2018—2020 : tumeur de la surrénale

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Recommandations franc ¸aises du Comité de Cancérologie de l’AFU — Actualisation

2018—2020 : tumeur de la surrénale

French ccAFU guidelines — Update 2018—2020: Adrenal cancer

P.-H. Savoie

^a^,^b^,∗

, T. Murez

^a^,^c

, A. Fléchon

^a^,^d

, P. Sèbe

^a^,^e

, L. Rocher

^a^,^f

, P. Camparo

^a^,^g

,

N. Morel-Journel

^a^,^h

, L. Ferretti

^a^,ⁱ

, A. Méjean

^a^,^j

aComitédecancérologiedel’Associationfranc¸aised’urologie,groupeorganesgénitaux externes,maisondel’urologie,11,rueViète,75017Paris,France

bServiced’urologie,hôpitald’instructiondesarméesSainte-Anne,BP600,83800Toulon cedex09,France

cServiced’urologieettransplantationrénale,CHULapeyronie,371,avenuedu Doyen-Gaston-Giraud,34295Montpelliercedex5,France

dServiced’oncologiemédicale,centreLéon-Bérard,28,rueLaennec,69008Lyon,France

eServiced’urologie,groupehospitalierDiaconessesCroixSaintSimon,125,rued’Avron, 75020Paris,France

fServicederadiologie,HUParisSud,siteKremlin-Bicêtre,AP—HP,94270LeKremlin-Bicêtre, France

gCentredepathologie,51,ruedeJeanne-D’Arc,80000Amiens,France

hServiced’urologie,centrehospitalierLyonSud(PierreBénite),HCLgroupementhospitalier duSud,69495PierreBénitecedex,France

iServiced’urologie,MSPdeBordeaux-Bagatelle,203,routedeToulouse,BP50048,33401 Talencecedex,France

jServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,universitéParisDescartes,AP—HP, 75015Paris,France

Reçule24août2018 ;acceptéle27août2018 DisponiblesurInternetle23août2019

DOIsdesarticlesoriginaux:

https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.08.015, https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.02.011.

∗Auteurcorrespondant.

Adressese-mail:phsavoie@hotmail.fr(P.-H.Savoie),thibaut.murez@gmail.com(T.Murez),aude.ﬂechon@lyon.unicancer.fr(A.Fléchon), psebe@hopital-dcss.org(P.Sèbe),laurence.rocher@aphp.fr(L.Rocher),philippecamparo@gmail.com(P.Camparo),nico.morelj@gmail.com (N.Morel-Journel),ludovic.ferretti@gmail.com(L.Ferretti),arnaud.mejean@aphp.fr(A.Méjean).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.01.011

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MOTSCLÉS Carcinome

corticosurrénalien; Phéochromocytome malin;

Métastase surrénalienne; Chirurgie; Traitements adjuvants

Résumé

Introduction.—L’objectifdecettepublicationestdeproposerlesrecommandationsduCCAFU établiesparlesous-groupedesorganesgénitauxexternespourlediagnostic,letraitementet lesuividestumeursmalignesdelasurrénale.

Matérieletméthodes.—Legroupedetravailmultidisciplinaireamisàjourlesrecommanda- tionsde2013ens’appuyantsurunerevueexhaustivedelalittératureeffectuéesurPubMed, évaluélesréférences,leurniveaudepreuveaﬁnd’attribuerdesgradesderecommandation.

Résultats.—Les tumeurs malignesdela surrénales(TMS)sontessentiellement représentées parles carcinomes cortico-surrénaliens (CCS), les phéochromocytomes malins (PCM) et les métastases surrénaliennes(MS). Les circonstances de découverte sontsoit l’exploration de symptômeshormonauxoutumoraux,soitunincidentalomesurrénalien.Lebilanétiologiqueest basésurlebilanbiologiquehormonal,l’imageriemorphologiqueetfonctionnelleetl’analyse histologique.Les CCS et lesPCM sontsurtout sporadiques mais uneorigine héréditaire est toujourspossible. LeCCS estsuspecté enpréopératoiremaislediagnosticde certitudeest histologique.LediagnosticdePCMestclinique,biologiqueetradiologique.Lediagnosticde certitudedeMSpasseparunebiopsiepercutanée.Lesdossiersdestumeursprimitivesmalignes dela surrénale doiventêtre discutésau seinduréseau COMETE— cancers de la surrénale (Annexe1).Lestraitementsadjuvantsoncologiquessontspéciﬁquesdutypehistologique.Dans leCCS,leurindicationestfonctiondurisquederécidiveetreposesurlemitotane,laradiothé- rapieexternevoirlachimiothérapie.DanslePCM,ilreposesurlaradiothérapieinterneetla chimiothérapie.Lesformesmétastatiquessontexceptionnellementchirurgicales.Ledebulking n’apasd’intérêtenpratiquecourante.PourlesCCSmétastatiquesinextirpables,letraitement reposesurlemitotaneenmonothérapieouassociéàunetriplechimiothérapie.PourlesPCM métastatiquesinextirpables,letraitementreposesurlaradiothérapiemétaboliqueexclusive ouassociéeàunetriplechimiothérapie.Lesrécidivessontfréquentesetparfoistardive,cequi justiﬁeunesurveillancerapprochéeetlongue.

Conclusions.—LetraitementcuratifdesTMSestchirurgicalàconditiond’êtreexhaustifeten margesaine.Ilestrarementsufﬁsantseul,lepronosticestalorspéjoratif.

KEYWORDS Adrenocortical carcinoma;

Malignant

pheochromocytoma;

Adrenalmetastasis;

Surgery;

Adjuvanttreatments

Summary

Objective.—ToupdateFrenchoncologyguidelinesconcerningadrenalcancer.

Methods.—ComprehensiveMedlinesearchbetween2016and2018upondiagnosis,treatment andfollow-upofadrenalcancertoupdate2013guidelines.Levelofevidencewasevaluated accordingtoAGREE-II.

Results.—Adrenalcancersaremainlyrepresentedbyadrenocorticalcarcinomas(AC),mali- gnantpheochromocytomas(MPC)andadrenalmetastases(AM).Medicalbackgroundofthese tumors iseither the explorationofhormonal or tumor symptoms, oranadrenal incidenta- loma.Etiologicalexplorationsarebasedonhormonalbiochemicalassessment,morphological andfunctionalimagingandhistologicalanalysis.ACandMPCaremostlysporadicbuthereditary originisstillpossible.ThesuspicionofACisdrivenmainlybyradiologicalsignsofmalignancy, signsoflocalinvasionordistantmetastasis,andtypeofhormonalsecretionbuttheaccurate diagnosisishistological.ThediagnosisofMPCisclinical,biologicalandradiological.Thediag- nosisofMSinvolvesapercutaneousbiopsy.Medicalfilesfor primitiveadrenalcancershould bediscussedwithintheCOMETE-AdrenalCancerNetwork(Appendix1).Oncologicaladjuvant treatmentsarespecificforthehistologicaltype.IntheAC,theirindicationdependsontherisk ofrecurrenceandisbasedonmitotane,externalradiotherapyorchemotherapy.IntheMPC,it isbasedoninternalradiotherapyandchemotherapy.Metastaticformstreatmentisexceptio- nallysurgical.Debulkingisuncommon.FormetastaticunresectableAC,treatmentisbasedon mitotanemonotherapyortriplechemotherapy.FormetastaticunresectableMPC,treatmentis basedonexclusivemetabolicradiotherapyortriplechemotherapy.Recurrencesarefrequent andsometimesdelayed,whichjustifiesacloseandlongfollow-up.

