Première partie : Cholestérol
E. Rôles du cholestérol :
2. Rôle métabolique :
Le cholestérol est le précurseur de synthèse de différentes molécules : La vitamine D :
Origine : La Vitamine D a une double origine dans notre organisme, elle est fournie par l’alimentation et est issue de la transformation dans la peau du 7 -déhydrocholestérol sous l’influence des rayons ultraviolets du soleil.[14]
Synthèse : La Vitamine D est très importante pour la croissance et la santé osseuse. A côté de ses effets classiques bien connus sur le métabolisme phosphocalcique et osseux, elle a des effets de mieux en mieux documentés sur bien d’autres fonctions de l’organisme. Quand on parle de vitamine D, on considère indifféremment la vitamine D3 ou cholécalciférol, et la vitamine D2 ou ergocalciférol d’origine végétale. En effet, bien qu’il existe quelques rares sources alimentaires de vitamine D3, principalement les poissons gras marins, et que des suppléments sous forme de vitamine D3 ou de vitamine D2 soient disponibles, la peau, à partir du 7-déhydrocholestérol, peut synthétiser de la vitamine D3 sous l’action des rayonnements ultraviolets B (UVB) et il s’agit là de la source naturelle principale de vitamine D. La
vitamine D (D2 ou D3) doit être transformée au niveau hépatique puis au niveau rénal pour devenir pleinement active en se liant à un récepteur présent dans des tissus cibles qu’elle atteint via la circulation sanguine. Elle peut donc être considérée plutôt comme une « pré-pro-hormone » que comme une vitamine. La vitamine D est transportée dans le sang par la
vitamin D binding protein (VDBP) et est hydroxylée dans le foie pour former la
25-hydroxyvitamine D (25OHD). Cette hydroxylation hépatique est très peu régulée et, plus on synthètise la vitamine D, plus on fait de la 25OHD. Cette dernière est de nouveau hydroxylée pour faire de la 1,25 OH2D, le métabolite actif de la vitamine D, cette hydroxylation peut se faire soit dans les cellules du tube proximal rénal, soit dans de très nombreux autres tissus.[14]
Rôles :
Effets classiques :
Les principaux effets classiques de la vitamine D sont de stimuler l’absorption intestinale de calcium et de phosphate, de réguler le métabolisme osseux, et de rétrocontrôler la sécrétion d’hormone parathyroïdienne. Par ailleurs, un déficit profond en vitamine D peut causer des pathologies caractérisées par un défaut de minéralisation osseuse, le rachitisme chez l’enfant et l’ostéomalacie chez l’adulte.[15]
Effets non classiques :
- Action sur le muscle : On a la démonstration qu’un traitement par vitamine D (au moins 800 UI/j) associé à du calcium réduit le risque relatif de chute chez les sujets âgés.
- Cancer : Un déficit en vitamine D est lié à une augmentation du RR de développer différents cancers, surtout les cancers colorectaux et les cancers du sein.
- Evénements et mortalité cardiovasculaire : Un déficit en vitamine D est mis en rapport avec un risque accru d’événements cardiovasculaire. Les mécanismes sont complexes et concernent des effets directs de la vitamine D sur les cellules endothéliales vasculaires, mais aussi des effets indirects car la vitamine D contrôle la sécrétion de l’insuline et la sensibilité à l’insuline, diminue l’inflammation, contrôle des protéines impliquées dans la formation de calcifications vasculaires, réduit la sécrétion d’hormone parathyroïdienne, et contrôle le gène de la rénine ce qui lui confère des propriétés antihypertensives.
