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OSTÉOPOROSE CORTISONIQUE ET AUTRES OSTÉOPOROSES SECONDAIRES
Béatrice Bouvard
To cite this version:
Béatrice Bouvard. OSTÉOPOROSE CORTISONIQUE ET AUTRES OSTÉOPOROSES SEC-
ONDAIRES. Physiologie [q-bio.TO]. Université d’Angers, 2011. Français. �tel-00984391�
OSTÉOPOROSE CORTISONIQUE ET AUTRES OSTÉOPOROSES SECONDAIRES
THÈSE DE DOCTORAT
Spécialité : Physiologie et Physiopathologie Humaine ÉCOLE DOCTORALE BIOLOGIE- SANTÉ NANTES-ANGERS
Présentée et soutenue publiquement le : 20 Décembre 2011
à : ANGERS
par : Béatrice BOUVARD
Devant le jury ci-dessous : Philippe ORCEL,
rapporteur, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Paris VII Pascal GUGGENBUHL,
rapporteur, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Rennes 1 Maurice AUDRAN,
examinateur, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Angers Érick LEGRAND,
membre invité du jury, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Angers
Directeur de Thèse : Daniel CHAPPARD,
Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Angers
Laboratoire INSERM, U922 « Remodelage Osseux et Biomatériaux » IRIS-IBS, Institut de Biologie en Santé, CHU Angers, 49933 ANGERS
Année 2011
N° d’ordre 1183
REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Chappard pour m’avoir accueillie et avoir dirigé mes travaux au sein de son unité de recherche, pour m’avoir fait partager ses connaissances, pour sa patience et sa disponibilité. Trouvez ici l’expression de mes sincères remerciements et de ma profonde reconnaissance.
A Messieurs les Professeurs Philippe Orcel et Pascal Guggenbuhl pour avoir accepté d’être les rapporteurs de ce travail. Soyez assurés de mes sincères remerciements et de ma plus profonde gratitude.
A Messieurs les Professeurs Maurice Audran et É rick Legrand pour leur indéfectible soutien,
leur bienveillance, l’aide et la confiance qu’ils m’accordent. Soyez assurés de ma plus vive
reconnaissance et de mon plus profond respect.
Je souhaite adresser mes remerciements les plus sincères à l’ensemble des membres de l’unité INSERM, U922 et du SCIAM pour leur gentillesse, pour toute l’aide et le soutien apportés au cours de ces années.
A Florence Pascaretti pour tout le temps, les conseils et l’aide qu’elle m’a accordé pour la vidéomicroscopie.
A Guillaume Mabilleau pour sa disponibilité, toutes ses bonnes idées, pour ce qu’il m’a appris et pour son aide en biologie moléculaire.
A Christine Gaudin, Élodie Fioleau, Gwenaëlle Brossard et Nadine Gaborit pour leur précieuse aide en culture cellulaire et en histomorphométrie.
A Laurence Lechat pour son écoute et sa disponibilité.
A Monsieur le Professeur Baslé et à Madame Hélène Libouban pour leurs conseils.
A Romain Mallet, Rodolphe Perrot et Sonia Georgeault pour leur aide technique.
Aux « retraités » Marie-Françoise Moreau et Robert Filmon qui ont guidé mes premiers pas au laboratoire.
Je remercie ma famille pour le soutien qu’elle m’accorde et la grande tolérance dont elle fait preuve envers mes « absences ».
Enfin, je ne peux m’empêcher d’avoir une énorme pensée pour ma mère, je la remercie pour
tout ce qu’elle a été et pour tout ce qu’elle a fait.
SOMMAIRE
SOMMAIRE ... 1
TABLE DES ILLUSTRATIONS ... 3
LISTE DES ABRÉVIATIONS... 6
INTRODUCTION ... 9
I. Le tissu osseux ... 10
II. Le remodelage osseux ... 10
III. Les niveaux d’organisation du tissu osseux ... 12
IV. Physiopathologie du vieillissement osseux ... 14
V. Ostéoporose secondaire ... 15
1. Ostéoporoses iatrogènes ... 17
2. Ostéoporose d’immobilisation ... 35
3. Ostéoporose et mastocytose systémique ... 40
TRAVAUX PERSONNELS DE RECHERCHE BIOLOGIQUE ... 45
I. GLUCOCORTICOÏDES ET OS MANDIBULAIRE ... 46
1. Rappel embryologique ... 46
2. Rappel anatomique de la mandibule ... 46
3. Rôles de l’os alvéolaire ... 48
4. Relations entre le statut osseux de la mandibule et le capital osseux ... 48
5. Glucocorticoïdes et perte osseuse mandibulaire ... 49
6. Travail personnel ... 49
ARTICLE 1 ... 54
II. APOPTOSE DES CELLULES OSTEOBLASTIQUES SOUS GLUCOCORTICOÏDES ... 75
1. Introduction ... 75
2. Travail personnel ... 76
III. OSTEOPOROSE D’IMMOBILISATION ... 85
1. Introduction ... 85
2. Travail personnel ... 87
ARTICLE 2 ... 93
TRAVAUX PERSONNELS DE RECHERCHE CLINIQUE ... 115
I. Mastocytose systémique ... 116
ARTICLE 3 ... 121
II. INHIBITEURS DE L’AROMATASE ET OSTÉOPOROSE ... 148
1. Résultats à l’instauration du traitement ... 150
2. Résultats à 3 ans ... 151
ARTICLE 4 ... 153
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES ... 154
Ostéoporose cortisonique ... 154
Ostéoporose et immobilisation ... 155
Ostéoporose et mastocytose systémique ... 155
Ostéoporose et inhibiteurs de l’aromatase ... 156
….et autres ostéoporoses secondaires ... 156
REFERENCES ... 157
ANNEXES ... 176
Revue 1 ... 177
Revue 2 ... 178
Revue 3 ... 179
TABLE DES ILLUSTRATIONS
Figure 1 : Les niveaux d’organisation du tissu osseux
Figure 2 : Représentation tridimensionnelle de la molécule de cortisone (A) et de son récepteur (B) et représentation plane du récepteur cytosolique aux glucocorticoïdes (C)
Figure 3 : Mécanismes génomiques des effets moléculaires des glucocrticoïdes, (A) transactivation, (B) transrépression
Figure 4 : Action de la 11 -hydroxystéroïde déhydrogénase
Figure 5 : Analyse de la microarchitecture osseuse par microtomographie à rayons X (micro-CT) d’une biopsie osseuse transiliaque chez un patient avec ostéoporose cortisonique
Figure 6 : Les inhibiteurs de l’aromatase bloquent l’aromatisation de l’androstènedione et de la testostérone
Figure 7 : Représentation chimique des inhibiteurs de l’aromatase de 3
èmegénération
Figure 8 : Action moléculaire des inhibiteurs de l’aromatase
Figure 9 : Action des ostéocytes sur les ostéoblastes et ostéoclastes sous l’effet des contraintes mécaniques
Figure 10 : Les médiateurs libérés par un mastocyte et leurs fonctions biologiques
Figure 11 : Panoramique dentaire montrant l’os basal et l’os alvéolaire
Figure 12 : Schéma d’une dent et du parodonte
Figure 13 : Emplacement de l’implant de glucocorticoïdes et trocart permettant la pose de l’implant
Figure 14 : Modèle 3D du tibia en coupe frontale et représentation du volume trabéculaire (A=Placebo ; B=GCs). Double marquage à la calcéine (C=Placebo ; D=GCs)
Figure 15 : Radiographie d’une hémimandibule de souris