Conclusion.—ThecurativetreatmentofAdrenalcancersissurgicalprovided.Thistreatment israrelysufﬁcientalone,theprognosisisthenpejorative.

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Préambule

Lesgradesdesniveauxdepreuvedesrecommandationssont désormais symbolisés par un code couleur comme expli- quéci-dessous:

Introduction

Les tumeurs malignes dela surrénale (TMS)sont soitdes tumeurs primitives touchant le cortex de la glande (carcinome corticosurrénalien ou corticosurrénalome malin), ou la médullosurrénale (phéochromocytome malin), soit des métastases surrénaliennes d’un autre cancer, soit des lymphomes. Les lymphomes primitifs surrénaliens, majoritairement bilatéraux, sont exceptionnels (car cette glandenecontientpasdetissulymphoïde)etneserontpas traités dans cet article. Les circonstances de découverte d’une tumeurmaligne surrénalienne sontsoit l’apparition desymptômesmotivantuneimageriesurrénalienne,soitun incidentalomesurrénalien(IS)-massesurrénalienne≥1cm, découvertefortuitementlorsd’uneimagerie,nonmotivée parl’explorationd’unepathologiesurrénalienne.

La rareté des tumeurs malignes surrénaliennes justiﬁe unepriseenchargemultidisciplinaireassociantchirurgien, endocrinologue, oncologue, médecin nucléaire et radio- logue,si possibledansuncentreexpert.Cetteexigence a conduitau développement deréseauxnationaux (COMETE (Matérielcomplémentaire, AnnexeA)enFrance,GANIMED enAllemagne, NISGAT enItalie) et internationaux (ENSAT enEurope). L’objectif de ces réseaux est l’harmonisation de la prise en charge diagnostique et thérapeutique des tumeurs surrénaliennes. Ces réseaux éditent régulière- mentdesrecommandations,permettentlerecueilengrand nombre de tissusbiologiques et favorisent l’inclusion des patientspourdesessaisthérapeutiques.

Cet article actualise lesrecommandations établies par leCCAFUen2013[1]àpartirdelalittératurescientiﬁque disponiblesurPubMeddepuis2013etdepuislesrecomman- dations internationales (sociétés savantes spécialisées ou réseaux).

Épidémiologie

Incidentalome surrénalien

Ils touchent environ 3 à 7 % des adultes [2]. En cas d’antécédentd’unautre cancer,lesISsontplus fréquents (9à13%)[3].Lesadénomes corticosurrénaliens(75%)et

lesmyélolipomes(6%)sontbéninsetsont lestumeursles plusfréquentes[4].Laprobabilitéqu’unISsoitunetumeur maligneestfaible(<5%).

Carcinome corticosurrénalien (CCS)

Cettetumeur estune tumeurrare,dérivée de lacortico- surrénale.Sonincidenceannuelleestde0,5à2parmillion d’habitant.Ilestplusfréquentchezlafemme(55—60%).Il peutinterveniràtoutâgemaisilexisteunpicd’incidence entre40 et60 ans[5]. LesCCS sont le plus souventspo- radiques et sont rarement associés à d’autres néoplasies endocriniennes (NEM de type 1, syndrome de Beckwith- Widman,syndromedeLi-Fraumeni).

Phéochromocytome malin (PCM)

Le phéochromocytome (PC) est une tumeur rare neuro- endocrine,dérivéedescelluleschromafﬁnesdelamédullo- surrénale.Sonincidenceannuelleestde2à 8parmillion d’adultes. Un pic de fréquence est observé entre 30 et 40ans.Environ 10% des phéochromocytomessont malins [6].Lataillesupérieureà5cm,unenvahissementlocal,une nécroseinterne,unpléomorphismeetunhyperchromisme nucléairesontdes caractéristiquessuspectesdemalignité maisseulel’existencedelocalisationssecondairesdansdes organesdépourvus detissu chromafﬁne(parordredefré- quence : les ganglions lymphatiques, les os, le foie, les poumonsetlesreins) estuncritère demalignitéreconnu [7].

La majorité des PCM est sporadique (75 %) mais ils peuventégalementsurvenirdanslecadredemaladiesgéné- tiques: NEMdetype2(10 %desPCM sontassociéesàun syndromedenéoplasieendocriniennemultiple [6]),mala- diedevon Hippel-Lindau,mutationdela Sous-unitéBde laSuccinateDéshydrogénase (SDHB),neuroﬁbromatosede type1,syndromedeSturge-Weber,sclérosetubéreuse[1], cequijustiﬁequ’encasdePCM,ilfaillesystématiquement écarteruncontextehéréditaire.Une consultationoncogé- nétiqueestrecommandée encas desuspiciondemaladie génétiqueouencasdePCbilatéraux,etchezlespatients jeunes(moinsde45ans)[8].

Métastase surrénalienne (MS)

Un IS découvertchez un patient ayant un antécédentde cancertraité estdans 75% descas unemétastase deson cancerprimitif[9].Sinon,lerisquedemétastaseestestimé àmoinsde2%enl’absencedetoutcontextedecancer.S’il existeuncontextedecanceretuneatteintesurrénalienne isolée,lerisquedemétastasesestdel’ordrede30à50%.

Àl’inverse,silepatientn’apasdecancerextra-surrénalien connu,l’imagerie estexceptionnellementrévélatriced’un telprimitif[9].

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Diagnostic

Diagnostic clinique

Incidentalome surrénalien

Encasd’IS,ilfautréaliser,dansunpremiertemps,unbilan hormonal,aﬁndecaractérisersonproﬁldesécrétion(sécré- tantounon).Sonbilanétiologiquesepoursuitenreprenant oucomplétantl’imagerie.Pourlesujetquinousconcerne, rechercherlesarguments demalignitéreprésente la troi- sième étape [10]. En cas d’incidentalome non sécrétant, lacrainteestdelaisserévoluer,enl’absencedechirurgie, unetumeurmaligneasymptomatiquemêmesi,enpratique, cetteéventualitéestfaible.

Carcinome corticosurrénalien

Généralement,lesCCSsontrévéléspardessymptômeshor- monaux oudes symptômes dus à une masse abdominale.

La rapidité d’installation des symptômes est un signe de malignité.Volumedelatumeur,douleurslombaires,ﬁèvre, anorexieet amaigrissement sont égalementdes signesde malignité.Larecherched’uncontextegénétiqueestsysté- matique.

Cinquante à 60 % des CCSsont sécrétants(symptômes parexcèsd’hormonessurrénaliennesautonomes):cortisol avecsyndromedeCushing ( 30%),androgènesavecsignes devirilisationchezlesfemmes ( 20%),œstrogènesavec signesdeféminisationchezleshommes ( 10%),sécrétion mixte ( 35%).

Untiersdestumeursvirilisantesestmalin.Lestumeurs féminisantessontpresquetoujoursmalignes,cequirepré- sente10%desCCS[4].

Phéochromocytome malin

Le tableau clinique des PC (dû à l’excès de catécho- lamines) comprend : hypertension artérielle (HTA) avec hypokaliémie, perte de poids, pâleur par vasoconstric- tion périphérique. La triade symptomatique typique dite

« triade de Menard » (céphalées pulsatiles, palpita- tions cardiaques et tachycardie, des sueurs profuses) est inconstante. Aucun de ces signes cliniques n’est pour autant évocateur de malignité [1]. La présentation cli- niqued’unPCMestidentiqueàcelledelaformebénigne.