- Immunomodulation : La vitamine D est un puissant modulateur. Globalement, de nombreuses études expérimentales sont en faveur d’une inhibition de l’immunité acquise et d’une stimulation de l’immunité innée par la vitamine D.[15]
Les acides biliaires :
Production : Les acides biliaires représentent 70 à 75 % des lipides biliaires, sont des molécules amphiphiles composées d’une partie hydrophobe, le noyau stéroïdien, et d’une partie hydrophile, les groupements OH et COOH. Les acides biliaires sont produits dans le foie par oxydation du cholestérol. Cette biosynthèse hépatique, qui met en jeu une vingtaine
d’enzymes différentes, est essentielle pour l’équilibre dynamique du cholestérol. Elle est caractérisée par l’existence de deux voies, la voie classique et la voie alternative. La voie classique permet de transformer le cholestérol via la CYP7A1 en acide cholique, hydrophile, et en acide chénodésoxycholique, hydrophobe.[16]
La sécrétion biliaire constitue la principale voie d’excrétion du cholestérol de l’organisme et il a été considéré pendant de nombreuses années que les VLDL, LDL ou HDL peuvent indifféremment contribuer à l’élimination biliaire du cholestérol et de ses dérivés. Cependant, il apparait aujourd’hui clairement que plusieurs mécanismes moléculaires participent à l’élaboration de la bile et les contributions relatives des VLDL, LDL et HDL à ce processus ne sont pas équivalentes. Ce dernier point soutient le concept selon lequel la nature des particules lipoprotéiques détermine le devenir métabolique du cholestérol qu’elles contiennent. Ainsi, le cholestérol des HDL entrant dans l’hépatocyte est métabolisé par une voie extralysosomale, il est dirigé directement vers les canalicules biliaires et il constitue ainsi la principale source du cholestérol biliaire. En revanche, le cholestérol qui est utilisé pour la synthèse des sels biliaires provient lui principalement de l’internalisation des particules VLDL et LDL et de leur dégradation intralysosomale. Dans ce dernier cas, et contrairement au cholestérol des HDL, le cholestérol des VLDL et LDL peut en outre être stocké et potentiellement remis en circulation.[17]
Figure 17: Biosynthèse hépatique des acides biliaires [16]
Les hormones stéroïdes :
Les trois zones du cortex surrénalien produisent chacune un type d’hormone stéroïde : les glucocorticoïdes (cortisol, corticostérone) dans la zone fasciculée, les minéralocorticoïdes (aldostérone, désoxycorticostérone) dans la zone glomérulée et les androgènes déhydroépiandrostérone (DHEA) et D4-androstènedione essentiellement dans la zone réticulée. Toutes sont synthétisées à partir du cholestérol. Le cholestérol provient principalement des lipoprotéines de faible densité (low density lipoprotein [LDL]). Ces particules circulant dans le sang sont captées par la cellule surrénalienne via des récepteurs membranaires spécifiques reconnaissant l’apolipoprotéine B (apoB). Les LDL liées au récepteur sont internalisées puis hydrolysées et le cholestérol est ainsi libéré. Donc, l’étape limitante de la synthèse des hormones stéroïdes est le transport du cholestérol de la membrane externe à la membrane interne de la mitochondrie.[18]
Rôles :
Les androgènes sont directement impliquées dans le développement des organes sexuels et le contrôle de la reproduction où elles interviennent à de nombreux stades par des mécanismes complexes.
Les glucocorticoïdes stimulent la gluconéogenèse et la synthèse du glycogène, inhibent la synthèse des protéines et stimulent leur dégradation dans les tissus périphériques tels que le muscle, diminuent ou suppriment les réponses inflammatoires ou allergiques, ont un effet immunosuppresseur en inhibant la réplication du DNA et la mitose et en réprimant la formation des anticorps et des lymphocytes et enfin inhibent la formation des fibroblastes, cellules qui participent à la cicatrisation et ralentissent la réparation des fractures osseuses.
Les minéralocorticoïdes participent à la régulation de l’équilibre Na+
-K+ en contrôlant leur élimination rénale. L’aldostérone accroît la capacité des cellules des tubules rénaux à réabsorber Na+, Cl- et H2O du filtrat glomérulaire.[18]