Les hypercholestérolémies : actualités

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UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET

PHARMACIENS

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

0.

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

MARS 2014

ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique

BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie

BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique

EL KABBAJ DRISS Néphrologie

EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie

HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique

HASSANI AMALE Pédiatrie

HERRAK LAILA Pneumologie

JANANE ABDELLA TIF Urologie

JEAIDI ANASS Hématologie Biologique

KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique

LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie

MAKRAM SANAA Pharmacologie

OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique

RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV

SABRY MOHAMED Cardiologie

SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne

TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique

*

DECEMBRE 2014

ABILKACEM RACHID' Pédiatrie

AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale

BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation

BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale

BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie

BOUCHRIK MOURAD Parasitologie

DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique

DOBLALI TAOUFIK Microbiologie

EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie

EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation

EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie

FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique

JAHIDI MOHAMED O.R.L

LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie

OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique

SABIR MARIA Psychiatrie

SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Meziane meryem Dermatologie

Tahri latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale

EL ASRI FOUAD Ophtalmologie

ERRAMI NOUREDDINE O.R.L

NITASSI SOPHIA O.R.L

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 14/12/2016 par le

A mon très cher papa

Dr. El Bakkali Mohamed

Tout d’abord je te remercie pour le choix du sujet, que j’ai traité avec toute

joie.

En témoignage de l’Amour, l’affection et le soutien que tu m’as toujours

offerts depuis ma naissance.

Aucun mot ne saurait exprimer ma gratitude, mon amour et mon profond

respect.

J’avoue que si je deviens quelque chose aujourd’hui, c’est grâce à toi, à tes

efforts et à ta surveillance.

Tu as été pour moi le père exemplaire, l’ami et le conseiller. Tu m’as appris

le sens du travail, du sérieux et de la responsabilité.

En ce jour, j’espère être à la hauteur de tes attentes et espérances, car pour

moi, tu as été et tu seras toujours mon idole.

A ma très chère maman

Bakkali Nadi Oumayma

A la plus douce des mamans.

Tes prières et ta bénédiction m’ont été d’une grande aide pour mener à

bien ma vie et mes études.

Tu as été très patiente, tu as passée de longues nuits et vécue des moments

d’angoisse pendant toutes mes années d’études, tu m’as comblée avec ta

tendresse et surtout de tes sacrifices.

Tu es pour moi la lumière qui guide mes routes et qui m’emmène au

chemin de la réussite.

L’amour que je te porte dépasse les mots et les expressions.

Tu es mon exemple de droiture.

A mon petit frère Majd

Puisse l’amour et la fraternité nous unissent à jamais.

Je te souhaite toute la réussite, petit ingénieur, avec tout le bonheur qu’il

faut pour te combler.

..ﻱﺎﺗﺪﺟﻭ ﻱﺍﺪﺟ ،ﺡﻭﺮﻟﺍ ﺽﺎﻴﺑ ﻰﻟﺇ

ﺀﺎﻀﺗ ﻰﺘﺣ ﺀﺎﻓﻮﻟﺍ ﺓﺎﻜﺸﻣ ﻲﺒﻠﻗ ﻲﻓ ﺎﻘﻠﻋﻭ ﺐﺤﻟﺍﻭ ﺓﺎﻴﺤﻟﺍ ﻰﻨﻌﻣ ﺎﻤﻬﻴﺣﻭﺭ ﻦﻣ ﻲﻧﺎﻌﺿﺭﺃ ﻦﻣ

ﺩﻮﺟﻮﻟﺍ ﺍﺬﻫ ﻲﻓ ﻱﺎﻴﻧﺩ

ﺐﺤﻟﺍ ﻭ ﺪﻨﺴﻟﺍ ﻭ ﺀﺎﻔﺼﻟﺍ ﻞﻫﺎﻨﻣ ﻰﻟﺇ

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ﺩﺍﺪﻤﺑ ﺎﻬﻴﻓ ﺐﺘﻛﺃ ﻲﺘﻟﺍ ﺔﻈﺤﻠﻟﺍ ﻩﺬﻫ ﻰﻟﺇ ﻢﻜﻧﺎﻀﺣﺃ ﻦﻴﺑ ﺓﺮﻴﻐﺻ ﺔﻌﻄﻗ ﺖﻨﻛ ﻥﺃ ﺬﻨﻣ

.ﻢﻜﻴﻟﺇ ﻲﺣﻭﺭ

ﻕﻮﻓ ﺎﺟﺎﺗ ﻢﻜﻤﻳﺪﻳ ﻥﺃ ﻞﺟ ﻭ ﺰﻋ ﻰﻟﻮﻤﻟﺍ ﻮﻋﺩﺃ ﻭ ،ﻲﺘﻠﺋﺎﻌﻟ ﻭ ﻲﻟ ﺍﺮﺨﻓ ﻢﺘﻣﺩ

.ﺎﻨﺳﻭﺅﺭ

A mes oncles et leurs femmes,

Tantes et leurs maris

Merci pour tous les moments de joie et de fêtes que nous partageons depuis

toujours.