D’ailleurs,lapersistancedetauxélevésdeméthoxyamines plasmatiques ou urinaires, de signes cliniques après la surrénalectomie est très évocatrice de métastases rési- duelles [1]. La recherche d’un contexte génétique est systématique.

Les PCM sont sécrétants (catécholamines) dans 85 % des cas. Dans ce cas, 3 types de complications peuvent survenir:lestroublescardiovasculaires(HTA,cardiomyopa- thiedilatée...),lestroublesgastro-intestinaux(constipation extrême)etlesévénementsosseux(70%despatientsdéve- loppent des métastasesosseuses majoritairementlytiques quientraînentdans80%descasdesdouleurs,fracturesou compressionsmédullaires)[11].

Métastase surrénalienne

EncasdeMS synchrone,lessignes cliniquessont dominés parceuxducancerprimitifetd’éventuellesautreslocali- sations.SilaMSestmétachroneetisolée,elleestsouvent asymptomatiqueetdécouverteaucoursdelasurveillance ducancerprimitif[1].

Diagnostic biologique

Les incidentalomes surrénaliens sécrétants sont minori- taires (15 %) [12]. La recherche d’une hypersécrétion doit cependant être systématique, pour écarter un hypercortisolisme infraclinique (« pré-Cushing ») ou un phéochromocytome(encasd’HTAoud’hyperaldostéronisme primaire). Les autres sécrétions anormales (tumeur viri- lisante), souvent « criantes » cliniquement, sont excep- tionnellement à l’origine d’un incidentalome surrénalien [9].

Avantde réévaluer lescritères d’imagerie,il est donc important, dans un premier temps, de réaliser un bilan biologique. Outre une glycémie à jeun (diabète possible dans les hypercortisolismes et les PC), des dosages hormonaux (Tableau 1) sont recommandés au décours d’une consultationd’endocrinologie(interrogatoireorienté,âge, comorbidités). Un bilangénétique n’est réalisé qu’en cas d’orientation vers un contexte héréditaire (antécédents familiaux,patientsjeunes,tumeursbilatérales,localisation extrasurrénalienne).

Quandl’imagerieestréaliséesuiteàunbilanhormonal anormal,onnepeutpasparlerd’incidentalome,mêmesile diagnosticdecertitudeestencoreinconnu.Desorientations diagnostiquespeuventêtreétabliesparleproﬁlhormonal.

Lasécrétiond’hormonessexuellesoumixte(cortisolethor- mones sexuelles) est un argument de malignitépour une tumeurdelacorticosurrénale.Laméthoxytyramineplasma- tiqueestunmarqueurprédictifdemalignitédesPC[14,15].

Un outil récent semble très prometteur pour différencier unetumeursurrénaliennecorticalebénigned’unemaligne: proﬁlstéroïdienurinairemesuréparspectrométriedemasse (GC-MSouLC-MS)[16].

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Tableau1 Bilanhormonaldesincidentalomes[13].

Recommandations

Typed’hormone Bilanbiologiqueinitiald’unIS

Glucocorticoïdes Cortisolémieà8h^a

Testàladexaméthasone^a(1mgà23h)dit«Testdefreinageminute» suivid’unecortisolémieà8hlelendemain(seuilde

normalité≤50nmol/Lou≤1,8␮g/dL)

Sicortisolémieà8hélevée(>138nmol/Lou>5,0␮g/dL): Cortisolémie(plasmatiqueousalivaire)àminuit

Cortisollibreurinaire(urinesde24h)ouACTHlematin(plasma)

Minéralocorticoïdes Kaliémie^a

Ratioaldostérone/rénine(seulementsiHTAet/ouhypokaliémie) Catécholamines Métanéphrinesfractionnéesurinaires(urinesde24h)etcréatininurie

simultanée^a ou

Métanéphrineslibres(plasma)notammentsiinsufﬁsancerénale(non remboursé)

Stéroïdessexuels:

androgènes(sipointd’appelclinique oususpiciondeCCSàl’imagerie)

SulfatedeDHEAsérique 17-OH-progestérone Testostéronesérique ComposéS

17hydroxyprogestérone

a Bilansystématiquedepremièreintention.

Diagnostic radiologique

Taille de la tumeur

Elle peutêtreprédictive delamalignitéd’unemasse sur- rénalienne. Au-delà de 6cm, la proportion de tumeurs malignesestde25%,alorsqu’elleestinférieureà2%pour lesmassesdemoinsde 4cm[9].Ainsi undiamètretumo- ral>6cmestunargumentdemalignité.Compte-tenudela croissancetumoralegénéralementrapidedesCCS,ilaété proposépourlesincidentalomes,initialementsurveillés,de refaireunetomodensitométrieabdominaleà6moiset1an.

Encasdestabilité,iln’yapasd’argumentpourrecomman- derunsuiviradiologiqueultérieur[1].

Pour les CCS, La spéciﬁcité est respectivement de 52, 80, 95 et 98 % pour des diamètres>4cm,>6cm,>8cm ou>10cm[1].

Pour les PCM, la spéciﬁcité est respectivement de 20, 65et89%pourdesdiamètres4cm,6cmet8cm[17].

Caractéristiques de la tomodensitométrie (TDM)

L’étude de la densité spontanée différencie les lésions bénignes, riches en graisses, des lésions malignes, plus pauvres,avecunesensibilitéetunespéciﬁcitéde71et98%, respectivement [9]. Ainsi, les tumeurs malignes auraient une densité spontanée plus importante que les tumeurs bénignes. Dans la série de Szolar et al., les densités moyennesdestumeurssurrénaliennessont:39UHpourles CCS,44UHpourlesPCMet34UHpourlesmétastasessur- rénaliennes(contre8UHpourlesadénomessurrénaliens).

Cettetendanceseraitconﬁrméesurlesdensités10minutes aprèsinjection(lamesuredesdensitéstardivespermetde calculerlelavage)[18].

Encoreplusprécis,estl’analysedurehaussementdela masse,aprèsinjection.Ainsi,lerehaussementàl’injection desCCS, des PCM etdesmétastases surrénaliennesserait signiﬁcativementplusélevéqueceluidesadénomessurle tempstardif.Cerehaussementàl’injectionpermetdecal- culerlewash-outoulavagevasculaire(traduitlerelargage duproduitde contrasteiodé parlalésion surrénalienne).

Ainsi,unwash-outlent(rétentionduproduitdecontraste) estsuspectdemalignité[5,19].

Caractéristiques de l’imagerie par résonnance magnétique (IRM)

L’IRM abdominale n’apporte pas d’élément diagnostique supplémentaireparrapportauscanner(sasensibilitéetsa spéciﬁcitésont moindre:78et87 %respectivementdans lacaractérisationtissulaire[9]).Lagrandelenteurduwash- out,aprèsinjectiondegadolinium,estcaractéristiquedes CCS.LeslésionsbénignesontenT1etT2uneintensitéde signalégale oulégèrement inférieureà celledu foienor- mal[20]. Lephéochromocytome présenteunhyper signal T2 évocateur : rapport surrénale/foie>3 et un rehausse- mentrapideetintenseàl’injectiondegadolinium.

En séquences classiques, l’IRM apprécierait mieux, l’envahissementlocal etveineuxd’une tumeurpotentiel- lement maligne et serait plus précise. Elle peut donc compléterlesdonnées duscanner abdominalpour afﬁner lebiland’extensionlocorégionale,métastatique,vasculaire ouganglionnaire.Mêmedanscesindications,l’amélioration delarésolutiondelaTDMdevraitlimiterlaplacedel’IRM.