Figure 16 : Apoptose d’une cellule MC3T3 sous étoposide observée à différents temps par vidéomicroscopie
Figure 17 : Cellules MLO-Y4 observées au microscope électronique à balayage (au même grossissement x300 pour les 2 images), 72 heures après traitement par dexaméthasone 10
-6M (B) et avec le véhicule (A)
Figure 18 : Cellules MLO-Y4 observées au microscope électronique à balayage (au même grossissement x3000 pour les 2 images), 72 heures après traitement par dexaméthasone 10
-6M (B) ou avec le véhicule (A)
Figure 19 : Cellules MLO-Y4 observées en microscopie confocale après marquage des filaments d’actine par la phalloïdine TRIC, 72 heures après incubation avec la dexaméthasone 10
- 6M (B) ou avec le véhicule (A), grossissement x40 pour les 2 images
Figure 20 : Cellules MLO-Y4 observées en microscopie confocale après marquage de la tubuline par anticorps anti tubuline (en rouge) et du noyau par anticorps anti histone H2B (en vert), 72 heures après incubation avec le véhicule : (A) grossissement x20, (C) grossissement x40 ; 72 heures après incubation avec la dexaméthasone : (B) grossissement x20, (D) grossissement x40
Figure 21 : Cellules MLO-Y4 observées en microscopie confocale après marquage des
filaments d’actine par la phalloïdine TRIC, 72 heures après incubation avec la
mifépristone 20µM (A) ou avec mifépristone 20µM + dexaméthasone 10
-6M
(B), grossissement x40 pour les 2 images
Figure 22 : Reconstruction de 2 modèles 3D, le premier seuillé sur l’os, le deuxième seuillé sur le muscle. Les 2 modèles sont superposés. Le plan représente la section 2D passant sous le cartilage de croissance, utilisée pour le calcul de la surface musculaire
Figure 23 : Sections 2D obtenues à partir des modèles 3D (figure 22) permettant de mesurer la surface musculaire
Figure 24 : Obtention du centre de gravité des tibias. Image du haut : procédé d’obtention du centre de gravité à partir de l’image initiale (1), après seuillage (2), après comblement des trous vasculaires et espaces médullaires (3), le centre de gravité apparaît en jaune (4). Image du bas : A) modèle 3D obtenu avec la pile d’images (3), C) modèle 3D obtenu avec la pile d’images (4), B) combinaison des 2 modèles avec le modèle osseux rendu semi-transparent
Figure 25 : Augmentation des surfaces érodées (flèches), grossissement x100
Figure 26 : Nodule mastocytaire, coloration bleu de toluidine, grossissement x100
Figure 27 : Interaction des mastocytes et ostéoblastes ; en haut, hypothèse moléculaire ; en bas, aspect histologique grossissement x400
Figure 28 : Flow chart de l’étude inhibiteur de l’aromatase et ostéoporose
Tableau 1 : Principales étiologies des ostéoporoses secondaires Tableau 2 : Effets cellulaires des glucocorticoïdes
Tableau 3 : Critères OMS de diagnostic des mastocytoses
Tableau 4 : Évolution de la densité minérale osseuse dans l’étude inhibiteurs de
l’aromatase et ostéoporose
LISTE DES ABRÉVIATIONS
Aj.Ar Adjusted apposition rate Akt Serine-threonine protein kinase B AP-1 Activator protein 1
Bcl-2 B-cell lymphoma 2
11 HSD 11 hydroxystéroïde déhydrogénase BMD Bone mineral density
BMI Body mass index
BMP Bone morphogenetic protein BMU Basic multicellular unit
BSU Basic structural unit BV/TV Trabecular bone volume
CCAAT Cytidine-cytidine-adenosine-adenosine-thymidine cGCR Récepteur cytosolique aux glucocorticoïdes COX-2 Cyclo-oxygénase 2
Ct.Th Cortical thickness
2D Bidimensionnelle
3D Tridimensionnelle
DHEA Déhydroépiandrostérone DKK1 Dickkopf-related protein 1 DMO Densité minérale osseuse
DMP-1 Dentin matrix acidic phosphoprotein 1 DXA Dual energy X-Ray absorptiometry ES/BS Eroded surfaces
FGF Fibroblast Growth factor FRAX
®Fracture risk assessment tool
GCs Glucocorticoïdes
GDF 8 Growth differentiation factor 8
GH Growth hormone
GM-CSF Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor GPRD General Practice Research Database
GRE Glucocorticoid response element
GSK-3 Glycogen synthase kinase 3
HIF Hypoxia-inducible factor ICI Interconnectivity Index IFN- Interferon
IGF Insulin-like growth factor
IGF-BP Insulin-like growth factor binding protein
IL Interleukine
IMC Indice de masse corporelle IRF-3 Interferon regulatory factor 3
ISM Indolent systemic mastocytoses LEF/TCF Lymphoid enhancer factor/T-cell factor
LRP5 Low-density lipoprotein receptor-related protein 5
M Molaire
MAP kinase Mitogen-activated protein kinase
MCs Mast cells
MCP-1 Monocyte chimoattractant protein 1 M-CSF Macrophage colony stimulating factor mGCR Récepteur membranaire aux glucocorticoïdes MicroCT Microcomputed tomography
NF-B Nuclear factor-kappa B NGF Nerve growth factor
NO Oxyde nitrique
N.Oc/B.Ar Number of osteoclasts per mm2 of bone area
OPG Ostéoprotégérine
OS/BS Osteoid surface per surface volume OV/BV Osteoid volume per bone volume PAF Platelet-activating factor PDGF Platelet-derived growth factor
PHEX Phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked PI3K Phosphoinositide 3-kinase inhibitor
PPAR- Peroxisome proliferator-activated receptor-
RANK Receptor activator of nuclear transcription factor-B
RANKL Ligand for receptor activator of nuclear transcription factor-B
SCF Stem cell factor
SERM Selective estrogen receptor modulator SFRP1 Secreted frizzled-related protein 1 SM Systemic mastocytosis SMI Structural model index
Tb.N Trabecular number Tb.P
fTrabecular pattern factor Tb.Sp Trabecular separation Tb.Th Trabecular thickness TGF- Transforming growth factor
TNF- Tumor necrosis factor
TRAcP Tartrate-resistant acid phosphatase V
*m.spaceStar volume of marrow spaces
VEGF Vascular endothelial growth factor
INTRODUCTION
L'ostéoporose est une maladie osseuse systémique bénigne définit par une diminution de la résistance osseuse. Elle a pour conséquences une fragilité osseuse exagérée et une augmentation du risque de fractures vertébrales et périphériques à basse énergie. La résistance osseuse reflète à la fois la densité osseuse et la qualité osseuse (microarchitecture, remodelage osseux, accumulation de micro-fractures, minéralisation osseuse) [1]. L’ostéoporose est liée au vieillissement physiologique de l’os (ostéoporose idiopathique) mais peut également être favorisée ou accélérée par d’autres facteurs responsables des ostéoporoses dites secondaires dont certaines seront discutées dans ce manuscrit.