Avec tout mon estime, affection et respect, je vous souhaite santé, bonheur

et prospérité.

Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon affection la

plus sincère.

A mes amis

Oussama, Yasmina, Sanae, Ikram, Ghyzlane, Yousra maimouni, Hafsa,

Afrae, Mahmoud, Souhail, …

A mes amis de la FMPR

Mes très chers binômes : Zineb, Khalida, Reda.

Et, Zineb Brakez, Fadoua.

Vous êtes des vrais, sur qui je peux compter.

Vous êtes des vrais frères et sœurs.

Je ne peux trouver des mots qui suffiraient pour vous exprimer mon

affection.

En témoignage de l’amitié qui nous unit et des souvenirs de tous les

moments que nous avons passés ensemble, je vous dédie ce travail et je vous

souhaite une vie pleine de santé de bonheur et réussite.

Enfin à toute la 28

_{promotion, confrères et consoeurs, je vous souhaite}

A mon maître et président de thèse

Monsieur le Professeur Layachi Chabraoui

Chef de service du laboratoire central de Biochimie à l’hôpital Ibn Sina –

Rabat.

Le privilège que nous avons eu en bénéficiant de votre enseignement clair et

précis et vos qualités humaines constituent pour nous un guide de référence

et un grand exemple à suivre.

Votre sérieux, votre compétence et votre sens du devoir nous ont

énormément marqués.

Veuillez trouver ici l’expression de ma respectueuse considération et ma

profonde admiration pour toutes vos qualités scientifiques et humaines.

Je suis très sensible à l’honneur et au privilège que vous m’accordez en

acceptant de présider le jury de ma thèse.

Ce travail, ainsi que votre honorable présence sont pour moi l’occasion de

vous témoigner ma profonde gratitude.

A mon maitre et rapporteur de thèse

Madame le professeur Bouhsain Sanae

Pharmacien colonel adjoint au service de Biochimie HMI Med V Rabat et

Professeur de Biochimie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de

Rabat.

Professeur, permettez-moi de vous dire d’emblée que je suis indécise sur les

mots à utiliser pour vous témoigner mon plus grand merci, mais avec des

mots bien choisis, je dis que ce sont vos exceptionnelles qualités

d’enseignant, votre sens élevé du professionnalisme et surtout votre sérieux

qui m’ont poussé à vous solliciter comme encadrante. Et ce choix a été fait

depuis ma première année Pharmacie.

Votre compétence, votre droiture et votre simplicité sont autant de qualité

qui font de vous quelqu’un d’exceptionnel.

Merci pour avoir été attentive et de m’avoir toujours accueillie, guidée,

assistée, orientée dans toutes les étapes de préparation de ce document.

A mon maitre et juge de thèse

Monsieur le professeur Derraji Soufiane

Pharmacien clinicien et Professeur de Pharmacologie à la Faculté de

Médecine et de Pharmacie de Rabat

Un sincère remerciement que j’ai à vous transmettre. Vous étiez l’un des

professeurs qui m’ont marqué ainsi que toute ma promotion avec votre

personnalité impressionnante, vos grandes qualités humaines et votre

haute compétence.

Vous étiez parmi les professeurs que tous les étudiants se précipitaient pour

assister à son cours. Merci d’avoir rendu la lourdeur de la pharmacologie

aussi légère que possible.

Je tiens à vous dire que vous avez laissé une belle trace dans chacun de

nous. Je vous transmets notre profonde admiration.

Je suis très sensible à l’honneur et au privilège que vous m’accordez en

acceptant d’être membre du jury de ma thèse.

Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de mon profond respect et de

ma plus haute estime.

A mon juge de thèse

Monsieur le professeur Lakhal Zouhair

Médecin colonel et Professeur agrégé au service de Cardiologie HMI Med

V Rabat.

J’ai été touchée par la bienveillance et la cordialité de votre accueil.

Je vous remercie de l’honneur que vous me faites en acceptant de juger mon

travail.

Veuillez trouver ici l’expression de ma plus profonde et respectueuse

reconnaissance.

A mon maitre et juge de thèse

Professeur El Machtani Samira

Pharmacien colonel adjoint au service de Biochimie HMI Med V Rabat.

Je vous remercie de la grande amabilité avec laquelle vous avez accepté de

siéger dans mon jury et je vous remercie de l’honneur que vous me faites en

acceptant de juger mon travail.

Veuillez trouver ici l’expression de ma profonde et respectueuse

reconnaissance.