Laséquencephase-oppositiondephaseouspectroscopie par résonnance magnétique est utile. Une diminution du signalenoppositiondephase(eau+graisse/graisse—eau) de20%seraitenfaveurd’unadénome[21],leplussouvent

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riche en graisse intracellulaire (spéciﬁcité et sensibilité élevées[22]).

Caractéristiques scintigraphiques : imageries fonctionnelles

Tomographie par émission de positons (TEP) au Fluorodésoxyglucose(¹⁸F) ou 2-désoxy-2-(18F) ﬂuoro-D-glucose(18F-FDG)

Traceurle plus utilisé enoncologie, le 18F-FDG reﬂètele métabolismedeslésionstumorales,quiestaugmentéencas delésionmaligne.Devantune lésionsurrénaliennehyper- métabolique,ilfautévoquerquatrediagnosticsprincipaux: unPC,unCCS,uneMSouunlymphome.

EncasdesuspiciondeCCS, laTEP-18FDGestl’examen scintigraphiquederéférence,tantàlaphasediagnostique quepourlesuivi[21,24].LaTEPestégalementutiledansle biland’extensiondesCCSpourlediagnosticdesmétastases àdistance.

Cetexamen permetdecalculerlerapport duSUVmax (maximalstandarduptakevalue)delatumeursurceluidu foie(SUVmaxtumeur/SUVmaxfoie).Unrapport≥1,45est fortementprédictifdemalignité[25].

LaTEPau18F-FDGsembleavoirunintérêtdifférentpour caractériserlestumeursdelamédulla,carilestconnuque les PC bénins comme malins peuvent présenter une cap- tationdu18F-FDG[26].Elleestmaintenantrecommandée danslebiland’extensiondesphéochromocytomesmalinsen préopératoire[27].

Tomographieparémissiondepositonsau18F-DOPA (Fluoro-18-L-Dihydroxyphenylalanine)

EncasdesuspiciondePC, letraceur dechoixestle 18F- DOPA.Ilestutileaudiagnosticpositifetaudiagnosticdes éventuelles localisations secondaires, avec une sensibilité proche de100 %. Ilestplus sensible que le MIBGetpeut êtrecoupléau18-FDG[28].

Scintigraphie au Méta-iodo-benzylguanidine mar- quéeàl’iode123(¹²³I-MIBG)

Traceur spéciﬁque dela médullo-surrénale, la ﬁxation du

123I-MIBG, en regard d’une masse surrénalienne, est très en faveur d’un PC [26]. Classiquement utilisée depuis les années 1980 pour conﬁrmer le diagnostic de PC, elle peut être utile quand les dérivés méthoxylés sont limites ou variables d’un prélèvement à un autre. Quand le diagnostic de PC est posé, elle élimine aussi les autres localisations ou de rares métastases [9] maisdans ce cas, elle est progressivement supplantée par la TEP (elle garde seulement une indication quand la TEP est indisponible).

EncasdePCM,sonutilisationnedevraitselimiterqu’aux maladespouvantrépondreàuneradiothérapieinterne(ou radiothérapie métabolique) à l’iode 131 (¹³¹I), vectorisée au MIBG (prédictivede l’efﬁcacitédecette radiothérapie métabolique)[11,29].

Diagnostic anatomopathologique

Diagnostic préopératoire : biopsie percutanée

La place de la biopsie percutanée est très limitée. Elle n’est pas recommandée chez un patient sans antécédent néoplasique[30]. Laseule indicationest unesuspicionde

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métastase surrénalienne oucelle d’un lymphome ou d’un sarcomerétropéritonéal[1].Mêmedanscescirconstances, ilfautd’abordécarterformellementunPCinfracliniquecar la prévalencede cedernier chezunpatient porteur d’un cancer extra-surrénalien est relativement élevée, de 5 à 25%[9].

En cas de suspicion de CCS, elle est contre-indiquée [21], du fait du risque de dissémination tumorale, liée à larupturecapsulaire[1].Ellepeutêtreexceptionnellement nécessaire(aprèsavoirécartéunPC)pourconﬁrmerundia- gnosticd’une lésionsurrénalienne d’emblée métastatique irrésécable (elle doit alors être associée à un marquage immunohistochimieanti-SF1)ouencasdedouteentreune métastasesurrénalienneetunCCSnonsécrétant[31].

En cas de suspicion de PCM, elle est classiquement contre-indiquée (risque d’hypertension maligne sur déchargedecatécholamines)[13].

Diagnostic postopératoire

Carcinomecorticosurrénalien Lescorehisto-pronostiquedeWEISS

En cas de diagnostic douteux de CCS, les lames doivent êtrereluesparunpathologistespécialisé,danslecadredu réseau COMETE,une double lecture est recommandée au seinduréseau.

En cas de doute sur l’origine corticale ou non de la tumeur,larechercheimmunohistochimiquedel’expression duSteroidogenicFactor-1(SF-1)doitêtresystématiquecar il s’agit du marqueur le plus sensible et spéciﬁque de la corticosurrénale[32].

Danslescorticosurrénalomesavérés,l’examenanatomo- pathologique est capital pour établir le diagnostic de corticosurrénalome.Ilpermetl’établissementﬁnaldustade

pTNM,le statutderésection«R»etsurtout lecalculdu score deWeiss. Le compte-rendu devra doncentre-autre préciserchacun des neuf items du score de Weiss : trois sontliésàdescaractéristiquesarchitecturalesdelatumeur (présencede nécrose, architecture diffuse,<25 % decel- lulesclaires),troisàdescaractéristiquesnucléaires(grade nucléaire élevé, nombre de mitoses élevé, présence des mitosesanormales)ettroisàdescaractéristiquesinvasives delatumeurelle-même(franchissementcapsulaire,inva- sionsinusoïdale, invasionveineuse).Un point estattribué paritem.Ils’agit d’unscore histo-pronostique :unscore supérieurà3estenfaveurd’unetumeurmaligne.

Le diagnostic de malignité est doncretenu quand une tumeurlocaliséeprésente unscorede Weiss≥3 et/ouen cas d’envahissement local ou de métastases à distance [1,5,23,24,33].

ClassiﬁcationTNMdesCCS

Ladernièredatede2009(Tableau2)[34].Elleaunevaleur pronostiqueetestutileàlapriseenchargethérapeutique.

Phéochromocytomemalin

LediagnostichistologiquedePCneposeengénéralpasde problème.LediagnosticdePCMest,enrevanche,beaucoup pluscontroversé[35].

Actuellement,laseulepreuveformelledemalignitéest l’envahissementdesorganesdevoisinageoulesmétastases àdistance[6,20,35].L’invasioncapsulaireetl’invasionvas- culairesontconsidéréescommedescritèresàhautrisquede malignitémaisnesontpastoujoursassociéesàunemaladie métastatique[1,19].Iln’existedoncaucuncritèreanatomo- pathologique ensoi, capable d’afﬁrmer la malignitéd’un PC.

Bien que non validé (parfois discordant avec d’autres critères immunohistochimiques), le score pronostique le plusutiliséestlePheochromocytomaoftheAdrenalGland ScaledScore (PASS),proposé en2002 par Thompson[25].

Il repose sur : atypies nucléaires (1 point), index mito- tique>2mitoses/10HPF(HighPowerField=champsàfort grossissement) (2 points), mitoses atypiques (2 points), cellularité(2points),monotoniecellulaire(2points),architecture diffuse (2 points), nécrose (2 points), invasion vasculaire(1point),invasioncapsulaire(1point),envahis- sementextra-surrénalien(1point).Unscoreinférieurà4est enfaveurdelabénignité,supérieurà6,delamalignité.Il n’estpasrecommandéenpratiquecourante[1].

