II. LES MODIFICATIONS DES PARAMETRES PHARMACOLOGIQUES AVEC
1. Modifications pharmacocinétiques
Elles peuvent porter sur tous les paramètres usuels [59]. (Tab.4).
Tab. 4 : principales modifications pharmacocinétiques liées à l’âge [61] .
1.1. La biodisponibilité :
La résorption digestive : D'une manière générale, elle est peu modifiée chez le
sujet âgé dont l'état de la muqueuse gastrique est non altéré par rapport à l'adulte. Cependant, il est indispensable de considérer les modifications physiologiques dues à l'âge rencontrées au cours du phénomène d'absorption, ces dernières étant susceptibles de modifier la pharmacocinétique de certains médicaments.
La valeur du pH gastrique augmente en raison d'une diminution de la sécrétion acide. Ce qui peut entraîner une modification de la dissolution de la
forme galénique, de l'état d'ionisation et de la solubilité de certaines molécules en particulier celles ayant des propriétés basiques [59, 60].
La vidange gastrique, la motilité intestinale et le débit sanguin diminuent en fonction de l'âge. Des auteurs ont montré que la diminution de la vidange gastrique peut modifier d'un facteur 3 la biodisponibilité orale de la L-dopa chez des sujets âgés parkinsoniens dans le sens d'une augmentation. L'augmentation de l'absorption de la L-dopa est aussi due à une diminution de l'activité de la dopa décarboxylase périphérique de la muqueuse gastrique chez le sujet âgé [59, 61]
.
L'augmentation de la quantité absorbée peut s'observer pour les médicaments qui ont un effet de premier passage important. Castelden et coll. ont montré que chez le sujet âgé la biodisponibilité orale du « propranolol » était très augmentée du fait de la diminution de l'effet de premier passage hépatique. Ce phénomène ne s'explique pas par une modification du processus de résorption (vitesse de passage et quantité globale résorbée restant les mêmes) mais par un ralentissement du métabolisme [59].
Il faut aussi souligner que les formes pharmaceutiques solides se délitent lentement et de manière souvent incomplète chez le sujet âgé, ce qui limite la phase d'absorption. Les formes pharmaceutiques liquides semblent mieux indiquées.
- La résorption parentérale : demeure inchangée par voie intraveineuse,
mais diminue par contre en sous-cutanée et en intramusculaire par diminution de la perfusion régionale. Ces voies d'administration ont été moins étudiées chez le sujet âgé. Néanmoins, il a été montré une diminution de la résorption d'antibiotiques de la classe des β-lactamines (pénicillines et céphalosporines) après injection intramusculaire chez le sujet âgé [59, 62].
En général, le changement pharmacocinétique se situe plutôt au niveau de la vitesse d'absorption plutôt que de la quantité absorbée. La vitesse d'absorption est appréciée sur la courbe pharmacocinétique par la valeur du tmax (temps observé au pic de concentration Cmax). Chez le sujet âgé, on observe pour certains médicaments, tels que la digoxine, le chlordiazépoxide ou le nitrazépam, une valeur de tmax allongée, témoin d'une absorption ralentie. Il est donc difficile de prévoir la résorption d'un médicament chez la personne âgée. Elle dépend du médicament lui-même, c'est-à-dire de sa forme galénique et des propriétés physicochimiques, et aussi des nombreux facteurs physiologiques qui sont modifiés avec l'âge.
1.2. La distribution :
Les modifications de la distribution chez les sujets âgés touchent essentiellement deux points : la composition corporelle et la fixation protéique [58]
.
1.2.1. Modifications de la composition corporelle :
Le vieillissement entraîne, une diminution de l’eau totale et de la masse musculaire et une augmentation de 30 à 50 % du tissu adipeux. Cela modifie la distribution des médicaments en fonction de leur hydro- ou de leur liposolubilité. Le volume de distribution de la Digoxine, médicament hydrosoluble, diminue, le taux sérique augmente, majorant ainsi le risque de surdosage. À l’inverse, les médicaments liposolubles (psychotropes, benzodiazépines…) s’accumulent au niveau du tissu adipeux, ce qui prolonge leur action [58]. [NB : La concentration plasmatique (C) du produit dépend de la
1.2.2. Modifications de la fixation protéique :
Les médicaments peuvent se lier réversiblement sur différentes protéines : l'albumine, l'α1-glycoprotéine acide, les α, β et γ globulines et les lipoprotéines. Chez le sujet âgé, la concentration en protéines totales ne varient que légèrement mais la répartition peut être différente (réduction de la concentration d’albumine, augmentation de celle des gamma-globulines) [14, 63]
.
L'albumine, est quantitativement la plus répandue dans le plasma, sa concentration est plus faible de 19 % chez le sujet âgé que chez l'adulte. Cette hypoalbuminémie est due à une diminution de la fonction rénale et de la capacité de synthèse protidique du foie. Les taux de sérum albumine peuvent être aussi plus faibles du fait d'une malnutrition [59]. Par voie de conséquence, le pourcentage de fixation des médicaments fortement liés à cette protéine (digitoxine, sulfamides hypoglycémiants, antivitamines K, anti-inflammatoires non stéroïdiens...) est plus faible, D’où une augmentation de leur fraction libre active [55, 63]. Cette hypoalbuminémie touche plus particulièrement la liaison des médicaments acides, qui ont une liaison diminuée de 12,5 % en moyenne [59]. L'augmentation de la fraction libre plasmatique (fu) entraîne :
une diminution transitoire de la concentration plasmatique totale ; une augmentation probable des concentrations tissulaires ;
une modification du volume de distribution qui peut être à l'origine d'une majoration des effets thérapeutiques ou de l'apparition de phénomènes toxiques.