Liste des abréviations

Acétyl-CoA : Acétyl coenzyme A ADP : Adénosine triphosphate

AESA : l’autorité européenne de sécurité des aliments AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits AHA : l’American Heart Association

ALA : d'acide alpha linolénique ALAT : Alanine amino transférase

ANSM : L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé Apo : Apolipoprotéine

APOBEC1 : APOB mRNA editing complex-1 ASAT : Aspartate Amino transférase ATP : Adénosine triphosphate AVC : Accident vasculaire cérébrale AVK : Antivitamine K

BMJ : British Medical Journal

CETP : (Cholesterol Ester Transfer Protein)

CK : Créatine Kinase

CML : cellules musculaires lisses CPK : Créatine phosphokinase

CT : cholestérol total

DHA : acide docosahexaénoïque DHEA : déhydroépiandrostérone

EAL : Exploration d’une anomalie lipidique ECG : Electrocardiogramme

EL : lipase endothéliale EPA : acide éicosapentaénoïque FDA : Food and Drugs Administration HAS : Haute autorité de santé

HCF : l’hyperlipidémie combinée familiale HDL : Hight- density lipoproteins

HL : lipase hépatique

HMG-CoA : hydroxy-méthyl-glutaryl coenzyme A réductase HTA : Hypertension artérielle

IDL : Intermediate- density lipoproteins IFCC : Federation of Clinical Chemistry IFNγ : interféron γ

IL : interleukines

INR : International normalized ratio IPP : isopentényl- pyrophosphate IRC : Insuffisance rénale chronique LCAT : Lecithin-cholesterol acyltransferase LDL : Low- density lipoproteins

LDLOX : LDL oxydé

LOX1 : lectin-like oxidized LDL

LPL : Lipoprotéine lipase MCV : Maladie cardiovasculaire MEC : matrice extracellulaire

MMP : métalloprotéinases

MTP : microsomal triglyceride transfer protein NADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NCEP : Cholesterol Education Program

NPC1L1 : Niemann-Pick C1-like1

OMS : Organisation mondiale de santé

PEG : polyéthylène glycol

PL : phospholipides

RCV : Risque cardiovasculaire RLO : radicaux libres de l'oxyggène

RR : risque relatif

SCORE : systematic Coronary Risk Estimation SFBC : Société française de biologie clinique SR-BI : scavenger receptor class BI

SRE : sterol regulatory element

SREBP : Sterol regulator element-binding proteins

TG : Triglycérides

TNFα : tumor necrosis factor α VDBP : vitamin D binding protein

VIH : Virus de l’immunodéficience humaine VLDL : Very-low-density lipoproteins

Liste des figures

Figure1 : Structure du cholestérol ... 5

Figure 2: Métabolisme du cholestérol ... 7

Figure 3: Synthèse du cholestérol ... 10

Figure 4: Synthèse du Mévalonate ... 10

Figure 5: Synthèse de l'IPP ... 11

Figure 6: Formation du squalène ... 12

Figure 7: Cyclisation et formation du cholestérol ... 13

Figure 8: Régulation de la biosynthèse du cholestérol ... 14

Figure 9: Régulation à long terme du cholestérol ... 15

Figure 10: Structure d'une lipoprotéine ... 16

Figure 11: Assemblage des chylomicrons dans les entérocytes ... 21

Figure 12: Action de LPL sur les lipoprotéines riches en TG ... 23

Figure 13 : Assemblage des VLDL dans les hépatocytes ... 24

Figure 14: Etapes de la voie inverse du métabolisme des lipoprotéines ... 29

Figure 15: Récapitulatif des trois voies du métabolisme des lipoprotéines ... 30

Figure 16: Schéma général de la synthèse de la vitamine D ... 32

Figure 17: Biosynthèse hépatique des acides biliaires ... 35

Figure 18: Etapes clés de la synthèse des hormones stéroïdes ... 36

Figure 19: Principales modifications des LDL lors de l'athérosclérose ... 40

Figure 20 : Différents stades du processus d'athérosclérose ... 43

Figure 21: Table de SCORE ... 46

Figure 23: Dosage du cholestérol total ... 57

Figure 24 : Dosage des triglycérides ... 58

Figure 25 : Tracé d'un lipidogramme ... 63

Figure 26 : Exemple d'algorithme de prise en charge des dyslipidémies en prévention primaire ...120

Liste des tableaux

Tableau I: Contenu en cholestérol des différents aliments ... 6

Tableau II: Propriétés physico-chimiques des lipoprotéines ... 17

Tableau III: Distribution des apolipoprotéines au sein des lipoprotéines ... 19

Tableau IV: Causes modifiables et causes non modifiables des MCV ... 49

Tableau V: Performances analytiques des paramètres de l'EAL ... 60

Tableau VI: Objectifs et stratégies thérapeutiques ... 65

Tableau VII: Causes de dyslipidémies secondaires ... 66

Tableau VIII: Classification internationale des hyperlipidémies ... 70

Tableau IX: Classification des statines ... 90

Tableau X: Propriétés pharmacocinétiques des statines ... 91

Tableau XI: Résultats d’études de prévention CV pour les statines ... 94

Tableau XII: synthèse des méta-analyses publiées sur les statines et la réduction de la mortalité CV ... 95 Tableau XIII: Effets des statines sur la survenue d'événements indésirables graves ... 99

