Article pp.489-495 du Vol.23 n°4 (2003)

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Dans chaque numéro, Sciences des Aliments reproduit, pour son actualité, son originalité ou ses implications scientifiques, un article précédemment publié dans Cholé-Doc, bimestriel d’actua- lités nutritionnelles du CERIN, destiné aux médecins, chercheurs et spécialistes de la nutrition.

Le CERIN (Centre de recherche et d’information nutritionnelles), association loi 1901, est un organisme scientifique dont la mission est de favoriser le développement et la diffusion des connaissances sur les relations entre alimentation et santé. En partenariat avec les organismes de santé publique et les professionnels de santé, le CERIN met en place des programmes de recherche, de formation et d’information. Ces actions ont pour objectif de valoriser les bénéfi- ces des comportements alimentaires équilibrés dans une perspective de prévention nutrition- nelle adaptée aux différents groupes de population.

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L’ACTUALITÉ EN NUTRITION

Développement du tissu adipeux : pour le meilleur et pour le pire

Gérard Ailhaud¹

1. Centre de biochimie (UMR 6543 CNRS), UNSA, Faculté des sciences, Nice.

Connu pour stocker l’énergie sous la forme condensée de triglycérides et la mobiliser sous la forme d’acides gras, le tissu adipeux est maintenant reconnu comme un organe endocrine. Les adipocytes sécrètent diverses hormones qui peuvent soit jouer un rôle physiologique (leptine, adiponectine) soit avoir des conséquences physiopathologiques (TNF-α, PAI-1, angiotensinogène). L’asso- ciation positive entre le développement excessif du tissu adipeux et la surcon- sommation de lipides alimentaires reste controversée. Cependant divers travaux ont souligné que tous les acides gras ne sont pas équipotents ; les acides gras polyinsaturés de la série n-6 sont plus adipogéniques que ceux de la série n-3, ce qui pose le problème d’un apport alimentaire adéquat d’acide linoléique.

Difficultés méthodologiques

La principale difficulté réside dans l’évaluation de la cellularité du tissu adipeux qui inclurait adipocytes et cellules précurseurs. Chez l’animal, où tous les dépôts adipeux sont accessibles, l’estimation se limite au nombre et au volume

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des adipocytes, dont on sait qu’ils cessent de se diviser. On reste dans l’igno- rance à la fois de l’importance des pools de cellules précurseurs capables de proliférer et de la capacité de ces pools à l’auto-renouvellement. Ces pools représentent en effet la véritable mesure du potentiel de développement des dépôts adipeux. À l’heure actuelle, il est clair qu’une série d’événements modi- fiant l’importance de ces pools « silencieux sur le plan pondéral » nous échappe alors qu’ils se révéleront importants par la suite, rendant ainsi compte de l’hyperplasie constatée a posteriori. La caractérisation en cours de marqueurs moléculaires spécifiques de préadipocytes et/ou d’adipoblastes dont ils sont issus, permettra sans doute d’apporter les réponses nécessaires. Les difficultés méthodologiques sont aggravées chez l’homme, où les estimations de cellula- rité sont réalisées à partir de biopsies du seul tissu adipeux sous-cutané et où les résultats sont extrapolés à l’ensemble des dépôts superficiels et profonds (1). Quoi qu’il en soit, face aux stimuli nutritionnels, la réponse prolifé- rative des pools de cellules précurseurs des divers dépôts reste un problème majeur à résoudre.

Nécessité de la formation du tissu adipeux mais … point trop n’en faut La nécessité de stocker en permanence l’essentiel de l’énergie d’un organisme sous la forme la moins volumineuse possible – et donc la moins hydratée – confère un rôle-clef aux triglycérides présents dans les adipocytes.

À ce rôle énergétique du tissu adipeux s’ajoute un rôle de régulateur métaboli- que. En effet, les patients lipoatrophiques et les souris dépourvues de tissu adipeux par manipulation génétique présentent les mêmes dysrégulations (diabète de type 2, stéatose hépatique, hypertriglycéridémie, …) (2). Chez ces souris, l’implantation de greffons de tissus adipeux provenant de souris de type sauvage permet de normaliser tous les paramètres métaboliques (3). Le clonage du gène ob codant pour la leptine a permis de conférer au tissu adipeux le statut de véritable glande endocrine (4) et a conduit à élucider les multiples rôles joués par cette hormone. La leptine intervient dans la balance énergétique via la prise alimentaire et la dépense énergétique ainsi que dans l’hématopoïèse et dans les fonctions d’immunité et de reproduction (5-7). Grâce à la leptine sécrétée par les adipocytes et activant l’axe gonadotrope au niveau hypothalamique, un couplage entre reproduction et énergie nécessaire à la gestation est ainsi assuré (7). En plus d’assurer diverses fonctions physiologiques au niveau de l’individu, le tissu adipeux jouerait donc un rôle majeur dans la survie de l’espèce à travers sa reproduction.

