Oncogériatrie : L'âge n'est pas tout

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| La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016

DOSSIER

Compte-rendu

et analyse CHICAGO 2016

L’âge n’est pas tout

Age is not everything

É. Carola*

* Pôle oncologie, groupe hospitalier public du Sud de l’Oise-UCOG de Picardie, Senlis.

L

e congrès américain en oncologie clinique a, cette année, consacré plus de 4 000 abstracts aux elderly, et, “drapeau sur la lune”, une session sur l’immunothérapie et une plénière sur le patient âgé, et surtout un ASCO^® Award remis au Pr P. Soubeyran pour son engagement dans ce domaine ! Joe Biden aurait pu le dire : “Moon shot to oncogeriatry!”

Immunothérapie

L’équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a rapporté une étude évaluant l’efficacité et la tolé- rance du checkpoint chez des patients âgés de 80 ans et plus atteints d’un mélanome avancé. Rappelons que l’incidence du mélanome augmente fortement avec l’âge, en particulier chez les octogénaires. En France, elle est de près de 2 000 nouveaux cas par an chez les sujets âgés de 75 à 84 ans.

Trois molécules ont été approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) en raison de leur capacité à prolonger la survie globale (SG) : l’ipili- mumab (anti-CTLA-4) et 2 anti-PD-1 : le nivolumab et le pembrolizumab ; par ailleurs, l’association

nivolumab + ipilimumab améliore la survie sans progression (SSP) par rapport à l’ipilimumab en monothérapie (1).

Les effets indésirables (EI) les plus fréquents du traitement du mélanome par ces immunothérapies sont les colites, les diarrhées, l’augmentation des transaminases, le rash et le prurit.

L’interruption du traitement est plus fréquente avec l’association nivolumab + ipilimumab (36,4 %) qu’avec l’ipilimumab seul (14,0 %) et le nivolumab seul (7,7 %).

Cette étude a concerné 106 patients : 74 ont reçu de l’ipilimumab ; 24, un anti-PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab), et 8, l’association nivolumab + ipilimumab. Les caractéristiques des patients sont décrites dans le tableau I (Friedman CF et al., abstr. 10009). Il s’agit incontestablement de patients très âgés (plus de 80 ans). Les toxicités de grade supérieur ou égal à 3 sont nettement plus élevées avec l’association nivolumab + ipilimumab, mais il est à noter qu’il n’y a eu aucun décès relatif au traitement, quel que soit le groupe.

Dans le groupe anti-PD-1, il y a eu 1 anémie de grade 4 et des nausées et vomissements. Un trai- tement par infliximab pour contrôler la diarrhée Tableau I. Caractéristiques des patients (d’après Friedman CF et al., abstr. 10009, actualisé).

Ipilimumab

(n = 74) Anti-PD-1

(n = 24) Nivolumab + ipilimumab (n = 8)

Âge, ans

Moyenne (extrêmes) 84 (80-93) 86 (80-94) 82 (80-87)

Sexe, n (%) Hommes

Femmes 55 (74,3)

19 (25,7) 16 (66,7)

8 (33,3) 2 (25)

6 (75)

Tocixité Tous grades Grade 3 ou 4 Tous grades Grade 3 ou 4 Tous grades Grade 3 ou 4 Tous les événements

indésirables 65 (87,8) 22 (29,7) 21(87,5) 5 (20,8) 7 (87,5) 5 (62,5)

Diarrhée 32 (43,2) 13 (17,6) 2(8,3) 1 (4,2) 5 (62,5) 2 (25)

Transaminases 41 (55,4) 10 (13,5) 0(0) 0 (0) 6 (75) 2 (25)

Prurit 0 (0) 0 (0) 7(29,2) 0 (0) 3 (37,5) 0 (0)

Rash 28 (37,8) 4 (5,4) 8(33,3) 0 (0) 5 (62,5) 1 (12,5)

Pneumonie 0 (0) 0 (0) 2(8,3) 0 (0) 2 (25) 0 (0)

Arthralgie/myalgie 0 (0) 0 (0) 4(16,7) 0 (0) 1 (12,5) 0 (0)

Hypophysite 4 (5,4) 2 (2,7) 0(0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016 |

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a été nécessaire chez 6,8 % des patients recevant

de l’ipilimumab, aucun de ceux recevant un anti- PD-1 et 37,5 % de ceux recevant l’association nivo- lumab + ipilimumab. La fatigue a été très souvent relevée (50 % avec la combinaison, 25 % avec les anti-PD-1). La SG est respectivement de 7,5 (IC₉₅ : 6,0-13,7) et 14,2 mois (IC₉₅ : 5,3-NA) pour les patients traités par un anti-PD-1 et de 23,5 mois (IC₉₅ : 1,5-NA) pour ceux traités par l’association ipilimumab + nivolumab.

