injection intramusculaire chez le sujet âgé [59, 62].

En général, le changement pharmacocinétique se situe plutôt au niveau de la vitesse d'absorption plutôt que de la quantité absorbée. La vitesse d'absorption est appréciée sur la courbe pharmacocinétique par la valeur du tmax (temps observé au pic de concentration Cmax). Chez le sujet âgé, on observe pour certains médicaments, tels que la digoxine, le chlordiazépoxide ou le nitrazépam, une valeur de tmax allongée, témoin d'une absorption ralentie. Il est donc difficile de prévoir la résorption d'un médicament chez la personne âgée. Elle dépend du médicament lui-même, c'est-à-dire de sa forme galénique et des propriétés physicochimiques, et aussi des nombreux facteurs physiologiques qui sont modifiés avec l'âge.

1.2. La distribution :

Les modifications de la distribution chez les sujets âgés touchent essentiellement deux points : la composition corporelle et la fixation protéique [58]

.

1.2.1. Modifications de la composition corporelle :

Le vieillissement entraîne, une diminution de l’eau totale et de la masse musculaire et une augmentation de 30 à 50 % du tissu adipeux. Cela modifie la distribution des médicaments en fonction de leur hydro- ou de leur liposolubilité. Le volume de distribution de la Digoxine, médicament hydrosoluble, diminue, le taux sérique augmente, majorant ainsi le risque de surdosage. À l’inverse, les médicaments liposolubles (psychotropes, benzodiazépines…) s’accumulent au niveau du tissu adipeux, ce qui prolonge leur action [58]. [NB : La concentration plasmatique (C) du produit dépend de la

1.2.2. Modifications de la fixation protéique :

Les médicaments peuvent se lier réversiblement sur différentes protéines : l'albumine, l'α1-glycoprotéine acide, les α, β et γ globulines et les lipoprotéines. Chez le sujet âgé, la concentration en protéines totales ne varient que légèrement mais la répartition peut être différente (réduction de la concentration d’albumine, augmentation de celle des gamma-globulines) [14, 63]

.

L'albumine, est quantitativement la plus répandue dans le plasma, sa concentration est plus faible de 19 % chez le sujet âgé que chez l'adulte. Cette hypoalbuminémie est due à une diminution de la fonction rénale et de la capacité de synthèse protidique du foie. Les taux de sérum albumine peuvent être aussi plus faibles du fait d'une malnutrition [59]. Par voie de conséquence, le pourcentage de fixation des médicaments fortement liés à cette protéine (digitoxine, sulfamides hypoglycémiants, antivitamines K, anti-inflammatoires non stéroïdiens...) est plus faible, D’où une augmentation de leur fraction libre active [55, 63]. Cette hypoalbuminémie touche plus particulièrement la liaison des médicaments acides, qui ont une liaison diminuée de 12,5 % en moyenne [59]. L'augmentation de la fraction libre plasmatique (fu) entraîne :

 une diminution transitoire de la concentration plasmatique totale ;  une augmentation probable des concentrations tissulaires ;

 une modification du volume de distribution qui peut être à l'origine d'une majoration des effets thérapeutiques ou de l'apparition de phénomènes toxiques.

En conclusion, plusieurs auteurs s'accordent pour dire que le changement induit par l'âge dans la composition des compartiments tissulaires joue un rôle

plus important dans la valeur du volume apparent de distribution que les modifications de la fixation plasmatique [59].

1.3. Le métabolisme hépatique :

Il est souvent difficile de prévoir précisément le retentissement des modifications des fonctions hépatiques (Tab.5) au cours du vieillissement sur le métabolisme des médicaments [55, 64].

Tab. 5 : Modifications macroscopiques, microscopiques du foie liées

à l’âge. diminution ; augmentation [65] .

En fonction de l'âge, on observe une diminution du flux sanguin hépatique et du pouvoir métabolique hépatique [65, 66], la masse hépatique connaît à elle aussi une diminution d’environ 20 à 30% [67, 68, 69]

. Globalement le métabolisme hépatique diminue d'environ 30 % après 70 ans Le flux sanguin hépatique diminue de 0,3 % à 1,5 % par an à partir de 25 ans [59]. Théoriquement, les médicaments les plus concernés sont ceux dont la clairance hépatique intrinsèque est élevée tels que la morphine, les bêtabloquants, le vérapamil, etc. Pour de tels composés, la clairance hépatique évolue dans le même sens que le débit sanguin hépatique [67].