Métastasesurrénalienne

Lescancersprimitifssontenpremierlieu:cancerdupou- mon(35%),cancerdurein,cancerdusein,mélanomemalin, cancerdel’estomac,cancercolorectaletlymphome. Une localisationsurrénalienne isolée est rare, mais restesou- vent conﬁnée à la glande, d’où l’intérêt d’une chirurgie d’exérèse[1].

Lesmétastasessurrénaliennessont classéesM+dans la classiﬁcationTNMducancerprimitif.

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Tableau2 ClassiﬁcationTNM2009duCCS[34].

pT Tumeurprimitive

pTx Tumeurprimitivenonévaluable

pT1 Tumeur<5cm,pasd’extensionendehorsdelasurrénale pT2 Tumeur>5cm,pasd’extensionendehorsdelasurrénale

pT3 Tumeurquellequesoitlatailleavecenvahissementlocal,maissansatteintedesorganesadjacents (rein,diaphragme,grosvaisseaux,pancréas,foie)

pT4 Tumeurquellequesoitlatailleavecenvahissementdesorganesadjacents(rein,diaphragme, pancréas,foie)ouenvahissementdesgrosvaisseaux(veinesrénalesouveinecaveouaorte) pN Extensionrégionaleganglionnaire

pNx Ganglionsrégionauxnonévaluables

pN0 Absenced’extensionganglionnairerégionale pN1 Présenced’uneextensionganglionnairerégionale M Extensionmétastatiqueàdistance

Mx Extensionàdistancenonévaluable M0 Absencedemétastasedistante M1 Présencedemétastaseàdistance R Reliquattumoraloutumeurrésiduelle

Rx Reliquattumoralnonévaluable=Margenonévaluable

R0 Pasdereliquattumoral=Absencedemargepositive=Margesaine R1 Reliquattumoralmicroscopique=Margepositivemicroscopique R2 Reliquattumoralmacroscopique=Margepositivemacroscopique

Pronostic

Carcinome corticosurrénalien

Facteurs de risque

Unâgeavancéetlasécrétiondecortisolsemblentassociés àunpronosticplussévère[23].

Paramètres histologiques

Plusieurs marqueurs moléculaires pourraient aussi être associés à un mauvais pronostic. Ils sont mesurés en

immunohistochimie (accumulation nucléairede p53,forte intensitédumarquagedeSF-1,accumulationnucléairede labêta-caténine),oupardestechniquesdebiologiemolécu- laire(proﬁld’expressiondesgènesenfaveurd’unetumeur demauvais pronostic,niveaudeméthylationélevéedela région promotricedes gènes, combinaison particulièrede pertesetdegainschromosomiques)[23]sansqueleuruti- lisation,enpratiquecourante,soitrecommandée.

La proportionde cellule en mitose (grade) est un cri- tèred’agressivitéreconnuenhistologie.DansleCSS,ilest expriméparl’analysed’unmarquageimmunohistochimique dirigé contre le Ki 67. Il s’exprime en pourcentage. Plus il augmenteplus le pronosticest péjoratif (>10 %: Haut risque;>30%:trèshautrisque).Ainsi,legradedelatumeur évaluéparlecomptagedesmitosesdanslatumeur,reﬂété parlemarquageimmunohistochimiquedirigéecontreleKi- 67estlecritèrepronostichistologiquereconnupourleCCS.

Mêmesilesindexdeprolifération,l’appréciationdela qualité delarésection,le statutganglionnaire,apportent aussidesinformationssurlepronostic.

NB:La classiﬁcationpTNMetle Ki-67n’ont pasqu’un intérêt pronostique, ils aident aussi à la prise en charge thérapeutique.

Classiﬁcations pronostiques

En 2004, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et l’Union Internationale contre le Cancer (UICC) validaient unestadificationbaséesurlatraditionnelleclassificationde McFarlanemodifiéeparSullivan[36].

Ilsemblepréférabled’utiliserlaClassiﬁcation«European NetworkfortheStudyofAdrenalTumors(ENS@T)»,cette classiﬁcationsemblesupérieureàcellepubliéeparl’Union Internationalecontrelecancer(UICC)[23]:

(9)

• stade1:tumeur<5cm(T1N0M0);

• stade2:tumeur>5cm(T2N0M0);

• stade3:tumeurlocaliséemaisavecmétastaseganglion- nairerégionale,sansmétastaseàdistance(T1/2N1M0) ou tumeur localement avancée (avec ou sans atteinte des organes et vaisseaux adjacents) avec extension ganglionnaire ou non mais sans métastase à distance (T3/T4N0/1M0);

• stade4:tumeur,quellequesoitlataille,quellequesoit sonstatutganglionnairemaisprésentantdesmétastases àdistance(T1-T4N0/1M1).

La survie à 5 ans est différente selon les stades de 66—82 %pour lesstades I,58—64 %pour les stades2, de 24—50%pour lesstades3etde0—17 %pourlesstades 4 [1,14].

L’absence de marge chirurgicale envahie (R0) est une condition indispensable à la survie à long terme [1]. De même, la rupture capsulaire est prédictive de récidive.

Trèsrécemment,ungrouped’expertsaméricains(United StatesACCStudyGroup)aproposédemodifierlaclassifica- tionTNMenyincluantl’invasionlympho-vasculaire,cequi impactesurtoutlesstadesT2etT3[37,38].Cettemodifica- tionprenantencomptel’invasionlympho-vasculaireaurait une valeurpronostique encore plus performantemais est troprécentepourêtrerecommandée.

Phéochromocytome malin

Aucunfacteurpronostique validén’existepourle PCM.La survieà5ansdesPCMs’étendde40à77%[11].

La croissance tumoraleest le motifprincipal dedécès des PCM. Le contrôle tumoral doit donc être l’objectif principal de la prise en charge des PCM. Cependant, les manifestationscliniques,duesàl’excèsdecatécholamines (hypertensionartérielle,constipation...),doiventêtretrai- téescarellesseraientresponsablesde30%des décèspar PCM [11]. Enﬁn, le décès consécutif à un autre cancer, notammentdansuncontextedemaladiegénétiques(NEM) estpossible[11,39].

Pour le PCM, plusieurs facteurs péjoratifsont été pro- posés : un volume tumoral important, l’existence ou le nombre de métastases viscérales et la présence d’une mutation du gène SDHB (Succinate déshydrogénase B) [11].

Traitement

Carcinome corticosurrénalien Principes chirurgicaux

Considérationstechniques

La chirurgie est l’élément clé puisque l’ablation

« complète » d’une forme localisée, tumeur intra- surrénalienne(stadeIetII)oufaiblementavancée(certains stadesIII),estlameilleurechanced’unevéritableguérison.

Elle devra être effectuée par unchirurgien expérimenté, intégré à une équipe multidisciplinaire dans un Centre expert(>10surrénalectomiesparan)[21].

Ilpeutêtrenécessairedepratiqueruneexérèseélargie aux organes de voisinage (rein, veine cave, rate, foie, pancréas et/ou estomac) pour obtenir une résection complète, de type R0 sans effraction capsulaire. Ainsi, à droite,unenéphrectomiepeutêtreréalisée.Àgauche,une spléno-pancréatectomie caudale plus ou moins associée à une néphrectomiepeut être réalisée. Le rein doit être préservéenl’absenced’envahissement.

UntraitementsubstitutifparHydrocortisoneperetpost- opératoireestrecommandépourlespatientssouffrantd’un hypercorticisme(cliniqueounon).