Cette thèse a fait l’objet d’un travail de recherche biologique et de recherche clinique s’inscrivant dans le cadre des travaux de recherche de l’unité INSERM, U922 « Remodelage Osseux et Biomatériaux » et du Service de Rhumatologie du CHU d’Angers. La partie recherche biologique porte sur l’ostéoporose cortico-induite avec d’une part l’étude du retentissement des glucocorticoïdes sur l’os alvéolaire de la souris et d’autre part l’étude cytodynamique de l’apoptose des cellules ostéoblastiques induite par les glucocorticoïdes. Un troisième travail a consisté à étudier chez le rat en croissance le retentissement osseux micro- et macroarchitectural d’une immobilisation induite par la toxine botulique. La partie recherche clinique est composée d’une première étude portant sur le retentissement osseux de la mastocytose systémique à partir de l’analyse histomorphométrique de biopsies osseuses transiliaques réalisées au CHU d’Angers. Une deuxième étude a évalué le retentissement osseux des inhibiteurs de l’aromatase dans une cohorte de patientes aux antécédents de cancer du sein suivies au CHU d’Angers.
Dans une première partie introductive seront rappelées la physiologie du tissu osseux ainsi
que la physiopathologie de l’ostéoporose idiopathique et des ostéoporoses secondaires. La
deuxième partie de ce travail comportera les travaux et publications réalisés au cours de mon
travail de thèse.
I. Le tissu osseux
Le tissu osseux est un tissu conjonctif qui s’adapte en permanence et tout au long de la vie aux variations hormonales, aux modifications locales des cytokines et aux contraintes qui s’exercent sur lui. Chaque pièce osseuse est composée en proportion variable de 2 tissus osseux principaux :
- le tissu osseux cortical possède un niveau de remodelage lent et représente ~ 80% du squelette,
- le tissu osseux trabéculaire possède un niveau de remodelage rapide et représente ~ 20% du squelette.
Le tissu osseux est entouré d’enveloppes :
- le périoste constitue l’enveloppe externe de l’os, il le recouvre entièrement en dehors des surfaces articulaires et des insertions tendineuses et ligamentaires. Deux couches de périoste sont décrites : le périoste fibreux externe constitué d’un réseau dense de fibres de collagène et le périoste cellulaire interne qui abrite des cellules mésenchymateuses ostéoprogénitrices. Au cours de la croissance, les ostéoblastes du périoste permettent l’accroissement en épaisseur de l’os par des dépôts successifs d’os lamellaire. Chez l’adulte, les cellules du périoste assurent l’entretien des couches osseuses sous-jacentes, le remodelage osseux et la réparation des fractures.
- l’endoste représente la face interne de l’os compact sur laquelle s’insère l’os trabéculaire limitant les cavités contenant la mœlle hématopoïétique.
Le tissu osseux est constitué de cellules osseuses (ostéoclastes, ostéoblastes et leurs cellules dérivées : ostéocytes et cellules bordantes), d’une matrice osseuse et du microenvironnement médullaire (cellules stromales, cellules souches hématopoïétiques). La composition de la matrice osseuse est régulée par l’action coordonnée des cellules ostéoblastiques et des ostéoclastes. Elle est composée à 30 % d’une phase organique (collagène de type I et protéines non collagéniques), à 60 % d’une phase minérale (cristaux d’hydroxyapatite) et à 10% d’eau et de lipides.
II. Le remodelage osseux
Le tissu osseux est un tissu vivant en perpétuel renouvellement. La masse osseuse doit rester
constante tout au long de la vie tout en restant adaptable. Elle apparaît comme la résultante
d’une double activité : de résorption, pour éliminer les fractions de matrice osseuse devenues
mécaniquement ou métaboliquement inadaptées et de formation de nouvelles unités de
structures (BSU Basic structural units) mieux adaptées. Le remodelage osseux fait intervenir un ensemble de cellules appelé BMU (Basic multicellular units) d’origine et de mode de fonctionnement différents : les ostéoclastes, d’origine hématopoïétique et les ostéoblastes et leurs cellules dérivées ostéocytes et cellules bordantes d’origine mésenchymateuse. Les activités ostéoblastiques et ostéoclastiques doivent être associées et couplées dans le temps et dans l’espace de façon coordonnée. A l’état physiologique la séquence de remodelage débute toujours par une phase de résorption. Les cellules bordantes, disposées sur une surface osseuse recouverte d’une fine couche de collagène commencent par résorber celle-ci ; les ostéoclastes peuvent alors adhérer à la surface et créer une zone de résorption. Ils progressent en creusant à 40 µm de profondeur. Dans cette zone érodée se déposent des cellules de nature indéterminée qui résorbent les fragments collagéniques mis à nu, c’est la phase d’inversion.
Puis les ostéoblastes se différencient localement et apposent les premières lamelles de tissu ostéoïde. Progressivement ils élaborent une nouvelle BSU qui vient combler la zone résorbée par les ostéoclastes. Pendant cette phase, certains ostéoblastes (1/40) s’emmurent dans la matrice et deviennent des ostéocytes. A la fin de la synthèse de la nouvelle BSU, les ostéoblastes non transformés en ostéocytes meurent par apoptose ou s’aplatissent, freinent leur activité de synthèse et se transforment en cellules bordantes, c’est la phase de quiescence.