Introduction ... 1

Première partie : Cholestérol ... 3

A. Découverte du cholestérol ... 4 B. Structure ... 5 C. Besoins et apports ... 6 D. Métabolisme du cholestérol ... 7 1. Organes concernés ...7 2. Synthèse du cholestérol ...9 3. Régulation de la biosynthèse du cholestérol ... 13 4. Transport du cholestérol : les lipoprotéines ... 15 E. Rôles du cholestérol ... 31 1. Rôle structural ... 31 2. Rôle métabolique ... 31 Deuxième partie : Hypercholestérolémies et athérosclérose ... 37

A. Athérosclérose ... 38 B. Hypercholestérolémie et autres facteurs de risque d’athérosclérose ... 45 C. Diagnostic biologique ... 51 1. Circonstances de découverte ... 51 2. Indications ... 52 3. Exploration d’une anomalie lipidique : (Les recommandations) ... 52 3.1. Phase pré-analytique ... 55 3.2. Phase analytique ... 56

3.3. Phase post-analytique ... 63 4. Classification des hyperlipidémies ... 65 4.1. Dyslipidémies secondaires ... 65 4.2. Dyslipidémies primitives : classification ... 70 Troisième partie : Prise en charge des hypercholestérolémies ... 75

A. Prise en charge hygiéno-diététique ... 76 B. Les Médicaments hypolipémiants ... 88 1. Les statines ... 88 2. Les fibrates ... 103 3. Séquestrants des acides biliaires ... 105 4. L’ézétimibe ... 107 5. L’acide nicotinique ... 108 6. Anticorps monoclonaux anti-PCSK9 ... 109 7. Place de l’homéopathie dans le traitement des hypercholestérolémies ... 110 C. Choix des hypolipémiants, protocoles recommandés et objectifs thérapeutiques ...111 D. Evaluation de la prise en charge et suivi de la tolérance ...125 Conclusion ...134

Résumés

Les maladies cardiovasculaires représentent un enjeu majeur de santé publique et la deuxième cause de mortalité dans la population générale après le cancer. Ces maladies regroupent la maladie coronaire, l’accident vasculaire cérébral ischémique, l’artériopathie des membres inférieurs. Elles sont des complications, le plus souvent tardives de l’athérosclérose, phénomène d’obstruction des artères suite à l’accumulation dans la paroi artérielle des lipides contenues dans le LDL- cholestérol. L’hypercholestérolémie constitue ainsi un des facteurs de risque majeurs des pathologies cardiovasculaires.

Afin de prévenir le décès et l’handicap liés aux maladies cardiovasculaires, le dépistage et la prise en charge des dyslipidémies est devenue une action prioritaire depuis le début des années 80. Les modalités de prise en charge inclus les règles hygiéno-diététiques en première intention puis son association avec les traitements médicamenteux en cas d’échec d’atteinte d’objectifs thérapeutiques.

Cependant la consommation des médicaments hypolipémiants et notamment les statines est devenue une préoccupation majeure pour les professionnels de santé. D’une part, le coût pour la collectivité, ils constituent la première classe de médicaments en montants remboursés. En effet, les analyses de pratique de prescription ont révélé un écart avec la pratique recommandée, éloignant la population cible initialement identifiée dans les recommandations et les AMM. D’autre part, la survenue depuis 2007 d’une polémique concernant l’efficacité et l’innocuité des statines, remettant en question les indications de leur prescription.

Dans ce travail, nous rappellerons tout d’abord le métabolisme du cholestérol et la physiopathologie de l’athérosclérose. Puis nous détaillerons les moyens d’exploration biologique des hypercholestérolémies. Dans la dernière partie, nous nous intéresserons aux modalités de la prise en charge des hypercholestérolémies à la lumière des récentes recommandations internationale

A. Découverte du cholestérol

C’est en s’intéressant aux « concrétions biliaires » que François-Paul Poulletier de la Salle (1719-1788), originaire de Lyon, juriste de formation et « amateur distingué » passionné de médecine, découvrit le cholestérol en 1758. Il décrivit une substance ayant une apparence « lamelleuse, brillante [...] feuilletée et cristalline » obtenue après la dissolution alcoolique de calculs biliaires. Antoine- François de Fourcroy (1755-1801), dont il fut l’un des collaborateurs, en compléta la connaissance chimique et lui donna le nom d’« adipocire » en raison de son aspect gras et blanchâtre. Par la suite, cette substance retrouvée en divers sites de l’organisme, dont le cerveau, sera comparée au « blanc de baleine » et considérée comme une « altération contre nature ». [1]

Michel-Eugène Chevreul (1786-1889), qui fut l’un des grands chimistes du XIXe siècle, décrivit les caractéristiques physico-chimiques de ce corps gras insaponifiable, fusible à 137°C et le dénomma, en 1816, « cholestérine » (contraction de chole [bile] et stereos [solide]). Il montra que l’adipocire de A.-F. De Fourcroy était composée de cholestérine, de cétine (ou blanc de baleine) et de « gras de cadavre ». Il ne parvint pas à préciser si la cholestérine était une substance physiologique ou un produit morbide. Le fait de la retrouver dans « l’huile du jaune d’œuf » et, surtout, dans le cerveau humain, fait abandonner l’idée que le cholestérol n’était qu’un déchet. [1]