En conclusion, plusieurs auteurs s'accordent pour dire que le changement induit par l'âge dans la composition des compartiments tissulaires joue un rôle
plus important dans la valeur du volume apparent de distribution que les modifications de la fixation plasmatique [59].
1.3. Le métabolisme hépatique :
Il est souvent difficile de prévoir précisément le retentissement des modifications des fonctions hépatiques (Tab.5) au cours du vieillissement sur le métabolisme des médicaments [55, 64].
Tab. 5 : Modifications macroscopiques, microscopiques du foie liées
à l’âge. diminution ; augmentation [65] .
En fonction de l'âge, on observe une diminution du flux sanguin hépatique et du pouvoir métabolique hépatique [65, 66], la masse hépatique connaît à elle aussi une diminution d’environ 20 à 30% [67, 68, 69]
. Globalement le métabolisme hépatique diminue d'environ 30 % après 70 ans Le flux sanguin hépatique diminue de 0,3 % à 1,5 % par an à partir de 25 ans [59]. Théoriquement, les médicaments les plus concernés sont ceux dont la clairance hépatique intrinsèque est élevée tels que la morphine, les bêtabloquants, le vérapamil, etc. Pour de tels composés, la clairance hépatique évolue dans le même sens que le débit sanguin hépatique [67].
Une diminution du métabolisme dans son intensité peut avoir une conséquence directe sur la biodisponibilité d'un médicament ayant un effet de premier passage hépatique important. En effet, si le métabolisme est saturé, la biodisponibilité augmente et des phénomènes de toxicité peuvent apparaître en raison d'une plus grande concentration circulante en principe actif. C'est le cas par exemple du propranolol, du métoprolol ou de la lidocaïne [59]. Les auteurs de ces études ont soulignés que chez le sujet âgé la diminution de l'effet de premier passage hépatique peut avoir des conséquences cliniques qui imposent de diminuer les doses des médicaments pour lesquels cet effet est important.
Les voies métaboliques de phase I, en particulier les réactions d'oxydation sont les plus touchées avec l'âge en raison de la diminution de l'activité des enzymes microsomiales et en particulier du cytochrome P450 [65, 70]. L'antipyrine, molécule à faible coefficient d'extraction et à clairance presque totalement métabolique, renseigne sur la capacité des mécanismes oxydatifs. Donc, le ralentissement de ces réactions métaboliques peut être mis en parallèle avec la diminution de la clairance à l'antipyrine chez les sujets âgés [59, 71, 72]. Peu ou pas de changement sont observés dans les processus de conjugaison, biotransformations de phase II qui donnent naissance à des métabolites dénués d’activité pharmacologique. Le paracétamol, par exemple, est conjugué par glycurono et sulfoconjugaison et aucun changement n'a été observé avec l'âge [59, 73].
À partir d'études faites chez l'animal, il a été évoqué le fait que les enzymes microsomiales répondaient moins bien au phénomène d'induction enzymatique en fonction de l'âge. Il semble que ceci soit vrai pour beaucoup de médicaments mais avec toutefois des exceptions. L'effet inducteur enzymatique du tabac a une influence beaucoup plus grande sur la clairance du propranolol chez des sujets
d'âge compris entre 40 et 57 ans que chez des sujets de plus de 60 ans(37,9 ± 1,89 ml/h/kg versus 29,6 ± 3,16 ml/h/kg). Par contre, cet effet inducteur du tabac est le même en termes d'augmentation de la clairance de la théophylline chez les sujets fumeurs jeunes et âgés [59].
1.4. L’élimination rénale :
L’élimination rénale est l’étape la plus modifiée par l’âge
Dans la population âgée, il existe une plus grande hétérogénéité de la fonction rénale. Mais on note le plus souvent une diminution progressive (d'environ 1 % par an à partir de 50 ans) du flux sanguin rénal, de la sécrétion et de la réabsorption tubulaire, et surtout de la filtration glomérulaire (de 30 à 50 % entre 20 et 80 ans ), entraînant une accumulation des médicaments à élimination rénale par augmentation de la demi-vie et diminution de la clairance plasmatique du médicament (digoxine, aminosides, lithium, certains bêtabloquants et inhibiteurs de l’enzyme de conversion, morphine, héparine de bas poids moléculaire...).
La mesure de la clairance de la créatinine est un bon paramètre pour estimer l'état fonctionnel du rein en terme de capacité d'élimination ; l'ajustement posologique de médicaments éliminés essentiellement par voie rénale se fait à l'aide de ce paramètre. En pratique, la clairance de la créatinine est donc évaluée, soit a l’aide des abaques, soit à partir de la formule de Cockroft et Gault.
Estimation de la clairance de la créatinine (Cl).Formule simplifiée de Cockroft et Gault :
(Cl) (ml /min) = [140 – âge] × poids/créatininémie (µmol/l) -Pour les hommes :
(Cl) (ml /min) = [140 – âge] × poids/créatininémie (µmol/l) × 1,25
Fig. 7 : variations des concentrations, sanguine et urinaire, et de la clairance de
la créatinine en fonction de l’âge [74] .
Devant une baisse de la clairance de la créatinine (Fig.7), il faudra aussi tenir compte de l’éventuelle part fonctionnelle de l’insuffisance rénale, la déshydratation étant fréquente dans la population âgée fragile [75]
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