Un très grand nombre de facteurs modulent l’expression du gène ob, en particulier le statut nutritionnel. Ainsi la restriction calorique régule négative- ment et la réalimentation rétablit les niveaux de leptine circulante chez les rongeurs comme chez l’homme. Un régime hyperlipidique augmente la masse grasse et s’accompagne comme attendu d’une augmentation des niveaux de leptine circulante. Fait intéressant, chez un modèle de jeune rat rendu au préa- lable insulinorésistant par un régime riche en saccharose, l’ingestion d’un tel régime enrichi en huile de poisson contenant des acides gras de la série n-3 (acides α-linolénique, eicosapentaénoïque et docosahexaénoïque) entraîne une augmentation de la leptine plasmatique sans affecter la masse grasse et amé- liore l’insulinosensibilité (8). Outre la leptine, parmi les hormones « bénéfiques »

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l’expression génique et les taux circulants élevés sont parallèles à l’insulino- sensibilité. L’ensemble des données actuelles indiquent que cette protéine se comporte comme une hormone insulinosensibilisante au niveau hépatique et musculaire, augmentant en particulier l’oxydation des acides gras dans les muscles squelettiques (9-13). Chez l’homme, comme chez l’animal, le dévelop- pement excédentaire du tissu adipeux conduit à un syndrome métabolique (syndrome X) caractérisé entre autres par un diabète de type 2, une hypertension, une dyslipidémie et un état inflammatoire faible mais chronique. Plusieurs responsables de ce syndrome semblent avoir été identifiés et ont pour origine des protéines sécrétées par les adipocytes. L’augmentation de l’indice de masse corporelle paraît être associée à un dérèglement de l’homéostasie via la fibrinolyse dépendante de l’inhibiteur d’activateur de plasminogène (PAI-1). En fonction de la masse grasse, l’augmentation chronique du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) sécrété par les adipocytes conduirait localement à une augmentation de l’expression de PAI-1 puis de sa concentration plasmatique, et in fine aux complications cardiovasculaires (14). L’obésité est également associée à une augmentation de l’angiotensinogène circulant et de la pression artérielle. Le tissu adipeux blanc, qui constitue la source extra-hépatique majeure d’angiotensinogène, possède toutes les activités enzymatiques don- nant naissance à l’hormone vasoactive angiotensine II. Dans ce contexte, des travaux récents ont été réalisés à l’aide de souris transgéniques qui réexpri- ment ou surexpriment spécifiquement l’angiotensinogène dans les adipocytes.

Les résultats sont en faveur d’un rôle de l’angiotensinogène adipocytaire dans l’augmentation de la pression artérielle, et pourraient rendre compte en partie de l’hypertension constatée chez environ 60 % des patients obèses (15).

L’insulinorésistance est un élément habituel de l’état inflammatoire aigu, caractérisée par la production massive de cytokines pro-inflammatoires tels que TNF-α et interleukine-6 (IL-6). En fonction du surpoids et de l’obésité, on constate chez l’homme une augmentation proportionnelle à la masse grasse des taux circulants de protéine C-réactive et d’IL-6. Le rôle principal du TNF-α sécrété par les adipocytes serait, outre la génération d’un état inflammatoire chronique, d’entraîner localement un état d’insulinorésistance en affectant la signalisation insulinique (16). Ainsi, à travers divers produits de sa sécrétion, le tissu adipeux joue à la fois un rôle de « gentil » (leptine, adiponectine) et un rôle de « méchant » (angiotensinogène, PAI-1, TNF-α, …). L’enzyme 11-β-stéroïde- déshydrogénase de type 1 (11-β- HSD-1) serait l’instigatrice de ces évène- ments pernicieux. Le tissu adipeux joue en effet un rôle important dans la syn- thèse des glucocorticoïdes (cortisol chez l’homme et corticostérone chez les rongeurs) à partir des dérivés 11-cétoniques inactifs (respectivement cortisone et 11-déshydrocorticostérone). Parmi les deux déshydrogénases assurant leur interconversion chez les rongeurs (11-β-HSD- 1 et 11-β-HSD-2) seul l’isozyme 11-β-HSD-1 est présent dans le tissu adipeux. La surexpression chez la souris de cet isozyme spécifiquement dans le tissu adipeux conduit à une augmentation de la corticostérone intra-adipocytaire sans augmentation de sa concentration circulante. Les souris transgéniques développent alors à la fois une obésité abdominale et le syndrome métabolique décrit plus haut, ce phénomène étant aggravé par un régime hyperlipidique (17). Une situation analogue pourrait exis- ter chez l’homme où les niveaux de récepteurs aux glucocorticoïdes et de 11-β- HSD-1 sont les plus élevés dans le tissu adipeux abdominal ; on sait qu’il existe

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une association reconnue entre la masse de ce dépôt adipeux et le syndrome métabolique.