En 1859, un autre grand chimiste français, Marcellin Berthelot (1827-1907), montra que la cholestérine était un alcool ayant la propriété de former des esters et propose de le nommer, plus justement, « cholestérol ». [1]

L’Américain Austin Flint (1836-1915), de New-York, montra que la cholestérine était produite dans les tissus nerveux d’où elle diffusait dans le sang dont elle était épurée par le foie, puis éliminée dans la bile et partiellement réabsorbée dans le cadre d’un cycle entéro-hépatique. [1]

Il reste, dès lors, à trouver une fonction au cholestérol. C’est au début du XXe siècle que furent mises en œuvre des recherches pour mieux comprendre le rôle du cholestérol. On lui attribuait alors des propriétés antitoxiques et anti-hémolytiques indispensables aux

défenses de l’organisme, à tel point qu’il fut proposé dans le traitement de la tuberculose, du tétanos ou des anémies. [1]

En 1908, Georges Lemoine (1859-1940), professeur de Clinique médicale à Lille, et Ernest Gérard, son collaborateur, ont été parmi les premiers à suspecter un autre emploi au cholestérol, délétère celui-ci, en en faisant un agent actif lors de la constitution de la « bouillie athéromateuse » décrite dans les lésions d’athérome. [1]

B. Structure (figure 1) :

Le cholestérol est un lipide neutre à 27 atomes de carbones, appartenant à la famille des stérols, au même titre que les hormones stéroïdes. [2]

Cette classe de molécule a la particularité d’avoir, de base, un noyau stérol avec un groupement hydroxyle en C3.

Ce noyau à 17 carbones est constitué de 4 cycles accolés : - A + B + C constituent le cycle phénanthrène.

- D est un cyclopentane.

Il possède également une chaîne hydrocarbonée fixée sur le carbone C-17.

Le cholestérol existe sous deux formes dans la cellule :

- Forme libre : Dans ce cas, il a un caractère amphipathique avec une partie hydrophile et une partie hydrophobe.
[2]

- Forme estérifiée : Le cholestérol peut être estérifié par un acide gras à longue chaine, ce qui lui confère un caractère très hydrophobe.[2]

C. Besoins et apports :

Le cholestérol a une double origine endogène et exogène [ 3 ]. Chaque jour, un organisme adulte doit disposer d’environ 1,5 g/l de cholestérol. Cet apport va lui être fourni de deux manières :

- 75 % d’une manière endogène : cholestérol synthétisé par l’organisme principalement au niveau des cellules hépatiques mais également au niveau des cellules intestinales. Le précurseur est l’acétyl-CoA. [4]

- 25 % d’une manière exogène : le tableau I présente les aliments les plus riches en cholestérol. [5]

D. Métabolisme du cholestérol :

La figure 2 récapitule les principales étapes du métabolisme du cholestérol.

Figure 2: Métabolisme du cholestérol [6]

1. Organes concernés :

Pratiquement tous les tissus contenant des cellules nucléées sont concernés particulièrement le foie, le cortex surrénalien, la peau, l’intestin, les testicules et l’aorte. Mais la synthèse du cholestérol est surtout effectuée dans les hépatocytes et les entérocytes et les lipoprotéines. [7]

 Dans l’intestin : Le cholestérol alimentaire libre ou libéré de ses esters est absorbé par les entérocytes. Ce cholestérol exogène se mêle au cholestérol endogène synthétisé à partir de l’acétyl-CoA et au cholestérol déversé par la bile dans l’intestin et repris dans un cycle entéro-hépatique. Après estérification avec des acides gras à longue chaîne, le cholestérol est incorporé dans les chylomicrons. Les remnants, issus du catabolisme plasmatique des chylomicrons, transportent les esters du cholestérol vers le foie. [8]

 Dans le foie : Le cholestérol a trois origines : [8]

- Le cholestérol libéré des esters de cholestérol des lipoprotéines issus du catabolisme des chylomicrons (remnants) et des VLDL (IDL, LDL).

- Le cholestérol libéré des esters de cholestérol des HDL d’origine intestinale et hépatique qui transportent le cholestérol des tissus périphériques vers le foie (transport inverse).

- Le cholestérol synthétisé à partir de l’acétyl-CoA provenant de la béta-oxydation des acides gras.

Le cholestérol a trois destinations [8] :

- 25 % sont éliminés tels quels par la bile dans l’intestin: + Les 2/3 sont réduites par des enzymes bactériens. + L’autre partie subit un cycle entérohépatique.

- 50 % sont catabolisés en acides biliaires éliminés par la bile dans l’intestin.