Dans le tissu cortical, les BMU forent des canaux circulaires à l’intérieur du tissu osseux dense, les ostéoclastes situés à l’avant creusent un cône progressivement recomblé par les ostéoblastes pour fabriquer un nouvel ostéon [2, 3].
En pratique, l’activité des ostéoclastes et des ostéoblastes est couplée dans le temps et dans l’espace. Au cours du remodelage osseux, l’activité des ostéoclastes précède toujours celle des ostéoblastes. Ce couplage résorption-formation est assuré par différents systèmes moléculaires et cytokiniques :
- à l’échelon des cellules elles-mêmes : en élaborant une nouvelle BSU, les ostéoblastes enfouissent dans la matrice osseuse des facteurs de croissance sous forme inactive : TGF-, IGF, BMP…Ces facteurs vont persister à l’état inactif dans la matrice jusqu’à ce que cette zone de tissu soit résorbée. Les ostéoclastes libèrent alors dans le milieu ces facteurs de croissance qui vont s’activer et stimuler localement la différenciation des cellules stromales et induire leur transformation en ostéoblastes dans l’environnement immédiat de la zone qui vient d’être érodée.
- à l’échelon des précurseurs cellulaires : il existe une coopération des précurseurs cellulaires
ostéoblastiques et ostéoclastiques de la mœlle par le système RANK/RANK-L/OPG et
d’autres systèmes de communications inter cellulaires plus récemment décrits tels que ephrin B2/eph B4 ou ephrin A2/eph A2 [4-7].
III. Les niveaux d’organisation du tissu osseux
De l’échelon moléculaire à l’échelon anatomique, le tissu osseux est organisé en 5 niveaux qui lui permettent de s’adapter aux contraintes (gravité et tensions musculaires) (Figure 1 et [8]) :
- la nature, représentée par la phase organique et la phase minérale de la matrice osseuse, - la texture, représentée par l’orientation des fibres de collagène,
- la structure, représentée par les BSU, différentes dans l’os cortical (les ostéons ou systèmes de Havers) et l’os trabéculaire (BSU arciformes),
- la microarchitecture, qui découle de l’agencement des BSU. Dans les corticales, elles forment du tissu osseux dense, les ostéons sont compactés pour que l’axe des canaux de Havers soit parallèle à la contrainte qui s’exerce sur chaque pièce squelettique. Dans le tissu osseux trabéculaire, les BSU sont disposées en plaques (parallèles à la contrainte exercée sur le tissu) ou en piliers transverses qui assurent la cohésion de l’ensemble du système,
- la macroarchitecture, représentée par la longueur, les courbures et les angulations des pièces
squelettiques.
Figure 1 : Les niveaux d’organisation du tissu osseux (d’après [8])
IV. Physiopathologie du vieillissement osseux
L’évolution de la masse osseuse avec l’âge comporte plusieurs phases :
- une phase de croissance osseuse avec acquisition du pic de masse osseuse qui se fait parallèlement à la croissance du squelette. Le pic de masse osseuse est atteint, dans les 2 sexes, avant la vingtième année,
- une phase de stabilité de la masse osseuse pendant 10 à 15 ans,
- une phase de perte osseuse lente jusqu’à la cinquantaine, au rythme de 0,1 à 0,3 %/an, qui correspond au début du vieillissement cellulaire,
- une phase de perte osseuse rapide (~3%/an au rachis) chez la femme durant les 5 années qui suivent la ménopause,
- une phase tardive de perte osseuse régulière (0,5%/an), associée au vieillissement dans les deux sexes.
Le vieillissement des cellules osseuses concerne surtout les cellules ostéoblastiques avec une diminution de leur nombre dans chaque BMU (prolifération et différenciation) et une diminution de leur activité par diminution progressive des facteurs de croissance (TGF-, IGF-1, BMP) ou par diminution de la réponse des cellules progénitrices à ces facteurs. Il en résulte une diminution de la quantité d’os déposé à chaque cycle de remodelage alors que la profondeur des lacunes de résorption creusées par les ostéoclastes reste identique. Il s’en suit une diminution progressive de l’épaisseur des travées et du volume trabéculaire. Des modifications qualitatives du collagène et des protéines non collagéniques de la matrice extra cellulaire pourraient également expliquer la diminution de résistance mécanique de l’os. Des anomalies hormonales sont aussi associées au vieillissement osseux : l’hyperparathyroïdie secondaire à une insuffisance en vitamine D qui majore la résorption osseuse et entraîne une augmentation de la porosité corticale [9], la diminution de la GH [10], de l’IGF-I [11, 12] ou de la DHEA [13].
La carence œstrogénique de la ménopause accélère la perte osseuse par augmentation de
l’activité des ostéoclastes (ostéoclastes killer). Elle augmente leur natalité et diminue leur
apoptose, il s’en suit une augmentation de la profondeur des lacunes de résorption et une
augmentation des surfaces érodées. Cette perte osseuse n’est que partiellement compensée par
l’augmentation de l’ostéoformation du fait de la préservation du couplage [14]. La
conséquence tissulaire de cette carence œstrogénique est une augmentation du remodelage
avec augmentation de la fréquence d’activation des BMU et de la résorption osseuse. A
chaque cycle de remodelage osseux se crée un déficit osseux dans chaque BSU formée, amplifié par le grand nombre de sites activés à chaque instant. La carence œstrogénique est responsable d’anomalies de la microarchitecture à type de perforation des travées osseuses.
V. Ostéoporose secondaire
Au-delà de la perte osseuse induite par la ménopause et par le vieillissement, de nombreux facteurs sont susceptibles de diminuer la masse osseuse, d’altérer la qualité osseuse et d’augmenter le risque fracturaire. Ces facteurs responsables des ostéoporoses dites secondaires sont nombreux, peuvent s’associer entre eux et répondent à des étiologies diverses (Tableau 1 et [15]). Les ostéoporoses seraient secondaires chez la moitié à 2/3 des hommes, la moitié des femmes en pré-ménopause ou en péri-ménopause et chez 20% des femmes ménopausées [16]. Chez certains patients, la distinction entre ostéoporose primitive et ostéoporose secondaire est difficile car l’existence de certains facteurs étiologiques (corticothérapie ou alcoolisme par exemple) vient révéler ou aggraver une ostéoporose initialement primitive (ostéoporose postménopausique par exemple). Les déterminants étiologiques des ostéoporoses secondaires n’ont pas tous le même pouvoir pathogène. De plus, il est probable qu’ils ne provoquent la survenue d’une ostéoporose fracturaire que sur un terrain génétiquement prédisposé (faible capital osseux), ou en aggravant une ostéoporose primitive ou en cumulant leurs effets entre eux. Pour toutes ces raisons, il importe d’adopter dans l’ostéoporose une démarche diagnostique systématique et exhaustive en recherchant notamment par l’interrogatoire, l’examen clinique et un complément biologique, des facteurs étiologiques amenant à conclure au caractère souvent secondaire de l’ostéoporose.
