medgen 2012 · 24:200–203 DOI 10.1007/s11825-012-0345-9 Online publiziert: 5. September 2012 © Springer-Verlag 2012
J.A. Petersen1 · M. Toigo2, 3, 4, 5 · S. Frese1, 2 · H.H. Jung1, 4
1 Klinik für Neurologie, Unispital Zürich, Zürich 2 Sportphysiologie, Institut für Bewegungswissenschaften, ETH Zürich 3 Institut für Physiologie, Universität Zürich 4 Zentrum für Integrative Humanphysiologie, Universität Zürich 5 exersciences, Zürich
Körperliches Training
bei mitochondrialen
Erkrankungen
Körperliches Training
Bei gesunden Menschen führt körper-liches Training unter anderem zu einer Steigerung der Leistungsfähigkeit. Die Anpassungen der Leistungsfähigkeit sind spezifisch, d. h. sie hängen von der Art des Trainings ab. Vereinfacht lassen sich zwei Arten von Training unterscheiden: Kraft-training und AusdauerKraft-training. Beim Krafttraining erfolgt das Training bei re-lativ hoher kontraktiler Kraft mit weni-gen, eher langsam ausgeführten Kontrak-tionszyklen und ununterbrochener Span-nungsdauer bis zur Ermüdung. Dies be-wirkt eine umfassende Rekrutierung mo-torischer Einheiten, was zusammen mit der starken mechanischen Beanspru-chung typischerweise zu einer Steigerung der myofibrillären Muskelproteinsynthe-serate führt und auf Dauer in einer ma-kroskopisch messbaren Steigerung von Muskelmasse und maximaler Muskelleis-tung (verstanden als Produkt aus Kraft und Geschwindigkeit) resultiert [1]. Kraft-training hat typischerweise keine oder nur geringe Effekte auf die Kapillarisierung oder die maximale Sauerstoffaufnahme (verstanden als Produkt aus Herzminu-tenvolumen und arteriovenöser Sauer-stoffdifferenz bzw. konvektiver und diffu-siver Kapazität; [1, 2, 3]).
Beim Ausdauertraining werden vie-le Kontraktionszykvie-len mit relativ niedri-ger kontraktiler Kraft ausgeführt. Diese Trainingsform führt akut u. a. zu
höhe-rem Energiestress (definiert durch einen Anstieg in Verhältnis zwischen Adeno-sinmonophosphat, AMP, und Adenosin-triphosphat, ATP) und auf Dauer in den trainierten Muskeln zu einer verbesserten Kapillarisierung sowie zu einer Steigerung des Mitochondriengehalts. Dazu kommt es systemisch zu einer Erhöhung der ma-ximalen Sauerstoffaufnahme [4, 5]. Aus-dauertraining vermag im Allgemeinen die maximale kontraktile Muskelkraft sowie die Muskelmasse nicht zu beeinflussen. Beide Trainingsformen können die Er-müdungsresistenz bei submaximaler Leis-tung (Ausdauerkapazität) verbessern [5].
Körperliches Training gilt gerade bei den mitochondrialen Myopathien als einer der vielversprechendsten thera-peutischen Ansätze, Effektivität und Si-cherheit sind gut belegt. Zu berücksichti-gen ist, dass Ausdauer- und Krafttraining unterschiedliche Wirkungen auf die Mus-kelstruktur und -funktion von Patienten mit mitochondrialer Myopathie haben können.