- 25 % sont incorporés dans les VLDL au sein desquels il est estérifié. Les IDL qui sont issues du catabolisme plasmatique des VLDL soit retournent au foie, soit sont transformées en LDL dont :

+ 1/3 retourne au foie,

+ 1/3 est capté par les macrophages,

+ 1/3 est internalisé par endocytose grâce aux récepteurs des LDL des tissus périphériques.

 Dans les tissus périphériques [8] : Les esters de cholestérol des LDL internalisées sont hydrolysés. Le cholestérol libéré est :

- incorporé dans les membranes cellulaires,

- utilisé comme précurseur dans les tissus stéroïdogènes, - ou réestérifié pour stockage.

Le cholestérol libéré par les cellules est capté par les HDL qui l’emportent vers le foie. [6]

 Dans les lipoprotéines [8]:

- Les chylomicrons et les VLDL échangent avec les HDL, grâce à la CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein), des triglycérides contre des esters de cholestérol, que les remnants, IDL et VLDL retournent au foie.

- Le cholestérol capté par les HDL au niveau des tissus périphériques est estérifié au sein même de la lipoprotéine.

2. Synthèse du cholestérol :

Le cholestérol est majoritairement produit par le foie à partir d’acétyl-CoA issu de la dégradation des acides gras, la déshydrogénation du pyruvate ou la métabolisation de la leucine ou de l’isoleucine. Le NADPH nécessaire est produit par la voie des pentoses phosphates. Il s’agit d’une voie endergonique qui nécessite 36 molécules d’ATP par molécule de cholestérol synthétisée. Toutes les réactions se produisent dans le cytosol cellulaire. [6]

L'acétyl-CoA est la source de tous les atomes de carbone du cholestérol. Schématiquement, on peut diviser le processus de synthèse en plusieurs étapes (figure 3):

 Synthèse d’Acide Mévalonique (Mévalonate) en C6 à partir de trois acétyl -CoA.  Synthèse d’Isopentényl- pyrophosphate (IPP) à partir du Mévalonate par perte de CO2. On peut considérer les unités isopréniques comme les pierres de construction du squelette stéroïdien.

 Ensuite vient la synthèse du Squalène suite à la polymérisation de six isoprènes actifs.

 Finalement, la cyclisation du squalène et transformation en cholestérol par clivage de trois atomes de carbone

Figure 3: Synthèse du cholestérol [6]

2.1. Formation du mévalonate (figure 4) :

Implique la condensation de trois acétyl CoA importés des mitochondries. Lors d’une première réaction catalysée par une thiolase (Acétyl CoA acétyl transférase), deux acétyl CoA se condensent pour donner l’acétoacétyl CoA. Ce dernier réagit avec un troisième acétyl CoA pour former le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA (HMG-CoA) au cours d’une seconde réaction catalysée par l’HMG-CoA synthase cytosolique.

Dans une troisième réaction, l’HMG-CoA est réduit en Mévalonate, cette réaction consomme deux molécules de NADPH, et utilise comme enzyme clé la HMGCoA réductase.

5

Cette étape est l’étape limitante de la biosynthèse du cholestérol. [6] La figure 4 récapitule les étapes de production du mévalonate :

Elle se produit dans le réticulum endoplasmique et est contrôlée par rétrocontrôle inhibiteur et par les hormones insuline qui l’activent tandis que le glucagon et le cortisol freinent la réaction.

2.2. Synthèse de l’Isopentényl- pyrophosphate IPP (figure 5):

La seconde étape implique la phosphorylation du mévalonate, en présence d’ATP. Il en résulte plusieurs intermédiaires phosphorylés actifs, d’où le 3-phospho-5-pyrophosphomévalonate. Une décarboxylation, associée au départ à un phosphate, amène à l’isopentényl-pyrophosphate.

Ce dernier co mposé à 5 carbones est l’élément de base de synthèse de tous les lipides de type isoprénoïde de notre organisme [6]

Figure 5: Synthèse de l'IPP [6]

2.3. Formation du squalène (figure 6):

La condensation des unités d’isoprène actif fait intervenir l’isopentényl pyrophosphate et son isomère le diméthylallyl pyrophosphate. Il y a trois étapes :

 Condensation d’un isopentényl pyrophosphate et d’un diméthylallyl pyrophosphate pour former un géranyl pyrophosphate (C10) ;

 Fixation d’un isopentényl pyrophosphate sur le géranyl pyro- phosphate pour former du farnésyl pyrophosphate (C15) ;

 Dimérisation tête-bêche du farnésyl pyrophosphate qui aboutit au squalène (C30). [6]

Figure 6: Formation du squalène [6]

2.4. Formation du Cholestérol (figure 7) :

Le squalène, polyisoprénoïde linéaire, dont la structure ressemble beaucoup à celle du cholestérol, est cyclisé en présence d’oxygène et de NADPH, H+ par une oxygénase et une cyclase pour donner le lanostérol.