Développement du tissu adipeux et acides gras alimentaires : une histoire à rebondissements

Il existe des périodes sensibles du développement du tissu adipeux après la naissance. Des études transversales et longitudinales démontrent que, chez l’homme, la capacité de prolifération des cellules précurseurs et de leur diffé- renciation en adipocytes est maximale pendant la première année et diminue par la suite, sans toutefois disparaître (18). La présence permanente de cellules précurseurs tout au cours de la vie a soulevé le problème de la nature des facteurs adipogéniques nécessaires à leur différenciation. Les travaux in vitro sur des préadipocytes humains ont permis de montrer que les facteurs hormonaux requis sont peu nombreux et que, in vivo, leurs taux circulants ou locaux pourraient être associés soit à l’état nutritionnel [insuline, facteur insulinomimétique (IGF-1)] soit à l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et/ou à une synthèse in situ (glucocorticoïdes). Les acides gras naturels et certains de leurs métabolites (prostacycline issue du métabolisme de l’acide arachidonique) se comportent comme de véritables hormones adipogéniques actives sur les préadipocytes en lignée immortalisée ainsi que sur les préadipocytes isolés à partir de tissu adipeux de rat et d’homme. Ces observations ont permis d’établir un lien conceptuel entre lipides alimentaires, flux d’acides gras, et formation d’adipocytes. Un lien moléculaire plus direct a pu être établi grâce au clonage de récepteurs nucléaires qui se comportent comme des détecteurs d’acides gras naturels, en se révélant capables de lier ceux-ci ainsi que certains de leurs métabolites (famille des « peroxisome proliferator-activated receptors » ou PPAR) (19). Fait important, tous les acides gras n’apparaissent pas équipo- tents pour stimuler le développement du tissu adipeux.

La relation à long terme existant entre la composition en acides gras des lipides alimentaires et le développement du tissu adipeux chez l’homme est dif- ficile à établir, contrairement au cas de l’animal. Lorsque des rattes gestantes sont nourries avec un régime hyperlipidique riche soit en acide linoléique (série n-6) soit en acides gras saturés, les ratons présentent respectivement au sevrage un développement du tissu adipeux blanc de type soit hyperplasique soit hypertrophique (20). Un régime enrichi en huile de poisson riche en acides pentaénoïque (EPA) et docosahexaénoïque (DHA), acides gras polyinsaturés de la série n-3, n’entraîne pas d’obésité chez le rat (21) ; de même, un régime hyperlipidique donné au rat après sevrage et enrichi en acide α-linolénique, pré- curseur de EPA et de DHA, empêche un développement excessif du tissu adipeux (22). In vitro, l’acide arachidonique (série n-6) se révèle à la fois plus adipogénique que son isomère de la série n-3 (présent dans la nature à l’état de traces) mais, surtout plus puissant que les acides gras saturés (palmitate), monoinsaturés (oléate, palmitoléate), EPA et DHA. L’effet adipogénique de l’acide arachidonique, plus important que celui des agonistes des PPARs, passe par sa propriété unique à permettre la synthèse de prostacycline dans les préadipocytes. Après sa sécrétion, la liaison de ce prostanoïde à son récepteur de surface IP-R, couplé positivement à l’adénylate cyclase, entraîne la production d’AMP cyclique et l’activation de la voie dépendante de la protéine kinase

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récepteur membranaire à la prostacycline (IP-R) abolit chez ces souriceaux l’augmentation de la masse adipeuse que l’on observe nettement chez les souriceaux de type sauvage à la suite d’un régime riche en acide linoléique, précur- seur de l’acide arachidonique, régime qui avait été administré aux souris femelles avant comme pendant la gestation et l’allaitement (23). Ces observations soulèvent le problème d’une supplémentation adéquate en acide linoléi- que des laits maternisés mais aussi celui de la composition en acides gras du lait mature des mères au cours de l’allaitement, composition qui reflète leurs habitudes alimentaires. Chez l’homme, au cours de l’enfance comme au cours de la vie adulte, une association a été trouvée entre l’augmentation de la masse adipeuse et la richesse en lipides alimentaires (24-26). Cependant, au cours de la dernière décennie, la forte augmentation de la prévalence du surpoids et de l’obésité ne s’est accompagnée ni chez l’adulte ni chez l’enfant d’une surcon- sommation de lipides. Ce paradoxe apparent pourrait être en partie lié à la dimi- nution des dépenses énergétiques dues à l’inactivité physique. Une telle possiblité paraît toutefois peu envisageable dans le cas d’enfants américains de 6 à 11 mois, dont l’index relatif d’adiposité a doublé entre les années 1976- 1980 et 1988-1994 (27). Il n’est donc pas exclu que, chez le fœtus comme chez le nourrisson et le jeune enfant chez lesquels le tissu adipeux se développe rapidement, les conditions nutritionnelles qualitatives qui ont prévalu au cours des dernières décennies aient pu favoriser une consommation accrue d’acides gras de la série n-6 présents dans leur alimentation (28,29). Une telle situation pourrait aggraver les effets adipogéniques d’une alimentation infantile trop riche en protéines qui pourrait être associée à une augmentation de l’obésité juvénile (30).

Conclusion

Ainsi l’obésité juvénile apparaîtrait comme une réponse normale de certains de nos gènes à une alimentation lipidique modifiée sur le plan qualitatif et non quantitatif. Au vu du caractère « épidémique » du surpoids et de l’obésité observés chez l’enfant comme chez l’adulte, la nature des acides gras polyinsa- turés des lipides alimentaires devrait être mieux prise en compte au cours de la prime enfance.

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