Les étiologies des ostéoporoses secondaires ayant fait l’objet d’un travail spécifique au cours
de ma thèse, sont développées ci-après.
Tableau 1 : Principales étiologies des ostéoporoses secondaires Iatrogène
- Glucocorticoïdes
- Hormonothérapie : inhibiteurs de l’aromatase, agonistes de la LH-RH - Glitazones
- Analogues nucléosidiques - Anti-protéases
- Inhibiteurs de la pompe à protons - Anti-acides
- Inhibiteurs de la calcineurine - Antiépileptiques, anti-dépresseurs - Héparine, AVK, diurétiques de l’anse - Lithium
Endocrinopathies
- Ménopause précoce - Hypogonadisme - Maladie de Cushing - Hyperparathyroïdie - Hyperthyroïdie - Diabète
- Anorexie mentale
Malabsorption et maladies digestives - Maladie cœliaque
- Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
- Hémochromatose
- Gastrectomie, chirurgie bariatrique
Atteintes de la mœlle osseuse - Gammapathies - Lymphopathies
- Mastocytose systémique - Thalassémie
- Porphyrie Maladies rhumatologiques
- Polyarthrite rhumatoïde - Spondylarthrite ankylosante - Lupus érythémateux disséminé
Intoxications - Tabagisme - Alcoolisation
Maladies génétiques et du tissu conjonctif - Ostéogenèse imparfaite
- Syndrome de Marfan - Syndrome d’Elhers Danlos
Maladies respiratoires chroniques - BPCO
- Insuffisance respiratoire chronique
- Mucoviscidose Immobilisation prolongée et maladies
neurologiques réduisant la mobilité - Paraplégie, tétraplégie, hémiplégie - Maladie de Parkinson
- Sclérose en plaques - Poliomyélite
Autres
- Transplantations
- Grossesse, lactation,
- Hypercalciurie idiopathique
- Homocystinurie
1. Ostéoporoses iatrogènes
De nombreux traitements sont susceptibles d’induire une perte osseuse [17-19]. La corticothérapie et les hormonothérapies des cancers du sein (inhibiteurs de l’aromatase) et de la prostate (analogues de la LH-RH) sont les traitements pour lesquels les preuves biologiques et cliniques de leur impact osseux sont les mieux connues. Pour certaines molécules au contraire, l’existence d’un effet délétère osseux suspecté il y a de nombreuses années reste faible. C’est le cas de l’impact osseux des hormones thyroïdiennes, des anti-vitamine K ou de l’héparinothérapie. Progressivement ce sont ajoutés à la liste des traitements délétères pour l’os d’autres traitements tels que les neuroleptiques, les anti-dépresseurs, les anti-épileptiques, les antirétroviraux, les glitazones ou les inhibiteurs de la pompe à protons.
L’imputabilité des traitements dans la perte osseuse est parfois difficile à prouver car très souvent intriquée à l’impact osseux de la pathologie sous-jacente pour laquelle est prescrit le traitement, la polyarthrite rhumatoïde fait ainsi partie intégrante du score FRAX
®. C’est le cas également des patients transplantés qui cumulent l’effet osseux d’une pathologie chronique (insuffisance hépatique, insuffisance respiratoire) et l’effet des traitements par corticothérapie et immunosuppresseurs. La pathologie sous-jacente peut également augmenter le risque fracturaire par chute comme l’épilepsie, certains traitements pouvant accroître ce risque de chute par effet sédatif comme les neuroleptiques ou par effet musculaire comme la corticothérapie.
Les effets osseux de la corticothérapie et des inhibiteurs de l’aromatase ont fait l’objet de travaux cliniques et biologiques pour cette thèse et sont détaillés ci-dessous.
a- ostéoporose cortico-induite
Deux revues sont consacrées à ce sujet en annexe. La physiopathologie et la description clinique sont rappelées dans cette introduction.
EFFETS MOLECULAIRES DES GLUCOCORTICOÏDES
Le récepteur aux glucocorticoïdes
Les ostéoblastes, les ostéocytes et les ostéoclastes expriment le récepteur cytosolique aux
glucocorticoïdes (cGCR). Ce récepteur fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires,
sa structure moléculaire est organisée en 4 parties : le domaine N terminal immunogénique, le domaine central DNA-binding, le domaine C terminal ligand-binding, ces 2 derniers domaines sont séparés par une région flexible (the hinge region) ([20] et Figure 2). Le GCR humain est le produit d’un gène composé de 10 exons localisé sur le chromosome 5q31-32.
L’épissage alternatif de l’exon 9 des GCR humains donne 2 isoformes, cGCRet cGCR.
Les cellules osseuses expriment de manière plus importante le cGCREn l’absence de son ligand, le GCR est retenu dans le cytosol et fait partie d’un complexe protéinique contenant de multiples heat-shock protéines, MAP kinases et protéines chaperonnes. En raison de leur structure lipophile, les GCs traversent facilement les membranes plasmiques et se lient avec une forte affinité sur le domaine C terminal du cGCR. La liaison du ligand au cGCR entraîne la dissociation du complexe multiprotéique et la translocation du couple ligand-récepteur dans le noyau. Le plus souvent, les GCs exercent leurs actions biologiques par des mécanismes génomiques en modifiant par activation ou par répression l’expression de certains gènes. Au cours de la régulation cis, le cGCR s'homodimérise et se lie sur un GRE (glucocorticoid response element) pour activer des gènes responsables de la synthèse de protéines anti- inflammatoires (IL-10, annexine 1, NF-B) et réguler l’expression de protéines importantes dans le métabolisme, c’est la transactivation, mécanisme qui serait responsable des principaux effets indésirables des GCs. La transcription de gènes codant pour la synthèse de protéines telles que l’-fœtoprotéine, la pro-opiomélanocortine peut également être inhibée par les GCs par une interaction directe entre cGCR et des GRE négatifs (nGRE). La régulation trans ou la transrépression correspond à des mécanismes moléculaires où les monomères GC/cGCR interagissent directement ou indirectement avec des facteurs de transcription (AP-1, NF-B, IRF-3) impliqués dans la régulation de gènes pro-inflammatoires, supprimant ainsi la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-, IFN-, COX-2) et de prostaglandines.