Une diminution du métabolisme dans son intensité peut avoir une conséquence directe sur la biodisponibilité d'un médicament ayant un effet de premier passage hépatique important. En effet, si le métabolisme est saturé, la biodisponibilité augmente et des phénomènes de toxicité peuvent apparaître en raison d'une plus grande concentration circulante en principe actif. C'est le cas par exemple du propranolol, du métoprolol ou de la lidocaïne [59]. Les auteurs de ces études ont soulignés que chez le sujet âgé la diminution de l'effet de premier passage hépatique peut avoir des conséquences cliniques qui imposent de diminuer les doses des médicaments pour lesquels cet effet est important.

Les voies métaboliques de phase I, en particulier les réactions d'oxydation sont les plus touchées avec l'âge en raison de la diminution de l'activité des enzymes microsomiales et en particulier du cytochrome P450 [65, 70]. L'antipyrine, molécule à faible coefficient d'extraction et à clairance presque totalement métabolique, renseigne sur la capacité des mécanismes oxydatifs. Donc, le ralentissement de ces réactions métaboliques peut être mis en parallèle avec la diminution de la clairance à l'antipyrine chez les sujets âgés [59, 71, 72]. Peu ou pas de changement sont observés dans les processus de conjugaison, biotransformations de phase II qui donnent naissance à des métabolites dénués d’activité pharmacologique. Le paracétamol, par exemple, est conjugué par glycurono et sulfoconjugaison et aucun changement n'a été observé avec l'âge [59, 73].

À partir d'études faites chez l'animal, il a été évoqué le fait que les enzymes microsomiales répondaient moins bien au phénomène d'induction enzymatique en fonction de l'âge. Il semble que ceci soit vrai pour beaucoup de médicaments mais avec toutefois des exceptions. L'effet inducteur enzymatique du tabac a une influence beaucoup plus grande sur la clairance du propranolol chez des sujets

d'âge compris entre 40 et 57 ans que chez des sujets de plus de 60 ans(37,9 ± 1,89 ml/h/kg versus 29,6 ± 3,16 ml/h/kg). Par contre, cet effet inducteur du tabac est le même en termes d'augmentation de la clairance de la théophylline chez les sujets fumeurs jeunes et âgés [59].

1.4. L’élimination rénale :

L’élimination rénale est l’étape la plus modifiée par l’âge

Dans la population âgée, il existe une plus grande hétérogénéité de la fonction rénale. Mais on note le plus souvent une diminution progressive (d'environ 1 % par an à partir de 50 ans) du flux sanguin rénal, de la sécrétion et de la réabsorption tubulaire, et surtout de la filtration glomérulaire (de 30 à 50 % entre 20 et 80 ans ), entraînant une accumulation des médicaments à élimination rénale par augmentation de la demi-vie et diminution de la clairance plasmatique du médicament (digoxine, aminosides, lithium, certains bêtabloquants et inhibiteurs de l’enzyme de conversion, morphine, héparine de bas poids moléculaire...).

La mesure de la clairance de la créatinine est un bon paramètre pour estimer l'état fonctionnel du rein en terme de capacité d'élimination ; l'ajustement posologique de médicaments éliminés essentiellement par voie rénale se fait à l'aide de ce paramètre. En pratique, la clairance de la créatinine est donc évaluée, soit a l’aide des abaques, soit à partir de la formule de Cockroft et Gault.

Estimation de la clairance de la créatinine (Cl).Formule simplifiée de Cockroft et Gault :

(Cl) (ml /min) = [140 – âge] × poids/créatininémie (µmol/l) -Pour les hommes :

(Cl) (ml /min) = [140 – âge] × poids/créatininémie (µmol/l) × 1,25

Fig. 7 : variations des concentrations, sanguine et urinaire, et de la clairance de

la créatinine en fonction de l’âge [74] .

Devant une baisse de la clairance de la créatinine (Fig.7), il faudra aussi tenir compte de l’éventuelle part fonctionnelle de l’insuffisance rénale, la déshydratation étant fréquente dans la population âgée fragile [75]

.

L’impact du vieillissement physiologique sur la pharmacodynamie reste mal connu. Les modifications portent sur les récepteurs, les tissus et sur les neuromédiateurs [14, 55].