La dernière étape, celle de la formation du cholestérol à partir du lanostérol (stéroïde à C30), donne lieu à des changements dans le noyau stéroïde et dans la chaîne latérale. Le groupement méthyl fixé sur le C14 est oxydé en CO2 pour former le 14-desméthyl lanostérol. Par la suite, la perte de deux groupements méthyle fixés sur le C4 donne le zymostérol. La migration de la double liaison de la position 8-9 à la position 7-8 trans- forme le zymostérol en delta , 24-cholestadiénol. Le desmostérol est alors formé par le passage de la double liaison du deuxième cycle à la position qu’elle occupe dans le cholestérol, soit la position 5-6 du premier cycle. Le desmosol réductase catalyse la réduction de la liaison éthylénique restante sur la chaîne latérale. Le produit obtenu est le 7-déhydrocholestérol. Ce dernier est réduit une dernière fois pour saturer la liaison éthylénique en 7-8. Le 7-déhydrocholestérol est le dernier métabolite de la voie avant le cholestérol, il est également un précurseur de la vitamine D3.

La synthèse du cholestérol est achevée une fois terminée la réduction de la double liaison de la chaîne latérale. [6]

Figure 7: Cyclisation et formation du cholestérol [6]

3. Régulation de la biosynthèse du cholestérol :

3.1. Régulation à court terme au niveau du foie (figure 8) :

 Régulation allostérique : la HMG-CoA réductase est inhibée par son produit direct, le mévalonate, et par le produit final, le cholestérol

 Régulation par interconversion : L’activité de l’HMG-CoA réductase est soumise à un contrôle par modification covalente, elle existe sous deux formes :

 une forme phosphorylée inactive,  une forme déphosphorylée active.

La phosphorylation (inactivation) est catalysée par une HMG-CoA réductase kinase, qui est identique à la protéine kinase AMP-dépendante qui agit sur l’acéty-coenzyme A carboxylase. Cette enzyme est activée par le glucagon qui inhibe donc indirectement l’HMG-CoA réductase.

La déphosphorylation (activation) est catalysée par une phosphatase. Cette enzyme est activée par l’insuline qui active donc indirectement l’HMG-CoA réductase.

L’insuline stimule donc la synthèse du cholestérol et, à l’opposé, le glucagon l’inhibe.

Figure 8: Régulation de la biosynthèse du cholestérol [6]

3.2. Régulation à long terme ou la régulation transcriptionnelle

(figure 9) :

La synthèse du cholestérol s’effectue essentiellement dans le foie, mais aussi dans l’intestin. Elle dépend de la concentration du cholestérol intracellulaire lui même. La régulation s’effectue essentiellement au niveau de l’HMG-CoA réductase dont le taux et l’activité sont contrôlés de plusieurs façons.

La vitesse de la synthèse du mRNA de l’HMG-CoA réductase est contrôlée par la SREBP (sterol regulatory element binding protein), facteur de transcription qui se lie à une séquence du DNA du gène de la réductase appelée SRE (sterol regulatory element). Dans sa forme inactive, la SREBP est accrochée au réticulum endoplasmique ou à la membrane nucléaire. Lorsque le taux du cholestérol intracellulaire diminue, elle est libérée et elle migre vers le noyau où elle se fixe sur le SRE du gène de l’HMG-CoA réductase ; elle active alors la

transcription. En revanche, lorsque le taux du cholestérol intracellulaire s’élève, la libération de la SREBP est inhibée et la SREBP nucléaire est protéolysée. [2,9]

Figure 9: Régulation à long terme du cholestérol [9]

4. Transport du cholestérol : les lipoprotéines :

Le cholestérol non estérifié, les esters de cholestérol, les triglycérides ainsi que les phospholipides sont des composés hydrophobes. Leur transport à travers les milieux biologiques aqueux (plasma, lymphe et liquide interstitiel) est assuré grâce à des complexes lipoprotéiques appelés : les lipoprotéines.[10]

4.1. Structure et composition des lipoprotéines :

Les lipoprotéines sont particules sphériques de taille et de composition variables. Leur structure générale est identique. Elles sont formées d’un coeur lipidique hydrophobe contenant essentiellement des triglycérides et des esters de cholestérol, enrobés d’une

monocouche qui est une enveloppe amphiphile dont les constituants principaux sont les phospholipides et le cholestérol libre et les apolipoprotéines. Les lipoprotéines constituent une vaste famille de particules qui ont été initialement subdivisées en plusieurs sous-groupes distincts sur la base de caractéristiques physicochimiques spécifiques. Il est possible de distinguer deux principales classes de lipoprotéines avec des mobilités électrophorétiques comparables à celles des globulines a1 et b. À partir des années 1950, la généralisation de la technique d’ultracentrifugation a permis de proposer une classification plus fine et plus complète des lipoprotéines plasmatiques selon leur densité hydratée. [11]

Cette dernière est directement fonction des proportions relatives de lipides (densité inférieure à celle de l’eau) et de protéines (densité supérieure à celle de l’eau).