La transrépression est le mécanisme impliqué dans les effets anti-inflammatoires et
immunosuppressifs des GCs (Figure 3). Des mécanismes non génomiques peuvent également
être mis en jeu et expliqueraient les effets rapides des GCs (de l’ordre de la minute vs de
l’ordre de l’heure pour les mécanismes génomiques) : interactions non spécifiques des GCs
avec des membranes cellulaires, effets non génomiques médiés par le cGCR, interactions
spécifiques des GCs avec un récepteur membranaire (mGCR) [21]. Le polymorphisme du
gène du GCR est mieux précisé actuellement et pourrait expliquer la susceptibilité de chacun
à l’action des GCs [22].
Figure 2 : Représentation tridimensionnelle de la molécule de cortisone (A) et de son récepteur (B) et représentation plane du récepteur cytosolique aux glucocorticoïdes (C)
NTD : domaine N terminal, DBD : domaine de liaison du DNA, H : région flexible, CTD : domaine C terminal
DBD H CTD
1 421 486 528 777
C
Figure 3 : Mécanismes génomiques des effets moléculaires des glucocrticoïdes,
(A) transactivation, (B) transrépression
La 11 -hydroxystéroïde déhydrogénase
La réponse tissulaire aux GCs est déterminée en partie par l’expression cellulaire de la 11- hydroxystéroïde déhydrogénase qui catalyse la conversion de la forme inactive cortisone en forme active cortisol. Deux isoenzymes, la 11 -HSD1 et la 11-HSD2, régulent l’action des GCs. La 11-HSD1 est une réductase transformant la cortisone inactive en cortisol, forme active. La 11-HSD2 inactive le cortisol en le transformant en cortisone (Figure 4). Ces deux enzymes contrôlent ainsi la disponibilité du cortisol et ses effets tissulaires. L’expression de la 11-HSD1 serait influencée par l’environnement inflammatoire local et stimulée par le TNF-
et l’IL-1A l'inverse, les agents bloquant la 11 -HSD1 pourraient réduire les effets des GCs sur l’os. La variabilité d’expression et d’activité de l’isœnzyme 11 -HSD1 pourrait également expliquer la susceptibilité individuelle pour l’ostéoporose cortico-induite [23].
Figure 4 : Action de la 11 -hydroxystéroïde déhydrogénase
EFFETS CELLULAIRES DES GLUCOCORTICOÏDES (Tableau 2)
Effets des GCs sur les ostéoblastes et les ostéocytes
In vitro, les effets des GCs sur les cellules ostéoblastiques dépendent du GC utilisé (dexaméthasone, prednisolone…) et de sa concentration. A la dose de 10
-8-10
-7M, la dexaméthasone in vitro entraîne une différenciation des préostéoblastes en ostéoblastes matures [24]. Cette concentration avoisine les taux sériques humains physiologiques de cortisol (1x10
-7à 7x10
-7). Ainsi in vivo, les taux circulants physiologiques chez l’humain et chez l’animal sont similaires aux concentrations qui ont un effet maximum sur la différenciation ostéoblastique in vitro. Des concentrations supérieures in vitro telles que 10
-6M ou une utilisation prolongée de GCs de synthèse en clinique deviennent délétères pour les cellules ostéoblastiques en agissant sur la différenciation, la fonction de synthèse et en augmentant l'apoptose.
Action des GCs sur la différenciation des ostéoblastes
In vitro, les GCs favorisent la transformation des cellules stromales souches de la moelle osseuse en adipocytes aux dépens des ostéoblastes via l’augmentation des facteurs de transcription de la voie adipocytaire PPAR et CCAAT enhancer binding protein [25] et la diminution du facteur de transcription de la voie ostéoblastique runx2. Les GCs s’opposent au signal Wnt/-caténine, régulateur de l’ostéoblastogenèse, par l’augmentation de l’expression de la protéine DKK1 et la diminution de l’expression du récepteur LRP5 [26]. Chez le rat, bloquer l’expression de DKK1 annule les effets des GCs sur les activités ostéogéniques, la microarchitecture et la masse osseuse [27]. Les GCs augmentent également l’expression de SFRP1, autre antagoniste de la voie wnt/caténine [28] et inhibent la voie PI3K/Akt qui normalement phosphoryle la kinase GSK-3pour la rendre inactive. Les GCs maintiennent ainsi l’action de la GSK-3et la dégradation de la -caténine.Les GCs peuvent également inhiber directement l’activité des complexes de transcription LEF/TCF par augmentation de l’expression de l’histone déacétylase 1.
Action des GCs sur la fonction de synthèse des ostéoblastes
Sous l’effet des GCs, les ostéoblastes diminuent la synthèse du collagène de type I, composant majeur de la matrice extra-cellulaire, avec pour conséquence une diminution de quantité de matrice osseuse à minéraliser. La dégradation du collagène est augmentée sous l’action des collagénases 1 et 3 dont la synthèse est amplifiée par les GCs [29]. Les GCs réduisent également l’expression des protéines non collagéniques telles que l’ostéocalcine, l’ostéopontine, la phosphatase alcaline osseuse et les inhibiteurs des métalloprotéases de type 1.
Action des GCs sur les facteurs de croissance
Les GCs ont également un effet indirect sur les cellules osseuses par l’intermédiaire de leur action sur certains facteurs de croissance. Les GCs réduisent l’expression de l'IGF-I, facteur de croissance qui augmente la formation osseuse, la synthèse de collagène de type I et diminue la dégradation du collagène et l’apoptose des ostéoblastes. Les GCs diminuent également la synthèse des certaines protéines transporteuses de l’IGF-I (IGF-BP). Les GCs réduisent la sécrétion de la GH et altèrent l’axe GH/IGF-I [30]. L’effet de la BMP-2 qui favorise la différenciation des ostéoblastes est inhibée par les GCs.
Apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes
Les GCs entraînent l'apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes in vitro et in vivo ; l'intensité
de l'apoptose serait variable selon les auteurs, les modèles animaux et cellulaires utilisés [31-
33]. L'apoptose est dépendante de protéines telles que Bim, Bax et Bcl-2 dont l’expression est
régulée par les GCs et de la caspase 3. L’autophagie, mécanisme de protection cellulaire,
pourrait survenir sous l’effet des GCs et retarder initialement l’apoptose des ostéocytes [34,
35].
Modification de la logette ostéoplastique
Sous l'influence des GCs, la taille des logettes ostéoplastiques apparaît augmentée sur coupes décalcifiées et le module élastique de la matrice osseuse y apparait réduit et hétérogène.