Ces altérations pharmacodynamiques peuvent dans certains cas n’avoir aucune manifestation clinique, ou au contraire entraîner un effet insérable ou une inefficacité thérapeutique. Ainsi :

- Au niveau des récepteurs : les modifications de la sensibilité et du

nombre des récepteurs peuvent aller aussi bien dans le sens d’une augmentation que d’une diminution de l’activité du médicament. Ainsi, les phénomènes de « sevrage », fondés sur la variation du nombre des récepteurs recevant le médicament, sont plus marqués pour le coeur et le cerveau du sujet âgé. Le cerveau des patients âgés est très sensible aux sédatifs (neuroleptiques, anxiolytiques, hypnotiques, analgésiques morphiniques…) et l’administration de ces médicaments, à dose adulte usuelle, est très souvent suivi chez le vieillard, de manifestations paradoxales : inversion du rythme nycthéméral, troubles de l’équilibre (chutes et fractures), troubles du comportement, syndromes confusionnels etc.

- Au niveau des tissus : Les possibilités de réparation, de compensation

physiologique, de défense immunitaire, de cicatrisation, de réparation des gènes, sont amoindries chez les sujet âgés, ce qui explique qu’ils soient particulièrement sensibles aux médicaments agressifs comme les antimitotiques (pour les effets hématologiques), les anti-inflammatoires stéroïdiens à forte dose, les antibiotiques à large spectre avec lesquels

la sélection de germes bactériens résistants peut avoir des conséquences gravissimes.

- Au niveau des neuromédiateurs : Le système nerveux végétatif et le

système endocrinien sont à la fois plus sensibles aux médicaments stimulants ou bloquants, et moins efficaces à mettre en action les contre-régulations, ce qui explique la fréquence et la gravité des accidents de dysrégulation tensionnelle (hypo- ou hypertension), ou les troubles glycémiques, chez les personnes âgées [76, 77].

Les effecteurs musculaires lisses de la personne âgé sont très sensibles aux actions pharmacologiques inhibitrices : ainsi s’explique la fréquence des accidents de rétention urinaire avec les médicaments à effets anticholinergiques ou celle des troubles de l’accommodation [14]

III- LA POLYPATHOLOGIE ET LA POLYMEDICATION :

L’incidence des maladies chroniques augmente avec l’âge, et les personnes âgées consomment davantage de médicaments que les plus jeunes [78]. Il en résulte que la compétition entre médicaments, qui est à l’origine d’IM, est plus fréquente [15].

1. La polypathologie :

La polypathologie est une indication légitime de polymédication. Dans l’enquête décennale INSEE-CREDES réalisée en 1991, une personne âgée de plus de 65 ans déclarait en moyenne 7,6 maladies, soit 2,4 fois plus qu’un adulte de moins de 65 ans. Toutes affections confondues, ce taux de morbidité prévalente est plus élevé pour les femmes (8,2) que pour les hommes (6,8). Dans un contexte de pathologies multiples, le médicament est souvent une chance. Il permet d’atténuer les symptômes, de prévenir certaines complications et parfois même de guérir

(Tab.6). Mais, chaque pathologie n’appelle pas, loin s’en faut, un traitement

médicamenteux [58, 79, 80].

Beaucoup de difficultés sont rencontrées lors de l’interprétation des

symptômes chez les patients polypathologiques (ex. Douleur aiguë chez un patient douloureux chronique, confusion mentale ou majoration des troubles cognitifs chez un patient dément…) [81]. Par ailleurs la survenue d’une maladie aiguë, en déséquilibrant le traitement habituellement pris par le patient, augmente considérablement le risque d’IM. Ainsi la déshydratation est souvent

en cause en augmentant les concentrations plasmatiques de certains médicaments à la faveur d'une insuffisance rénale fonctionnelle [82, 83].

Les maladies rencontrées chez les personnes âgées peuvent leur être spécifiques comme la dégénérescence maculaire rétinienne. Elles peuvent être aussi des maladies rencontrées à tout âge, mais dont la fréquence augmente souvent considérablement avec le vieillissement (ex. la maladie d’Alzheimer, l’arthrose).

Les maladies les plus souvent diagnostiquées chez les sujets âgés [84, 85, 86, 87]

.Sont :

les cancers, les maladies cardio-vasculaires (hypertension, maladies ischémiques, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire), les accidents vasculaires cérébraux, les maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson), les troubles du système ostéo-articulaire et musculaire (arthrose, ostéoporose), le diabète, l’insuffisance rénale chronique, les affections respiratoires, en particulier l’insuffisance respiratoire chronique, les affections oculaires (dégénérescences maculaires, cataracte, glaucome). Le poids de ces maladies se mesure, non seulement en termes de mortalité, mais aussi en termes de consommation de soins, de journées d’hospitalisation, de prescriptions de médicaments [85, 88].