Les apolipoprotéines (Apo) sont les constituants protéiques des lipoprotéines. Ils jouent un rôle stabilisateur essentiel et déterminent également le devenir métabolique des lipoprotéines en permettant le transport et le ciblage des lipides des sites d’absorption/production vers les tissus d’utilisation, de stockage ou de transformation.

Figure 10: Structure d'une lipoprotéine. Les lipides neutres (esters de cholestérol et triglycérides)

localisés dans le cœur hydrophobe. Les lipides polaires (phospholipides et cholestérol non estérifié) et les apoliporotéines sont localisés en surface. 1. Apolipoprotéines, 2. Phospholipides, 3. Cholestérol

4.2. Caractères physico-chimiques des lipoprotéines :

Si les lipoprotéines consitutent une vaste famille de particules qui ont été initialement subdivisées en plusieurs sous-groupes distincts sur la base de caractéristiques physicochimiques spécifiques. Les lipoprotéines diffèrent par leur densité et leur taille, il est à noter qu’elles varient également par leur composition lipidique, notamment du cœur hydrophobe, il est également possible de distinguer deux principales classes de lipoprotéines avec des mobilités électrophorétiques comparables à celles des globulines α et ß. Ainsi, les lipoprotéines les plus légères (chylomicrons et very low density lipoproteins [VLDL]) contiennent principalement des triglycérides alors que les lipoprotéines de densité plus élevée, LDL (low density lipoproteins) et HDL (hight density lipoproteins) transportent, quant à elles, principalement des esters de cholestérol. Ce déséquilibre de composition du cœur hydrophobe entre les lipoprotéines les plus denses et les lipoprotéines les plus légères constitue un véritable moteur dans le métabolisme des lipoprotéines. [12,13]

Le tableau II présente les principales caractéristiques des fractions des lipoprotéines :

Tableau II: Propriétés physico-chimiques des lipoprotéines [11]

Lipoprotéine Mobilité éléctrophorétique

Densité (g/ml) Taille Principales apolipoprotéines Chylomicrons Pas de migration 0,93 75- 1200 B48, E

VLDL Préß 0,93- 1,006 30-80 B100, E

IDL Préß lent 1,006- 1,019 27-35 B100, E

LDL ß 1,019- 1,063 18-27 B100

HDL 1,063- 1,125 7-12 A-I, A-II

4.3. Différentes apolipoprotéines :

Si le cœur hydrophobe représente le principal « réservoir » lipidique des lipoprotéines, ce sont les apolipoprotéines, situées à la surface, qui confèrent à chaque édifice lipoprotéique son identité, ses propriétés fonctionnelles et son devenir métabolique. Aujourd’hui, de nombreuses apolipoprotéines ont été identifiées et caractérisées. Initialement, les apolipoprotéines ont été subdivisées en trois sous-familles distinctes selon la nomenclature A, B et C, les apolipoprotéines A (apoA) correspondant aux protéines associées principalement aux HDL, les apolipoprotéines B (apoB) aux protéines associées principalement aux LDL et les apolipoprotéines C (apoC) aux protéines associées aux VLDL et HDL. [11]

Bien qu’encore utilisée de nos jours, cette nomenclature a néanmoins considérablement évolué au cours des trente dernières années, en raison notamment de la découverte de nouvelles apolipoprotéines et de profils de distribution spécifiques et complexes au sein des lipoprotéines plasmatiques. Par exemple, alors que les apoA-I et A-II se localisent quasi exclusivement dans les HDL, l’apoA-IV peut aussi s’associer aux lipoprotéines riches en triglycérides, les apoB se localisent non seulement dans les LDL, mais également dans les VLDL et les chylomicrons ; les apoC et E, quant à elles, ne sont pas associées à un seul type de lipoprotéines et elles se retrouvent à la fois au sein des VLDL et des HDL. Le tableau III récapitule la distribution des apoprotéines au sein des Lp. [11]

Tableau III: Distribution des apolipoprotéines au sein des lipoprotéines [11]

Nom Tissus Distribution

ApoA-I Foie, intestin Chylomicrons, HDL

ApoA-II Foie, intestin HDL

ApoA-IV Foie, intestin Chylomicrons, HDL

ApoA-V Foie

ApoB100 Foie VLDL, IDL, LDL

ApoB48 Intestin Chylomicrons

ApoC-I Foie (intestin) Chylomicrons, VLDL, HDL

ApoC-II Foie (intestin) Chylomicrons, VLDL, HDL

ApoC-II Foie (intestin) Chylomicrons, VLDL, HDL

ApoD (ApoA-III) Foie, intestin, rate, rein HDL, LDL, VLDL

Pancréas, cerveau, surrénales

ApoE Foie, macrophage, cerveau Chylomicrons, VLDL, IDL, HDL

ApoF Foie LDL (VLDL, HDL) ApoG ? HDL ApoH ? HDL ApoJ ? HDL ApoL ? HDL ApoM ? HDL ApoSAA ? HDL, chylomicron