Curageganglionnairesystématique

Lalymphadénectomie locorégionale améliore la stadiﬁca- tion tumorale, réduirait le risque de récidive locale et amélioreraitla survie spéciﬁque [40] mais son impacten termesdesurviesansrécidiveetdesurvieglobaleestincer- tain[41]). Ses limiteset le nombre minimal deganglions qu’elle doit contenir ne sont pas consensuels. Elle doit auminimum retirerlesganglionspéri-surrénaliens(même s’ilssontrarement vus),enpassant au large delaglande sansla voir (emporter lagraisse monobloc), lesganglions hilairesdureinsous-jacent(troncs antérieurs pré-veineux ettroncs postérieurs retro veineux) et tous lesganglions suspects d’envahissementdans le bilanpréopératoire [5].

Enﬁn,pourlestumeursrésécablesmaisàhautrisque,elle doit emporter les curages cœliaque, mésentérique supé- rieur, para aortique ou para cave en fonction du côté [21].

Indications

Stadeslocalisés(StadeIetIIdel’ENSAT)

Lachirurgieestle traitementderéférence dessuspicions deCCSlocalisés[14].

DanslesstadesII,ilestproposéd’effectuerunechirurgie d’exérèselargeaﬁn deréduireletaux derécidivelocale.

Ainsi,lasurrénaleestretiréesansêtrevueenemportanten bloclagraissepérisurrénalienneouaumoinspéri-tumorale.

Lecuragedoitêtresystématique.

Laré-interventiondoitêtrediscutéeencentre expert, quandlachirurgieinitialen’estpasoptimaleoumacrosco- piquementincomplète(R2).

Chimiothérapienéoadjuvante

Ellen’estpasrecommandéepourlesCCSrésécableschirur- gicalement[21].

Voied’abord

Lavoied’abord deréférencepour unCCSouunetumeur suspectéede CCS restela chirurgie ouverte (laparotomie médianeousous-costale,thoraco-phréno-laparotomie)pour limiterles risquede récidive locale (effraction tumorale, traumatismechirurgicaledelapièce,dissémination,vapo- risation)[21].

Lavoied’abordlaparoscopiqueestcependantpossible, danslescentresexperts,pourlestumeurs<6cm.L’ENSAT la contre-indique pour les CCS de stade II, supérieur à 6cm. [5]. Elle est envisageable, seulement en l’absence designed’inﬁltration locale surl’imagerie et parunchi- rurgien expérimenté, pour des survies spéciﬁque et sans récidivecomparables àcelle dela chirurgieouverte [42].

Elleexigeuneexérèsecarcinologique(qualitéderésection, decurageetutilisationd’unsacd’extraction).Laconversion

(10)

apparaîtobligatoireencasdesuspiciond’unenvahissement local, en cas d’effraction tumorale (risque de dissémi- nation) ou en cas de doute sur une résection complète [5,13].

L’approche trans-péritonéale en décubitus latéral doit êtreprivilégiée.Unerevuerécenteconclutquelasurréna- lectomietrans-péritonéalerobot-assistéeauraitlesmêmes indications,avantagesetlimitesquelalaparoscopieconven- tionnelle[43].Encasdemalignitéincertaine, lataille en elle-mêmenereprésentepasunecontre-indicationformelle àunecœlioscopiecarellepourrafacilementêtreconvertie sinécessaire(constatationsperopératoires)[8].

Certains centres, rompus à la technique, proposent la surrénalectomie par rétro-péritonéoscopie (pour les tumeurs bénignes<4cm). Elle est contre-indiquée dans le CSS[5].

Traitementsadjuvants

Ilestjustiﬁéparlerisqueélevéderécidive(>50%)[14].

Radiothérapieadjuvante. Elle n’est pasrecommandée pourlesstadeIetIIréséquésenmargesaine(R0).

Une radiothérapie adjuvante du lit tumoral peut être proposéepour lesstades I-II R1ouRx.L’irradiationdu lit tumoraldoitdébuterleplustôtpossibleaprèslachirurgie pour unedosetotale de50à60Gy,endosesfractionnées d’environ 2Gy chacune. Un traitement concomitant par Mitotane (Lysodren^®) semblejustiﬁé, même s’iln’y a pas depreuved’efﬁcacitéd’untraitementcombiné[1].

Traitement médical adjuvant. Un traitement par Mitotane(Lysodren^®)nepeutêtresystématiquementrecom- mandépourlesstadesàrisquefaibleoumodéréderécidive (StadesI-IIR0etKi67≤10%).Alorsqu’ilestrecommandé pourlesstadesàhautrisqueévolutifs(R1nonréopérable ouKi67>10%)[5,14,24].

Quand un traitement par mitotane est décidé, il doit débuter le plus tôt possible après la chirurgie, dès que la clinique le permet (avant 3 mois et idéalement à6semaines).

LeMitotane,classiquementbientoléré, peut entraîner des effets secondaires de grade 1 et 2 (toxicité diges- tiveetnerveuse)quipeuventnécessiteruneréductionde dose (13 % des patients [1]). En cas de bonnetolérance, la durée du traitement adjuvant est d’au moins 2 ans et maximum5ans,aveccontrôlerégulierdelamitotanémie [5,14,21].

Unechimiothérapieadjuvante(idéalementdanslecadre d’essaiscliniques)peutêtrediscutéechezlespatientsàtrès hautrisquederécidive(Ki67>30%,thrombusveineuxcave, R1,R2nonréopérables).

Stadeslocalementavancés,métastatiques(Stades IIIetIV)etrécidives

Chirurgie

Chimiothérapie néo adjuvante. Pour augmenter les chances de résection en marge saine, certains stadeslocalementavancés(diagnosticdecertitudedeCCS), pourraient bénéﬁcier d’une chimiothérapienéoadjuvante associant mitotane et étoposide ou cisplatine [44]. Cela restedébattu,étantdonnéle faibletauxderéponseetle risquedepertedetemps(croissancerapideduCCS).

Considérationstechniques. Quandlachirurgieestrete- nue,lavoied’abordcoelioscopiquen’estpasrecommandée.

PourlesstadesIII,lachirurgiegardeuneplacesiellepeut êtrecomplèteavecunerésectionmonoblocdesorganesde voisinageassociéeàlasurrénalectomie[21].

Pour les stades III par envahissement vasculaire, l’irrésecabilitédoitêtreconﬁrméeenuncentreexpert[5].

PourlesstadesIVavecunnombrelimitédemétastases intraabdominales, un traitement chirurgical complet, en un temps, peut être envisagée, si la résection complète en marge saine de la tumeur primitive et de toutes les métastasesestréalisable.Enprésencedemétastasesextra abdominales, la chirurgied’exérèse peut aussi être envi- sagée, si les localisations secondaires sont accessibles à un traitement focal efﬁcace (radiothérapie stéréo- taxique,cryoablation,radiofréquence,chimioembolisation, microondes...).

(11)

PourlesstadesIVinextirpables,lachirurgiederésection de la tumeur primitive n’a pas d’intérêt chez un patient asymptomatique[21].Lachirurgiepalliative(R2)peutêtre discutée chez un patient symptomatique et/ou sur une tumeur hypersécrétante malgréun traitement médicalet à partirdu momentoùau moins80 % duvolumetumoral peutêtreretiré[5].

Traitements adjuvantsà la chirurgie. Le Mitotane est recommandé chez les patients à haut risque de récidive (stade>III R0, R1 ou Ki67>10 %) associé ou non à de la radiothérapieadjuvante.