Les auteurs concluent que les patients âgés de 80 ans et plus traités par ipilimumab ont un taux de survie durable similaire à celui de la population générale sans cancer au même âge ; un anti-PD-1 en mono- thérapie ou en association permet d’obtenir une SG supérieure, mais non significative.

Force est de constater que ces résultats sont compa- rables à ceux obtenus dans les études de phase III analysant les populations de tout âge.

Cependant, les EI toxiques justifieront dans cette population âgée une surveillance attentive en cas de diarrhée, en raison des risques de déshydratation, d’insuffisance rénale et d’augmentation du risque de chute ; par ailleurs, l’administration d’infliximab peut augmenter le risque d’infection sévère. Enfin, la prednisone, parfois nécessaire dans le cadre des EI, peut aggraver un delirium et être responsable d’interactions médicamenteuses.

Le nivolumab dans les cancers avancés

La FDA a rapporté une analyse de la tolérance du nivolumab chez les patients âgés dans les cancers avancés, quelle que soit leur localisation (Singh H et al., abstr. 10010).

Après avoir mentionné l’importance d’un label géria- trique spécifique pour les études mises en place par l’industrie chez les patients âgés, il a été rappelé les considérations cliniques indispensables à évaluer :

➤ le rapport bénéfice/risque du traitement ;

➤ l’âge fonctionnel supérieur à l’âge chronologique ;

➤ les comorbités ;

➤ la médication concomitante ;

➤ le statut social ;

➤ le degré de dépendance fonctionnelle.

L’étude rapportée est rétrospective et concerne 1 030 patients, inclus dans des essais thérapeutiques pour des maladies avancées et ayant reçu au moins 1 dose de nivolumab, les EI observés dans les 100 jours suivant la dernière dose reçue ayant été consignés.

Sur les 1 030 patients, 414 avaient plus de 65 ans, 105 étaient traités pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde, 55 pour un CBNPC épidermoïde, 102 pour un mélanome avancé et 152 pour un cancer rénal métastatique.

Parmi ces 414 patients, 93 avaient plus de 75 ans, dont 27 plus de 80 ans.

Quarante-cinq pour cent des patients de plus de 65 ans ont eu des EI de grade 3-4, contre 44 % pour les moins de 65 ans.

Les EI ayant entraîné l’arrêt du traitement sont équi- valents quel que soit l’âge des patients.

Les auteurs concluent que les EI sont comparables quel que soit l’âge et qu’il est effectivement très important d’inclure les patients âgés dans les essais innovants pour leur permettre l’accès à ces traitements.

Le bévacizumab, ça passe bien : ovaire, côlon

Dans l’étude ROSiA, F. Selle et al. (abstr. 5535) ont rapporté les résultats concernant l’efficacité et la tolé- rance du bévacizumab associé au carboplatine et au paclitaxel (le bévacizumab était poursuivi seul pour une durée de 2 ans), chez des patientes de 70 ans et plus opérées d’un cancer de l’ovaire, à partir de 2 essais randomisés de phase III (GOG-0218 et ICON7).

L’objectif principal était la tolérance. Les incidences des diarrhées de bas grade, de l’hypertension arté- rielle de grade supérieur ou égal à 3, des événements thromboemboliques et de l’asthénie sont plus élevées chez les patients âgés de plus de 70 ans que chez les sujets de moins de 70 ans ; en revanche, la SSP est la même quel que soit l’âge (tableaux II et III, p. 410).

La conclusion des auteurs est que l’hypertension artérielle doit être particulièrement surveillée chez les patientes âgées recevant du bévacizumab et que l’âge ne doit pas être un obstacle à l’utilisation de cette molécule chez des personnes âgées bien sélec- tionnées atteintes d’un cancer de l’ovaire.

Observance

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Chicago 2016

Dans le cancer du côlon métastatique en première ligne, É. François et al. ont rapporté les résultats de l’étude prospective multicentrique CASSIOPEE (abstr. 3555), dont la cible était des patients âgés de 75 ans et plus, et l’objectif principal, la SSP à 1 an.

Trois cent cinquante et un patients sont évaluables et vont donc recevoir du bévacizumab en première ligne à la dose de 5 mg/kg tous les 15 jours.