L’orientation des cristaux d'hydroxyapatite est moins régulière [32]. L’expression des gènes impliqués dans la minéralisation de la matrice osseuse (Dmp-1, Phex) est augmentée ce qui diminue la minéralisation autour de l'ostéoplaste [36]. Ces modifications entraînent une détérioration de la qualité osseuse et une diminution de la résistance osseuse. Des logettes plus larges dissipent moins les contraintes, entraînant plus facilement des microcracks.
Modification de la circulation des fluides
Les ostéoblastes répondent à l’hypoxie en activant HIF et en produisant du VEGF.
L’administration de GCs diminue le taux de VEGF. L'apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes pourrait réduire l’expression de HIF et la production de VEGF. Ceci aurait pour conséquence une diminution de la vascularisation osseuse et la perturbation de la circulation des fluides au sein du réseau canaliculaire des ostéocytes [37].
Effets des GCs sur les ostéoclastes
Les études in vitro ont montré que les GCs avaient un effet indirect et direct sur les
ostéoclastes. Divers mécanismes ont été envisagés concernant leur survie [38-40] et leur
différenciation [31, 36, 41-43]. Les GCs augmenteraient notamment l’expression de M-CSF
et RANK-L essentiels à la différenciation des ostéoclastes. In vitro, la prednisolone à dose
élevée modifie l'activité des ostéoclastes en affectant la forme et la profondeur des surfaces
érodées [44].
Tableau 2 : Effets cellulaires des glucocorticoïdes
Cellules Effets Mécanismes
Ostéoblastes ↘ différenciation Induction des facteurs de transcription de la voie adipocytaire (PPAR et CCAT enhancer binding protein)
↗ GSK-3 : ↗ DKK1, ↗ SFRP1, ↘ LRP5,
↘ PI3k/Akt
↗ histone déacétylase 1
↘ BMP2
↘ fonction ↘ GH, ↘ IGF-I
↘ synthèse de collagène
↘ synthèse IGF-BP5 ↗ collagènase 1 et 3
↗ apoptose ↗ caspase 3, ↗ Bim, ↘ Bcl2/Bax
Ostéocytes ↗ apoptose ↗ caspase 3, ↗ Bim, ↘ Bcl2/Bax
↗ autophagie ↗ vacuoles d’autophagie Logette ostéoplastique ↗ taille
↘ minéralisation : ↗ Dmp-1, ↗ Phex
↘ module élastique
↘ fluide intracanaliculaire ↘ HIF, ↘ VEGF
Ostéoclastes ↗ survie
↗ différenciation ↗ M-CSF, ↗ RANKL, ↘ OPG
↗ activité de résorption ↗ taille et profondeur des tranchées
EFFETS TISSULAIRES DES GLUCOCORTICOÏDES
Histomorphométrie et microarchitecture
L’ensemble des études histomorphométriques réalisées chez l’homme montrent que les GCs sont responsables d’une diminution de l’activité ostéoblastique avec réduction du volume trabéculaire, des paramètres ostéoïdes et des surfaces minéralisées [45, 46]. L’autre caractéristique histomorphométrique est la diminution de l’épaisseur des unités de structure et secondairement des travées osseuses conduisant à la survenue de perforations ([47, 48] et Figure 5). Les données sur l’os cortical sont moins nombreuses et plus divergentes : une augmentation de la porosité corticale, du nombre et de la densité des canaux de Havers a été rapportée chez des patients traités au long cours par GCs sans modification de l’épaisseur corticale [49]. La résorption osseuse endocorticale à un stade précoce pourrait cependant être augmentée ; une étude portant sur des patients traités par GCs pour une hépatite chronique montre ainsi une réduction de l’épaisseur corticale [50].
Figure 5 : Analyse de la microarchitecture osseuse par microtomographie à rayons X
(micro-CT) d’une biopsie osseuse transiliaque chez un patient avec ostéoporose cortisonique
Densitométrie osseuse et fractures
L'ostéoporose induite par les GCs se caractérise par une perte osseuse prédominant sur le secteur trabéculaire du squelette axial. Les études transversales ou prospectives ont montré une corrélation entre la dose cumulée de GCs et la diminution de la DMO au rachis et à la hanche [51-53]. Une méta-analyse portant sur 56 études transversales et 10 études longitudinales a ainsi montré que la perte osseuse survient très précocement, dès les premiers mois suivant l’initiation de la corticothérapie (-5 à -12%/an), pour ensuite ralentir (-2 à - 3%/an) [54]. Des doses faibles de GCs (inférieures à 7,5 mg/j) sont susceptibles d’entraîner une diminution de DMO. La pathologie ayant justifié la corticothérapie est également très souvent responsable d’une perte osseuse telle que la polyarthrite rhumatoïde. La diminution de la DMO pourrait être en partie réversible à l’arrêt de la corticothérapie [53]. Au-delà de la diminution de la DMO, l’utilisation prolongée de GCs augmente le risque fracturaire quels que soient l’âge et le sexe avec une atteinte axiale prédominante. Selon les études, 20 à 50%
des patients sous GCs au long cours auraient une ou plusieurs fractures ostéoporotiques. Ce
risque est également important dès les premiers mois de traitement et il ne semble pas exister
de dose minimale de sécurité. Dans une méta-analyse portant sur 23 études, le risque relatif de
fracture était de 1,91 (IC95% : 1,68-2,15), le risque de fracture vertébrale de 2,86 (IC95% :
2,56-3,16) et le risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur de 2,01 (IC95% : 1,74-
2,29) [55]. Dans une autre méta-analyse portant sur 7 études prospectives, le risque relatif de
fracture sous GCs était de 1,66 (IC95% : 1,42-1,92) et de 2,25 pour l’extrémité supérieure du
fémur (IC95% : 1,60-3,15) [56]. Dans l’étude rétrospective issue des données de la GPRD,
portant sur 244235 patients sous GCs oraux (âge moyen 57,1 ans, 58,6 % de femmes) et
244235 témoins (âge moyen 56,9 ans), le risque relatif de fracture non vertébrale sous GCs
oraux était de 1,33 (IC95% : 1,29-1,38), le risque relatif de fracture de hanche était de 1,61
(IC95% : 1,47-1,76), le risque relatif de fracture de l’extrémité inférieure de l’avant-bras était
de 1,09 (1,01-1,17) et le risque relatif de fracture vertébrale de 2,60 (IC95% : 2,31-2,92). Le
risque de fracture augmentait avec la dose de GCs ; ainsi le risque de fracture de hanche était
de 0,99 (0,82-1,20) pour des doses journalières de GCs < 2,5 mg d’équivalent prednisolone,
de 1,77 (1,55-2,02) pour des doses comprises entre 2,5 et 7,5 mg/j et de 2,27 (1,94-2,66) pour
des doses > 7,5 mg/j. Pour les fractures vertébrales, le risque était de 1,55 (1,20-2,01), 2,59
(2,16-3,10) et 5,18 (4,25-6,31) respectivement [57]. Un ajustement du FRAX
®est proposé en
fonction de la dose de GCs utilisée [58]. Le risque fracturaire diminuerait à l’arrêt des GCs
[57]. L’incidence des fractures vertébrales asymptomatiques apparaît importante [59], peut
être en lien avec l’antalgie induite par les GCs et justifie la réalisation de clichés standard du rachis dans le suivi de ces patients. Ce risque fracturaire paraît peu dépendant de la DMO et pour une même DMO le risque fracturaire est plus important sous GCs que dans le contexte d’une ostéoporose post-ménopausique ceci pouvant s’expliquer par d'autres facteurs que la DMO [55]. Le risque fracturaire n’est pas le même en fonction des GCs utilisés [60] et en fonction de la voie d’administration : il n’y pas d’augmentation du risque fracturaire en cas d’administration intra-articulaire ou en application cutanée des GCs [61]. L’effet osseux des GCs inhalés est plus discuté, la bronchopneumapathie chronique obstructive pour laquelle est fréquemment prescrite des GCs inhalés est en elle-même très fréquemment associée à une ostéoporose [62], pour certains une perte osseuse pourrait être associée aux fortes doses de GCs inhalés [63].