Traitementmédicalexclusif

Lesrarespatientsenréponseoustabilisésdurablementsous cestraitements,laprise enchargedoitêtre réévaluéeet lestraitementslocauxvoiruneréductiontumoralepeuvent êtrerediscutés.Dans cecontexte,si unnombrelimitéde lésionsprogressent,uneapprochefocaledeceslésionspeut êtrediscutée.

Mitotaneenmonothérapie. LeMitotaneestindiquéen monothérapie en cas de tumeur localement avancée non accessible à un traitement local [5]. Il peut améliorer la qualitédevieencasdetumeursécrétante[1].

Lespatientsmétastatiquesd’embléeneseraientpasles meilleurscandidatsauMitotaneenmonothérapie[45].

Chimiothérapie. Danslestumeurslocalementavancées avecfacteurs péjoratifs(grosvolumetumoral,symptômes incontrôlés, index de prolifération élevé, tumeur rapide- ment évolutive), le protocole le plus fréquent est une association Etoposide-Doxorubicine-Cisplatine (EDP) et du Mitotane(=EDP-M),nonsanseffetsecondaire[46].

LespatientsprogressantsousMitotaneenmonothérapie doiventsevoirproposerunetriplechimiothérapieparEDP, voirdestraitementslocorégionaux.

Récidives

Touterécidivejustiﬁeunepriseenchargepersonnalisée.

Précoce(<6moissuivantlachirurgieouletraitement locorégional)

UntraitementparEDP-Mestrecommandéenpremièreligne plutôt qu’une prise en charge locorégionale (notamment chirurgicale).

Tardive(>12mois)

Lachirurgieitérativesemblelemeilleurtraitementdesréci- diveslocalestardivesrésécables,silachirurgieinitialeétait R0[1,5].Elledoitalorsêtrelaplusprécocepossible[5].

Untraitementfocalestaussienvisageable,sil’ablation complèteestpossible.

Danscescasderécidivetardive,untraitementadjuvant parMitotaneestrecommandéleplustôtpossible.

(12)

Phéochromocytome malin

Le traitement est le plus souvent multimodal. Il repose surlachirurgied’exérèse(surrénalectomieenmargesaine etexérèse des métastases), le contrôle pharmacologique (médicamenteux)dessymptômeshormonauxetlestraite- mentssystémiques.

Traitement médical préopératoire

Lebutdelapréparationpharmacologiquepréopératoireest deprévenir lesconséquences délétères des déchargesde catécholaminesinévitablesdurantlachirurgie.

Hypertensionartérielle

L’hypertensionchroniquedesPCconduitàdesmécanismes physiologiquescompensatoiresdontlebutestdediminuer la pression artérielle. Lachute abrupte du taux de caté- cholaminesaprèsl’extractiondelapièce(oudéjàaprèsle contrôledelaveinesurrénalienneprincipale)peutconduire àunedilatation vasculairerapide etdoncàune hypoten- sionqui peut être majeure etpeu sensible aux agonistes adrénergiques.

Le traitement de référence repose sur les alpha- bloquants.Enpréopératoire,cetraitementdoitcommencer entre7à14joursavantl’intervention[29].Ilestassociéà desmesureshygiéno-diététiques(régimesanssel).

Les alternatives résident dans la prescription d’autre antagonistes non sélectifs des récepteurs adrénergiques alpha et beta, d’anticalciques et/ou de substances qui inhibentlasynthèsedescatécholamines[11].

Diabète

Le métabolisme glucidique est très fréquemment anor- malenpréopératoire (>60 %des patients)etrestealtéré enpostopératoireimmédiat.Latendancehyperglycémique est liée au taux élevé de catécholamines circulantes qui induisent, d’une part, une glycogénolyse et la libération d’acides gras et, d’autre part, suppriment la sécrétion d’insulinevialesrécepteursalpha-adrénergiquedescellules bêtadesîlotsdeLangerhans[8].

Surveillance active ou traitement différé

Cettestratégieestàdiscuter,aveclepatientetsesproches, danslesformesincurables(irrésécablesouinopérables),au vudelasurvieàlongtermesupérieureà10ansdanscertains sous-groupesinopérablesetdelamorbi-mortalitéthérapeu- tiquepotentielle.Elleexigeunsuivirégulieretrapproché cliniqueetparimagerie(tousles3moisaudébutavecun espacementprogressifenfonctiondel’évolution:tousles 6moispuissuiviannuel)[11].

Troisarguments interdisentcetteoption : unesympto- matologiehormonaleincontrôlée,unhautvolumetumoral (≥7 métastases osseuses, atteinte hépatique≥50 % du parenchyme,multiplesnodulespulmonairesdeplusde2cm) ouuneprogressionradiologique(selon lescritères RECIST 1.1)[11].

Traitement chirurgical

Principe

LeprincipechirurgicaldanslesPCMestlemêmequedansles formesbénignes:l’exérèsedoitêtrecomplète.Cependant danslePCMellen’estretenuequesitoutesleslocalisations

sont résécablesenmargesaine(surrénalectomieetéradi- cationdesmétastases,chirurgicaleouinterventionnelle).

Premièreétapedutraitement,lachirurgieestcependant rarementcurativeseule.

Encasdemétastaseshépatiquesmultiples,pourobtenir l’exérèse complète de toutes les localisations tumorales, la surrénalectomie peut être associée efﬁcacement à des techniques de chimioembolisation, de cryoablation ou de radiofréquence[47].

EncasdePCMmétastatiquesounonrésécables,undebul- kingchirurgical peut être discutéà viséesymptomatique, bien qu’il n’améliorerait pas la survie (niveau de preuve scientiﬁquetrèsfaiblepourcessituationsrares).Leration- nelest de réduirela production decatécholamines etde diminuerlamassetumoraleenvued’untraitementadjuvant [8].

Considerationstechniques

Une chirurgieouverte estrecommandée pour lesPCM.En cas de PCM localement avancé sans localisations secondaires,unabordsous-costalestprivilégié[8];lesorganes devoisinagesdoiventparfoisêtreréséquésmonoblocavec latumeur.

Dans de rares indications, une thoraco-phréno- laparotomie est possible lorsque l’exérèse envisagée est extrêmement volumineuse, en particulier à droite.

Cette voieoffreune vueparfaite autourdelaveine cave inférieureetderrièrelefoiemaisestpluslongueàouvrir etfermer etimplique une morbiditépropre àla thoraco- phréno-laparotomie.Lesautresvoiesd’abordenvisageables sontleslaparotomiesmédianes,bi-sous-costales.

L’indicationd’uncurageganglionnairesystématiqueest débattue et ne peut pas être recommandée en pratique courante[8].

Lasurrénalectomiecoelioscopiquetransourétropérito- néale,abordidéalpourlesPC<6cmetsansenvahissement local,n’estpasrecommandéedanslePCM[29].Encasde PCM diagnostiqué secondairement, il n’a pas été observé de récidive plus importante après laparoscopie, mais les effectifs des études sont faibles. Ilenest de même pour lesprocéduresrobot-assistées.

Enperopératoire,touslesmédicamentspouvantinduire une libération d’histamine (thiopentone) ou de catécho- lamines (éphédrine) devraient être proscrits. En cas de tachyarythmie etdecrises hypertensivesdéclenchées par lesmanipulationschirurgicales,desbêtabloquants,dusul- fatedemagnésium,delalidocaïne,delanitroglycérineou dela phentolamineserontadministrés. Acontrario,après l’exérèse dela tumeur, des épisodes hypotensifs peuvent survenir correspondant à la diminution brutale et importante du taux de catécholamines circulantes et justiﬁent l’administration de médicaments sympathicomimétiques.