Krafttraining bei
mitochondrialer Myopathie
Als therapeutischer Mechanismus des Krafttrainings bei mitochondrialen Myopathien gilt das gene shifting. Bei Patienten mit Mutationen in der mito-chondrialen Desoxyribonukleinsäure (mtDNS) liegt neben mutierter mtDNS immer ein Anteil Wildtyp-mtDNS
vor, das Verhältnis zwischen mutier-ter mtDNS und Wildtyp-mtDNS kann variieren (Heteroplasmie). Damit es zu einer pathologischen Gewebefunk-tion kommt, muss der Anteil mutier-ter mtDNS im Verhältnis zur Wildtyp-mtDNS einen bestimmten Schwellen-wert überschreiten. Folglich wäre bei Patienten mit mitochondrialer Myo-pathie ein therapeutischer Effekt zu er-zielen, wenn dieser Quotient im Sinne eines gene shifting zugunsten der Wild-typ-mtDNS verschoben würde [6]. Da-bei spielen Muskelvorläuferzellen, soge-nanne Satellitenzellen (SZ), eine beson-dere Rolle. SZ sind mononukleäre myo-gene Stammzellen mit mitotischer Ak-tivität, dies im Unterschied zu Muskel-fasern, die mehrkernig sind und keine Zellteilung mehr vollziehen können. Bei einigen Patienten mit muskelspe-zifischen mtDNS-Mutationen wurde in SZ nur ein sehr geringer, in adulten Skelettmuskelfasern dagegen ein hoher Anteil mutierter mtDNS nachgewiesen. Der Anteil mutierter mtDNS in Eryth-rozyten, Leukozyten, Blutplättchen, Fi-broblasten etc. war bei diesen Patien-ten ebenfalls sehr gering. Daraus wur-de gefolgert, dass in Zellpopulationen mit potenziell höherer mitotischer Ak-tivität (SZ etc.) ein genetischer Drift zu Gunsten der Wildtyp-mtDNS stattfin-det, während in postmitotischen Ske-lettmuskelfasern die mutierte mtDNS akkumuliert. SZ sind
normalerwei-200 |
Medizinische Genetik 3 · 2012se inaktiv, können aber beispielswei-se durch Mikrotraumata infolge von Krafttraining aktiviert werden.
D Bei Aktivierung proliferieren SZ, fusionieren mit den bestehenden Muskelfasern und tragen so entschei-dend zur Muskelregeneration bei.
Auch bei „normaler“, alltäglicher Mus-kelaktivität kommt es wahrscheinlich im-mer wieder zu muskulären Mikrotrauma-ta, die mittels des sich während des gan-zen Lebens erneuernden SZ-Pools regene-riert werden.
All dies hat die Überlegung zur Fol-ge, dass mittels gene shifting durch Akti-vierung von SZ bei Patienten mit mtDNS-Mutationen ein Wildtyp-mtDNS-Geno-typ wiederhergestellt und so infolge Zu-nahme der transkriptionellen Kapazi-tät die mitochondriale Funktion norma-lisieren könnte. Eine solche Aktivierung von Satellitenzellen wurde z. B. mit dem myotoxischen Lokalanästhetikum Bupivi-cain-Hydrochlorid [7] und mit Krafttrai-ning [8] versucht.
Bupivacain-Hydrochlorid induziert Muskelnekrosen. Es wurde einer Patien-tin mit einer muskelspezifischen Punkt-mutation im tRNALeu(CUN)-Gen und kon-sekutivem COX(Cytochrom-C-Oxida-se)-Defekt in den Oberschenkelmuskel appliziert. Vor Injektion waren 75% der Muskelfasern der Patientin COX-negativ und trugen einen hohen Anteil mutierter mtDNS. Nach Injektion waren alle rege-nerierenden Muskelfasern COX-positiv, und mutierte mtDNS war fast nicht mehr nachweisbar.