Certaines maladies du sujet âgé peuvent avoir des interactions avec le métabolisme et /ou l’effet de certains médicaments [61, 89]:

 Insuffisance rénale et hépatique :

L’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatique, affections susceptibles de modifier les paramètres pharmacocinétiques, augmentent les risques d’effets indésirables liés à des interactions médicamenteuses [32].

- L’insuffisance rénale chronique avancée : définie par une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, est loin d’être exceptionnelle chez le sujet âgé. Les principales étiologies sont l’hypertension artérielle et le diabète, les infections urinaires répétées, la prise de médicaments néphrotoxiques (les aminosides, les β-bloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les sulfamides hypoglycémiants, certaines fluoroquinolones, certaines céphalosporines, la digoxine…). Les précautions d’emploi réservées aux insuffisants rénaux dans les dictionnaires de prescription doivent être appliquées à ces sujets âgés [84].

- L’insuffisance hépatique : en raison du rôle essentiel du foie dans le métabolisme des médicaments, l’insuffisance hépatique doit inciter à la plus grande prudence dans le choix des médicaments prescrits, dans les doses prescrites (modération) et dans la surveillance du traitement [14].

Les médicaments potentiellement hépatotoxiques doivent être évités, sous peine d’aggravation des lésions hépatiques.

Exemples : sont potentiellement hépatotoxiques :

- stéroïdes mâles et dérivés protéino-anabolisants (méthyl-testostérone) ; - Stéroïdes femelles : éthinylestradiol et mestranol ;

- Antibiotiques potentiellement hépatotoxiques : tétracyclines, rifampicine et isoniaside.

Les opiacés biliaires sont interdits, les antivitamines K sont fortement déconseillés (risque de renforcements des effets anticoagulants).Touts les médicaments détoxifiés par le foie risquent d’avoir leur effets très fortement augmentés (ex. : sédatifs, anti-inflammatoires, antidiabétiques oraux, antimitotiques, etc.) [14].

Souvent paucisymptomatique, elle entraîne une diminution des capacités de métabolisation hépatique et ainsi une grande sensibilité des sujets dénutris aux AVK. La baisse du taux sérique de l'albumine peut favoriser une toxicité au pic de concentration sérique pour les médicaments qui ont une très forte fixation protéique (>95%) et une action immédiate, comme les sulfamides hypoglycémiants et les anticomitiaux. Les dosages plasmatiques, qui dosent ensemble les formes libre et liée des médicaments, sont ici de peu d'intérêt. Ainsi, une dépakinémie située en dessous de la normale chez un sujet dénutri ne doit pas conduire à augmenter la posologie, en l’absence de crise comitiale [89]

.  La démence :

Doit inciter à une grande prudence dans la prescription de médicaments ayant un effet sur le système nerveux centrale, en raison du risque de syndrome confusionnel, en particulier avec les psychotropes, les antiparkinsoniens, les corticoïdes, certains antihistaminiques H1.

 Un équilibre cardiovasculaire précaire :

Impose souvent des médicaments type antihypertenseurs, diurétiques, digitaliques et antiarythmiques, dont l’association est souvent à haut risque car ils agissent sur les mêmes systèmes physiologiques ou sur les mêmes récepteurs. Hypotension orthostatique, troubles du rythme, insuffisance cardiaque, déshydratation, insuffisance rénale sont les accidents les plus redoutés. L'exemple en est la survenue d'une insuffisance rénale aiguë chez un malade faisant une crise de chondrocalcinose, mis sous AINS alors qu'il prenait, pour une hypertension artérielle, l'association d'un diurétique et d'un inhibiteur de l’enzyme de conversion.

Imposent la vigilance pour tous les produits susceptibles de déclencher une hypotension orthostatique, une myorelaxation, ou un effet extrapyramidal: les deux premiers produits doivent être pris en une prise vespérale, si le sujet ne se lève pas la nuit.

Tab. 6 : Les médicaments à éviter en présence de problèmes de santé

2. La polymédication :

La fréquente polypathologie du sujet âgé conduit souvent à une polymédication, fruit à la fois de la prescription médicale et de l’automédication

[91, 92, 93] .

2.1. La prescription médicale :

La prise de nombreux médicaments favorise la survenue d’IM. Le risque d’interactions croît, en effet, de manière quasi exponentielle avec le nombre de substances consommées (chaque médicament apportant son propre risque et ceux d’interférences avec d autres molécules) [32, 94]

, ce risque est majoré par l’allongement de la duré de prescription. En cas d’utilisation de plus de trois médicaments, les possibilités d’interactions sont complexes et difficilement prévisibles [95, 96].