La SSP à 1 an est de 36,3 % (IC₉₅ : 30,1-40,6) [figure 1]. Des EI de grade 3 et plus sont survenus chez 34 % des patients, et 7 % étaient en rapport avec la thérapie ciblée par bévacizumab, principale- ment l’hypertension artérielle et l’embolie pulmo- naire (1,8 %).

Après 12 mois de suivi, les résultats intermédiaires montrent que la médiane de SSP est comparable à celle rapportée par les études randomisées et que la tolérance est contrôlable et aussi comparable à celle de la population générale.

Une plénière pour les elderly

J. Perry a présenté en plénière les résultats d’une étude de phase III randomisée comparant une radio- thérapie (40 Gy en 15 fractions) avec ou sans traite- ment adjuvant par témozolomide, chez des patients âgés atteints de glioblastome (abstr. LBA2).

Cinq cent soixante-deux patients ont été rando- misés (281 dans chaque bras). L’âge médian est de 73 ans (extrêmes : 65-90). L’association radio- thérapie + chimiothérapie adjuvante augmente signi- ficativement la SG : 9,3 versus 7,6 mois (HR = 0,67 ; IC₉₅ : 0,56-0,80 ; p < 0,0001), et la SSP : 5,3 versus 3,9 mois (HR = 0,50 ; IC₉₅ : 0,41-0,60 ; p < 0,0001).

L’analyse de la qualité de vie ne montre pas de différence sur les domaines fonctionnels, mais les patients ont plus de nausées, de vomissements et de constipation avec l’association.

Ce sont les patients ayant des méthylations tumo- rales qui bénéficient le plus de l’addition du témo- zo lomide.

Polymédication et adhésion au traitement

Les patients âgés prennent souvent un nombre impor- tant de médicaments pour contrôler au mieux leurs comorbidités. Cette analyse rétrospective a concerné une population de sujets âgés de plus de 60 ans atteints d’un lymphome et ayant reçu au moins 1 cycle de chimiothérapie entre 2009 et 2014 (Lin RJ et al., abstr. 6562).

Les auteurs ont évalué l’effet de la polymédication et des prescriptions potentiellement inappropriées (PPI) Tableau II. Étude ROSiA : efficacité sur la survie sans progression (d’après Selle F et al., abstr. 5535,

actualisé).

Caractéristiques Âge < 70 ans

(n = 900) Âge ≥ 70 ans

(n = 121) Survie sans progression

Nombre d’événements (%) Médiane, mois

Taux à 1 an (%)

488 (54,2) 25,6 (23,7-28,4) 83,2 (80,5-85,6)

70 (57,9) 23,7 (18,6-27,9) 77,6 (68,7-84,3) Taux de réponse globale

Réponses, n (%) IC₉₅

(n = 366) 271 (74,0) (69,2-78,5)

(n = 55) 35 (63,6) (49,6-76,2)

Tableau III. Étude ROSiA : événements indésirables de grade supérieur ou égal à 3 d’intérêt particulier selon l’âge (d’après Selle F et al., abstr. 5535, actualisé).

Âge < 70 ans (n = 900) Âge ≥ 70 ans (n = 121)

Patients, % Grade 3 Grade 4 Grade 5 Grade 3 Grade 4 Grade 5

Tout événement indésirable d’intérêt particulier 37,9 13,7 0,3 52,1 13,2 2,5

Hypertension 22,0 0,4 0 39,7 1,7 0

Neutropénie 18,2 11,1 0 18,2 9,9 0,8

Thrombocytopénie 8,0 1,7 0 9,1 1,7 0

Événements thromboemboliques 1,4 0,8 0,1 5,0 0,8 1,7

Protéinurie 4,0 0 0 2,5 0 0

Perforation gastro-intestinale 0,8 0,2 0,1 1,7 1,7 0

Hémorragie 0,4 0,1 0,1 0,8 0 0,8

Insuffisance cardiaque congestive 0 0,1 0 0 0 0,8

Fistule/abcès 0,2 0,1 0 0,8 0 0

Encéphalopathie postérieure réversible 0 0 0 0 0,8 0

Complication de cicatrisation des lésions 0,4 0 0 0 0 0

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100 80 60 40 20

0 0 20 40 60 80

Survie sans progression (%)

Mois Sans PPI Avec PPI

100 80 60 40 20

00 20 40 60 80

Survie globale (%)

Mois Sans PPI Avec PPI

PPI : prescription potentiellement inappropriée

Figure 2. Les PPI sont associées à une survie sans progression et à une survie globale plus faibles (d’après Lin RJ et al., abstr. 6562, actualisé).