Die postulierte Wirkung des Krafttrai-nings bei Patienten mit mtDNS-Mutatio-nen steht im Gegensatz zu jener beim Ge-sunden, wo Krafttraining primär die myo-fibrillären Proteine vermehrt, während Mitochondrien und Kapillaren im We-sentlichen unverändert bleiben. Bei Pa-tienten mit mitochondrialen Myopa thien wurde Krafttraining unter der Vorstellung angewandt, dass es entweder Muskelfa-sernekrosen und/oder die Muskelfaser-hypertrophie eine Rekrutierung des SZ-Pools bewirkt. In einer Studie mit einem einzelnen Patienten mit einer Punktmu-tation im tRNALeu(CUN)-Gen wurden bei Krafttraining eine Zunahme der
Wild-typ-mtDNS und eine Abnahme COX-ne-gativer Fasern im Bizepsmuskel verzeich-net. In einer neueren Studie [9] wurde durch ein 12-wöchiges, progressiv gestal-tetes, konzentrisch-exzentrisches Kraft-training der vorderen Oberschenkelmus-kulatur eine Zunahme der Muskelkraft (1-Wiederholungsmaximum) bei gleich-zeitiger Abnahme der COX-negativen Fasern sowie eine Zunahme der SZ bei acht Patienten mit großen mtDNS-Dele-tionen erreicht, wenngleich keine signi-fikante Abnahme des Anteils mutierter mtDNS beobachtet werden konnte Die Autoren führten dies u. a. auf den Zeit-punkt der Entnahme der Muskelbiop-sie (unmittelbar nach dem Trainingspro-gramm), mangelnde Patientencompliance und einen submaximalen Krafteinsatz bei den exzentrischen Kontraktionen zurück, der möglicherweise nicht den gewünsch-ten Effekt hatte. Sie spekuliergewünsch-ten, dass erst supramaximales Krafttraining oder gar elektrische exzentrische Muskelstimu-lation zu einem maximalen gene shifting führen würde [9].
Ausdauertraining bei
mitochondrialer Myopathie
Ausdauertraining regt die mitochond-riale Biogenese an und wirkt der allge-meinen Dekonditionierung entgegen, zu der es bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie infolge der Inaktivität durch Belastungsintoleranz kommt [11]. Umge-kehrt geht ein verminderter Mitochond-riengehalt mit einer verringerten Kapazi-tät der oxidativen Phosphorylierung ein-her, was die Belastungsintoleranz vergrö-ßert und somit einen Circulus vitiosus in Gang setzt.
In vielen zu diesem Thema publizier-ten Studien wurde über einen definierpublizier-ten Zeitraum zwei- oder dreimal pro Woche ein Training am Fahrradergometer durch-geführt. Bei Patienten mit heteroplasmi-schen mtDNS-Erkrankungen kann Aus-dauertraining die oxidative Kapazität [10, 11, 12], die submaximale Ausdauerleis-tungsfähigkeit und die Lebensqualität er-höhen [11].
Das dominierende Merkmal der gestei-gerten oxidative Kapazität nach Ausdau-ertraining bei Patienten mit mitochond-rialer Myopathie ist eine vergrößerte
ar-teriovenöse Sauerstoffdifferenz, die kenn-zeichnend ist für eine erhöhte Sauerstoff-extraktion durch die arbeitenden Mus-keln und teilweise auch durch die Zunah-me des Mitochondriengehalts bedingt ist [11]. Der hauptsächliche physiologische Mechanismus der gestörten Muskelfunk-tion bei trainierenden Patienten mit mito-chondrialer Myopathie ist gerade die Li-mitation, Sauerstoff aus dem Blut zu ex-trahieren, einhergehend mit einer abnorm tiefen arteriovenösen Sauerstoffdifferenz. Der Kreislauf reagiert daher hyperdyna-misch, d. h. das Herzminutenvolumen steigt bei Patienten stärker an als bei Ge-sunden.