L’un des déterminants de la mauvaise observance thérapeutique chez les personnes âgées cité par tous les auteurs est le grand nombre de médicaments prescrits. Cette polymédication pose des questions de mémorisation mais aussi des difficultés pratiques de mise en oeuvre. Aux Etats Unis, une étude a montré que la compliance passe de 75% lorsqu’un seul produit est prescrit à 40% pour 4 produits ou plus [92].

L’enquête PAQUID [97], réalisée en 1994 auprès de 3.800 personnes âgées a montré qu’à domicile, 89% prenaient un traitement, en moyenne 4,5 médicaments par jour. 43% prennent entre 5 et 10 médicaments et 2,3% en prennent plus de 10 par jour. En institution, les personnes âgées consomment en moyenne 5,2 médicaments par jour, plus de 50% des personnes prennent entre 5 et 10 médicaments par jour et 4% en prennent plus de 10. Une étude de 1.500 ordonnances (90% provenant des omnipraticiens) d’assurés de plus de 65 ans en région Nord-Est en 1996 [98] a montré que 49% des ordonnances pour les femmes et 44,6% de celles pour les hommes avaient plus de 5 produits, 7% plus

de 10 médicaments (maximum 21 spécialités).NIKOLAUS T. et coll. [99] cite en Allemagne 9% de ses patients avec plus de 7 produits.

En globe les prescriptions médicamenteuses aux personnes âgées de plus de 65 ans représentent le tiers de toutes les prescriptions. En effet la confusion entre le vieillissement normal et les états pathologiques conduit souvent à traiter des symptômes uniquement liés au vieillissement. Ainsi par exemple, 40 % des hypnotiques sont prescrits après 65 ans alors que les modifications du sommeil sont habituelles et ne nécessitent pas toujours de thérapeutique médicamenteuses. Par ailleurs le nombre moyen de médicament par patient augment en institution. L’inflation du nombre de médicaments peut alors s’expliquer par les fréquents contacts qu’ont les patients avec l’équipe soignante et les médecins, favorisant ainsi l’émergence de plaintes. Emeriau a noté que la consommation médicamenteuse est liée à l’âge, au sexe, au niveau d’étude et au mode d’habitat. Au-delà de 85 ans et dans les deux sexes, le nombre de médicaments tend à diminuer légèrement [100]. Cette constatation correspond au fait que les personnes les plus âgées constituent une population hétérogène avec deux groupes distincts :

- Celui des malades dont l’état général décline et qui consomment beaucoup de médicaments ;

- Celui des personnes relativement en bon état général qui peuvent vivre encore longtemps et dont l’état de santé ne nécessite pas ou peu de traitements.

La prescription de médicaments dans des situations à risque, notamment chez les sujets âgés, doit être particulièrement réfléchie, limitant le nombre de molécules aux seules vraiment indispensables et évitant, si possible, celles à risque d’effets indésirables par interactions [32].

L’automédication :

L’automédication chez les personnes âgées joue un rôle majeur dans les effets nocifs des médicaments et concoure à majorer le risque d’interactions [92]. Son chiffrage est très aléatoire car il repose sur la déclaration plus ou moins spontanée du patient. QUENEAU P. [101] sépare deux types d’automédication, tout en soulignant l’absence de données épidémiologiques. L’automédication

peu dangereuse, avec des produits conçus pour cet usage ou conseillés par le

pharmacien et l’automédication dangereuse par recours à la pharmacie familiale ou aux conseils de l’entourage. BAYADA J. M. et coll. a noté un taux d’automédication de 26%, qu’ils corrèlent avec les taux d’observance. FANELLO S. et coll. [102]. S. trouve de son côté un taux de 38%, dont 60% des laxatifs, 26% des antalgiques et 7% des antitussifs et des somnifères.

Enfin, l’automédication reste souvent méconnue par le médecin traitant, car dans l’esprit de certaines personnes, l’usage habituel de ces produits fait qu’ils apparaissent comme dénués de risque. Dans ce cadre, l’interrogatoire sur la prise de plantes médicinales (pour améliorer le moral ou le transit intestinal...), de vitamines ou oligoéléments (contre l’asthénie...) ou de molécules de nature diverse (DHEA...), et la visite de l’armoire à pharmacie, peuvent être riches de renseignements [58, 103]

.

IV- AUTRES FACTEURS :