Patients à risque (n)

102 210 252 262 262 100

80 60 40 20 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Survie sans progression (mois) 69,5 %

35,5 %

9,2

Survie estimée (%)

Figure 1. Étude CASSIOPEE : survie sans progression (d’après É. François, abstr. 3555, actualisé).

sur la SSP et la SG ; 246 patients ont été inclus, dont l’âge médian était de 71 ans. Cinquante-sept pour cent avaient une maladie agressive, et, au moment du diagnostic, 49 % prenaient au moins 4 médica- ments et 48 % avaient au moins 1 PPI.

En analyse univariée, les PPI sont associées à une moins bonne SSP et à la survenue d’une toxicité de grade 3 (p = 0,002) [figure 2].

L’observance

Les traitements oraux ont une part importante en oncogériatrie, que ce soit l’hormonothérapie, les chimiothérapies orales ou les thérapies ciblées orales.

Au total, 61 329 patientes, âgées de plus de 61 ans, ont été recensées dans la base de données MarketScan et ont reçu du tamoxifène, du raloxifène ou une antiaromatase ; 37,4 % des femmes évaluées étaient non adhérentes (l’adhésion au traitement est définie par une proportion du nombre de jours où le médicament est pris supérieure à 80 %). Vivre dans les quartiers afro-américains ou défavorisés est associé à une plus faible adhésion.

Une autre étude, concernant 125 patients prenant une chimiothérapie orale depuis au moins 1 mois, dont 58 % étaient des femmes, a évalué l’adhésion autorapportée sur les 4 dernières semaines.

Soixante-quatorze pour cent des patients avaient un haut niveau de compétence. Environ 30 % rapportent une non-adhésion, et les EI, en particulier la fatigue, les nausées et les vomissements, sont les principales raisons invoquées pour la justifier.

Les programmes d’éducation thérapeutique devraient améliorer l’observance et l’adhésion.

Rôle du pharmacien

Le pharmacien va non seulement, par ses conseils, améliorer l’observance et éduquer les patients pour une meilleure adhésion au traitement, mais aussi, par son intervention sur les PPI, réduire le risque d’interactions médicamenteuses. Dans cette étude, les 445 patients (286 en ambula- toire et 159 hospitalisés) avaient un âge médian de 70 ans (extrêmes : 65-89). Des interactions médicamenteuses ont été retrouvées chez 35 % d’entre eux (28 % de ceux qui étaient en ambu- latoire et 47 % de ceux qui étaient hospitalisés), et des PPI ont été retrouvées chez 27 % (14 % et 48 %, respectivement) [Lin RJ et al., abstr. 6562].

En analyse multivariée, la polymédication, l’hospita- lisation et le cancer du poumon sont associés à une augmentation du risque d’interactions médicamen- teuses sévères. La polymédication, l’hospitalisation, un mauvais état général et un PS 3-4 sont associés à une augmentation du risque de PPI.

Cancer de la prostate : cabazitaxel 20 ou 25 mg

J.S. De Bono et al. (abstr. 5008) ont présenté les résultats de la nouvelle étude de phase III qui a comparé les doses de cabazitaxel de 20 mg/m² et de 25 mg/m² dans les cancers de la prostate méta- statiques résistants à la castration. L’intérêt pour les patients âgés : pas de différence de SG et une bien

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L’âge n’est pas tout

DOSSIER

Chicago 2016

meilleure tolérance (40 % d’EI de grade 3-4 pour 20 mg/m ² , versus 54 % pour 25 mg/m ² ) .

Comment diminuer

les réhospitalisations des patients sous chimiothérapie ?

L’équipe de A. Hurria et al. a réalisé une analyse sur une cohorte de 500 patients âgés afin de déter- miner les facteurs favorisant les hospitalisations non programmées durant un traitement de chimio- thérapie. Cent dix-sept patients (23,4 %) ont eu

une hospitalisation non programmée. En analyse multivariée, ce taux était corrélé aux comorbidités (OR = 1,3 ; IC ₉₅ : 1,1-1,5), à une altération de la fonc- tion rénale (OR = 1,2 ; IC ₉₅ : 1,1-1,3 diminution de 10 ml/mn) , et à une albuminémie basse ( OR = 2,7 ; IC ₉₅ : 1,8-4,2 diminution de 1 g/dl ; p < 0,001 dans les 3 cas).

Conclusion

Le Congrès américain en oncologie clinique de 2016 a donc aussi apporté des nouveautés pour les patients

âgés ! ■

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Référence bibliographique

1. Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373(13):1270-1.

É. Carola n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.