Im Gegensatz zum Krafttraining verringerte sich der Anteil mutierter mtDNS beim Ausdauertraining nicht [11]. In einer Studie [10] stieg er durch herzfrequenzkontrolliertes Ausdau-ertraining bei Patienten mit verschie-densten mtDNA-Mutationen sogar an, weshalb Bedenken geäussert wurden, ob Ausdauertraining bei diesen Patien-ten sicher sei. In einer 2009 [13] veröf-fentlichten Studie wurde längerfristiges Training bei vier Patienten mit mtDNS-Mutationen bewertet: die oxidative Ka-pazität nahm nach drei Monaten mo-deraten Trainings zu und konnte sechs bis 12 Monate mittels Training von niedriger Intensität (drei Trainingsein-heiten pro Woche von jeweils 30 Minu-ten Dauer auf einem Fahrradergometer bei 70% VO2max) gehaltenwerden, oh-ne dass oh-negative Effekte auftraten bzw. ein erhöhter Prozentsatz an mutierter mtDNS gefunden wurde. Die Autoren anderer Studien kamen zu ähnlichen Resultaten [11, 12, 14], weshalb Ausdau-ertraining bei Patienten mit mitochon-drialer Myopathie gemeinhin als sicher gilt [13].
Grundsätzlich wurden viele Studien, in denen die Auswirkung von Ausdau-ertraining auf mitochondriale Myopa-thien untersucht wurde, nicht randomi-siert und mit kleinen Kohorten durch-geführt. Gemäß den Ergebnissen der bislang einzigen randomisierten kli-nischen Studie mit 18 Patienten kön-nen ein kombiniertes Rehabilitations-programm aus Ausdauer- und Kraft-training über 12 Wochen bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie neben
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Muskelkraft (1-Wiederholungsmaxi-mum), oxidativer Kapazität und Aus-dauerleistung auch die Gehstrecke ver-bessern [14].
Medikamentöse Induktion
mitochondrialer Regeneration
Der „peroxisome proliferator-activa-ted receptor γ coactivator (PGC)-1α“ ist ein transkriptioneller Koaktivator, der in Muskelzellen die mitochondriale Bioge-nese und viele andere Aspekte des oxi-dativen Stoffwechsels orchestriert. PGC-1α wirkt zudem einem katabolen Protein-stoffwechsel entgegen und scheint viele, wenn nicht alle Adaptationsprozesse der Muskulatur an chronisches Ausdauertrai-ning zu regulieren.
D Die medikamentöse Aktivierung von PGC-1α könnte bei mitochond-rialen Myopathien ein interessanter therapeutischer Ansatz sein.
Die Expression von PGC-1α in Skelett- und Herzmuskelzellen kann durch Fi-brate induziert werden. Bezafibrat bei-spielsweise kann die Aktivität der Kom-plexe I, III und IV erhöhen und da-durch Atmungskettendefizienzen im Mausmodell korrigieren, die Manifes-tation der mitochondrialen Myopathie hinauszögern und die Überlebenszeit verlängern. Derselbe Effekt konnte in einem Mausmodell nachgewiesen wer-den, indem die Induktion von PGC-1α nicht durch Bezafibrat, sondern durch Ausdauertraining erfolgte [15]. Inwie-weit – analog zum Ausdauertraining – medikamentöse Induktoren der mito-chondrialen Biogenese beim Patienten mit mitochondrialer Myopathie wir-ken könnten, sollte Gegenstand künfti-ger Untersuchungen sein.
Körperliches Training bei
neurodegenerativen Erkrankungen
Mitochondriale Dysfunktion und Mus-kelatrophie bei Patienten mit Hunting-ton-Krankheit (HK) stehen im Zusam-menhang mit einer veränderten Ex-pression von PGC-1α. Das Genexpres-sion von PGC-1α ist in der Muskulatur von HD-Patienten und HD-Mäusen
vermindert und korreliert mit der be-kannten Muskelfaseratrophie sowie der mitochondrialen Dysfunktion bei HD-Patienten. Insofern könnte ein körper-liches Training bei Patienten mit HD therapeutische Effekte erzielen. Da-rüber hinaus könnte ein körperliches Training auch als therapeutische Op-tion bei zahlreichen anderen neurode-generativen Erkrankungen eine Rolle spielen, in deren Pathogenese die mi-tochondriale Dysfunktion eine Rolle spielt, z. B. bei M. Alzheimer oder M. Parkinson [16].