AUTRES ACTIONS DES GCs
En plus de l’effet direct des GCs sur les cellules osseuses, les effets cataboliques des GCs sur
le muscle peuvent contribuer au risque fracturaire en induisant une myopathie cortisonique
[64]. La diminution des hormones sexuelles sous l’effet inhibiteur des GCs sur les
gonadotrophines hypophysaires majorent le risque ostéoporotique. Enfin, les GCs diminuent
l’absorption calcique intestinale en diminuant l’effet de la vitamine D et augmentent
l’élimination urinaire de calcium. Malgré la diminution de la calcémie, l’hyperparathyroïdie
n’apparaît plus être un mécanisme déterminant de la résorption osseuse sous GCs.
b- Ostéoporose et inhibiteurs de l’aromatase
Introduction
Le cancer du sein est une pathologie hormono-dépendante, le rôle de l’œstradiol comme facteur de la genèse et du développement de cette pathologie a été largement établi. Au plan thérapeutique, la présence dans le tissu tumoral de récepteurs aux œstrogènes offre la possibilité d’une hormonothérapie adjuvante dont l’objectif est de réduire toute stimulation de type œstrogénique. Les deux possibilités actuelles consistent à intervenir soit par l’intermédiaire du récepteur aux œstrogènes (cas des anti-œstrogènes avec le tamoxifène), soit en inhibant la production locale résiduelle d’œstrogènes (cas des inhibiteurs de l’aromatase).
Le tamoxifène a été pendant longtemps le traitement adjuvant de référence du cancer du sein hormono-dépendant. Cette molécule qui agit par l’intermédiaire de sa liaison compétitive sur le récepteur des œstrogènes exerce une action antagoniste d’inhibition de la croissance cellulaire mammaire. Elle est actuellement classée dans la famille des SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) du fait de ses capacités à induire des effets œstrogéniques agonistes dans différents tissus, notamment le tissu osseux. Différentes études ont ainsi montré un effet protecteur du tamoxifène sur la perte osseuse chez des patientes traitées pour cancer du sein [65, 66]. Il est actuellement utilisé chez la femme non ménopausée.
Les inhibiteurs de l’aromatase ont prouvé leur supériorité par rapport au tamoxifène en terme de survie sans progression dans le traitement adjuvant des cancers du sein hormono- dépendants. Ils sont utilisés dans le traitement des cancers du sein hormono-dépendants chez la femme ménopausée pendant 5 ans ou pendant 3 ans en relai de 2 années de tamoxifène.
Effets moléculaires des inhibiteurs de l’aromatase
L'aromatase est codée par le gène cyp19, localisé sur le chromosome 15q21.1 [67]. Il s’agit d’un complexe enzymatique composé d’une réductase du cytochrome P450 et d’une aromatase. Sa principale activité est de transformer l'androstènedione en œstrone et la testostérone en œstradiol par un processus enzymatique d’aromatisation (Figure 6).
L’aromatase est retrouvée dans de nombreux tissus comme les gonades, le cerveau, le tissu
adipeux, le placenta, les vaisseaux sanguins, la peau, l’os, la muqueuse utérine (notamment en
cas d’endométriose et de cancer de l'endomètre) ainsi que dans les léiomyomes utérins et le
cancer du sein. Après la ménopause, l’unique source des œstrogènes provient de la transformation « périphérique », dans différents tissus, des androgènes. Les inhibiteurs de l’aromatase réduisent ainsi la conversion des androgènes circulants en œstrogènes dans les tissus périphériques effondrant ainsi le taux d’œstradiol sérique.
Figure 6 : Les inhibiteurs de l’aromatase bloquent l’aromatisation de l’androstènedione et de la testostérone
L’inhibiteur de l’aromatase de première génération, l'aminogluthétimide (Orimétène
®) a été abandonné au profit de nouvelles molécules beaucoup plus spécifiques et beaucoup plus actives. Le formestane (Lentaron
®) inhibiteur de l’aromatase de 2
émegénération est 100 fois plus puissant que l'aminogluthétimide. Il garde de rares indications chez les patientes peu compliantes ou réticentes à la prise régulière de comprimés. Les inhibiteurs de l’aromatase de 3
émegénération sont très spécifiques, leur activité est de 1000 à 10 000 fois supérieure à celle de l'aminogluthétimide et ils permettent d’effondrer l’œstradiolémie (<5 pM) chez les femmes ménopausées (Figures 7 et 8). On distingue :
- les inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdiens (anastrozole-Arimidex
®et létrozole-Femara
®) qui agissent sur la réductase du cytochrome P450 de façon réversible et temporaire,
- les inhibiteurs de l’aromatase stéroïdiens (exemestane-Aromasine
®) qui se lient sur le site
d'action de l'enzyme qui transforme les androgènes en œstrogènes, de façon irréversible.
Figure 7: Représentation chimique des inhibiteurs de l’aromatase de 3
èmegénération
Figure 8 : Action moléculaire des inhibiteurs de l’aromatase
Aromatase
Androgène
Réductase du cytochrome P450
Oestrogène
Aromatase
Inhibiteur de l’aromatase Exemestane
Réductase du cytochrome P450 Androgène
Aromatase
Androgène
Réductase du cytochrome P450
Oestrogène
Aromatase Androgène
Inhibiteurs de l’aromatase anastrozole et létrozole
Réductase du cytochrome P450