Zusammenfassung, Ausblick
Patienten mit mitochondrialer Myopa-thie können insofern beraten werden, dass
eine alltägliche Teilnahme an Arbeit und Sport ihre Muskeln nicht schädigt und dass ein regelmäßiges körperliches Trai-ning in Form von Ausdauer- und Kraft-training möglicherweise einen positiven Effekt auf die Erkrankung hat. Klar de-finierte Trainingsprotokolle können aus den bisherigen Studien jedoch nicht ab-geleitet werden.
In den letzten Jahren wurde in meh-reren sportphysiologischen Studien ge-zeigt, dass hochintensives Intervalltrai-ning (HIT) bei Gesunden PGC-1α und die mitochondriale Biogenese der Ske-lettmuskulatur erhöhen kann. Ob HIT bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie die gleichen Effekte bewirkt wie beim Ge-sunden und ob HIT bei Patienten mit mi-tochondrialer Myopathie sicher ange-wendet werden kann, ist zu untersuchen.
Zusammenfassung · Abstract
medgen 2012 · 24:200–203 DOI 10.1007/s11825-012-0345-9 © Springer-Verlag 2012
J.A. Petersen · M. Toigo · S. Frese · H.H. Jung
Körperliches Training bei mitochondrialen Erkrankungen
Zusammenfassung Körperliches Training gilt bei mitochondrialen Myopathien als einer der vielversprechends-ten therapeutischen Ansätze. Effektivität und Sicherheit sind bewiesen. Ausdauer- und Krafttraining haben unterschiedliche Wirkun- gen auf die Muskulatur von Patienten mit mi-tochondrialer Myopathie: Als therapeutischer Mechanismus des Krafttrainings gilt das so genannte „gene shifting“, die trainingsindu- zierte Verschiebung des Anteils mutierter mi-tochondrialer DNS (mtDNS) zugunsten von Wildtyp-mtDNS durch Induktion muskulä-rer Satellitenzellen. Ausdauertraining regt die mitochondriale Biogenese an und hilft somit, den Circulus vitiosus aus verringertem Mito-chondriengehalt, verringerter Kapazität der oxidativen Phosphorylierung, Belastungsin- toleranz und daraus resultierender fortschrei-tender muskulärer Dekonditionierung zu durchbrechen. Die Effektivität und die Sicher- heit medikamentöser Induktoren der mito-chondrialen Biogenese – möglicherweise in Kombination mit Training – könnten Gegen-stand künftiger Untersuchungen sein. Schlüsselwörter Myopathien · Gen-Shifting · Biogenese · Ausdauertraining · KrafttrainingExercise in mitochondrial diseases
Abstract Exercise is a promising therapeutical option for the treatment of mitochondrial myopa- thies. Its efficacy and safety have been prov- en in various studies. In patients with mito-chondrial myopathy, resistance training and aerobic exercise training lead to widely diver-sified effects: resistance training is thought to normalize the mitochondrial DNA (mtDNA) genotype in mature myofibers by enhancing the incorporation of satellite cells and there-by increasing the ratio of wild-type to mutant mtDNA (“gene shifting”). Aerobic exercise training induces mitochondrial biogenesis and helps breaking the vicious circle of low oxidative phosphorylation capacity, exercise intolerance, and progressive muscular decon-ditioning. Certain drugs act as inductors of mitochondrial biogenesis but their safety and efficacy in patients with mitochondrial myop-athy have to be further investigated. Keywords Myopathies · Gene shifting · Biogenesis · Aerobic exercise · Resistance training202 |
Medizinische Genetik 3 · 2012Ebenso bleibt offen, ob eine medikamen-töse Einflussnahme auf die mitochondria-le Regeneration, beispielsweise mit Fibra-ten, sicher und sinnvoll einsetzbar ist.