Par ailleurs, des glucocorticoïdes peuvent être utiles en casd’hypotensionréfractaireauremplissagevolémiqueet auxagentssympathicomimétiques,ilspermettentderéac- tiverlesrécepteursalphaetbéta-adrénergiquesdemeurés quiescentsparl’hyperactivitésympatho-adrénergiquepré- existante[8].

Lorsde l’extraction duPCM, une hypoglycémie sévère peutsurvenir,dueàlasécrétioninsuliniqueaugmentéepar le pancréas dont les cellules bêta ne sont plus bloquées parlescatécholamines.Cettehypoglycémiepeutconduire à des états confusionnels voire même au coma et à un

(13)

arrêt respiratoiresi laglycémien’est pas contrôléerégu- lièrement.Ilfautmentionnerquelessymptômesclassiques d’hypoglycémiepeuventêtremasquéspendantl’anesthésie généraleetenpostopératoireimmédiatenraisondemédi- camentssédatifsetanalgésiques utiliséspour contrôlerla douleur.Ilestdoncnécessairedecontrôlerlaglycémieet d’adapterlesperfusionsdesolutionsglucosées[8].

Enper-etpostopératoireimmédiat,latensionartérielle, la fréquence cardiaque et la glycémie doivent être sur- veilléesattentivement[29].

Traitementadjuvant

Actuellementiln’yapasdeplacepouruntraitementadju- vantencasderésectionincomplètemicroscopique(R1)en l’absencederécidive(clinique,biologiqueouparimagerie) [48].

En cas de R2, situation similaire à un chirurgie pal- liative de réduction tumorale (non carcinologique), une radiothérapieinternecomplémentaireassociéeounonàune chimiothérapiedoitêtreenvisagée[6].

Radiothérapie métabolique à la MIBG exclusive

En cas de scintigraphie positive (environ 60 % des sites métastatiquessontavidesdeMIBG),laradiothérapieméta- bolique à la 131I-MIBG est indiquée comme traitement exclusifouadjuvant.

Elledonnedesréponsestumoralesvariables(24à45%), avecunefaibletoxicité.Une rémissiondeplusde2ansa étéobservéepour25à30%despatients[1].

Traitements systémiques

Chimiothérapie

Elle est indiquée en 1^re intention en cas de tumeur non opérable oud’échec de laradiothérapie métabolique. Le protocoledechimiothérapieleplusemployéestuneasso- ciation Cyclophosphamide-Vincristine-Dacarbazine ou CVD (protocole proposé par Averbuch du fait d’une origine embryologique similaireà celle des neuroblastomes)dont les taux de réponse sont extrêmement variables. Peu d’études(rétrospective, effectifsfaibles) sont disponibles etleurscritères d’évaluation, lesmodalitésd’imagerieet la caractérisation insuffisante des patients rendent leur comparaisondifficile[11]. Letaux deréponse biologique, varieeneffetde0à78%etlaréponsetumoralede0à50% [47].Laréponse,quandelleestprésente,seraitdecourte durée(<2ans).Aucuneétudeprospectiven’aconfirméces résultats.

Les données concernant d’autres associations sont encorepluslimitées[1,11].

Certains patients atteints de PCM sont décédés en raisondecomplicationshormonalesaucoursd’unechimio- thérapie. Ainsi, comme pour la chirurgie, les symptômes hormonaux doivent être contrôlés avant le début de la chimiothérapie,etlespremierscyclessontsurveillésétroi- tementàl’hôpital.Lescandidatsidéauxpourl’utilisationde lachimiothérapieentantquetraitementdepremièreinten- tionsontceuxenbonétatgénéral,présentantunemaladie àprogressionrapideet/ousymptomatique[11].

En cas de métastases osseuses multiples, la chi- miothérapie serait moins toxique que les agents radio pharmaceutiques[11].

Thérapiesciblées

Peu d’études sont disponibles sur les thérapies ciblées dans le PCM. Plusieurs séries différentes n’ont montré aucune réponse aux traitements testés (évérolimus, ima- tinib) [11]. Cependant, quelques cas cliniques ont décrit des réponses objectives au sunitinib avec une toxicité gérable. L’expérience combinée de deux grands centres anticancéreux (Villejuif-France et Houston-Texas) testant le sunitinib dans les PCM (et les paragangliomes malins) rapidementprogressifs a été rapportée en2012 avec des résultatsprometteursentermesdesurviesansprogression etd’impactsymptomatique(43%despatientsavaientune améliorationde leurHTA etcertains d’entre eux ont été enmesured’interrompreleurtraitementantihypertenseur) [49].

Ilapparaîtquelessymptômesliésauxhormonesdoivent êtreéquilibrés,avantledébutdutraitementsystémique.

L’expériencepréliminairedeplusieursautrescentresde cancérologieindique que le traitement anti-angiogénique estprometteur.Cependant,leseffetsindésirablessontfré- quentsetparfoissévères,entraînantunarrêtdutraitement ouuneréductiondeladose[49].

TraitementpalliatifdescomplicationsduPCM Letraitementdescomplicationsduesàl’excèsdecatécho- lamines,estnécessaire.

Complicationscardio-vasculaires:HTA

Letraitementparvasodilatateuralpha-bloquantestrecom- mandéenpremièreintention[29].Laphenoxybenzamine, indisponible en France, est le traitement le plus fré- quemment prescrit dans les PC. En France, la Prazosine (Minipress^®, Alpress) et l’Urapidil (Eupressyl^®, Médiaten- syl),agissantparblocage desrécepteurs␣1-adrénergiques périphériquespost-synaptiques,sontprescritsenpremière intention. Les alpha bloquants d’orientation plus urolo- gique, comme la Doxazosine (Zoxan^®)ou la Térazosine (Hytrine^®)sontaussiproposés.Lesinhibiteurscalciquesou lesinhibiteursdel’angiotensine2sontdesalternativesen casd’intoléranceoucontre-indications.

Troublesdigestifs

Laconstipationestpriseenchargeparlesmoyenshabituels (mucilages,laxatifsosmotiques,lubriﬁants,émollients,sti- mulants,lavements...) même si elle peut être améliorée parlesalphabloquants.Siellerestetrèsinvalidantemalgré tout,uneiléostomiedoitêtrediscutée[29].

Évènementsosseux

Lespatients porteurs de métastases osseuses nécessitent un traitement palliatif multimodal associant antalgiques chimiothérapieetpriseenchargeinterventionnelle(radio- thérapie antalgique, laminectomie de décompression, stabilisationosseuseoucimentoplastieetexérèse/ablation) [29].

Encas demétastase osseuse,ilfautdiscuteruntraite- ment préventif des événements osseux (inhibiteurs de la résorptionosseuse:bisphosphonatesouDénosumab).

Diabète

Undiabètedetype2induitparl’excèsdecatécholamines circulantesjustiﬁeraunepriseenchargeadaptée[13].

(14)

Métastase surrénalienne

Encasdemétastasesurrénaliennemétachroneetisolée,le traitementchirurgicalparsurrénalectomieapporteungain desurvie,qui dépend évidemmentde l’origine ducancer primitif. Toute tumeur confondue, la médiane de survie varie de 20 à 30 mois après surrénalectomie contre 6 à 8moissans[1].

Une autre option réside dans les traitements focaux (radiofréquence, radiothérapie stéréotaxique, cryoablation.).

Suivi

Carcinome corticosurrénalien

Après résectioncomplète, une surveillance clinique, hor- monaleetparimagerie(scannerthoraco-abdomino-pelvien ou 18FDG-TEP) tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans est recommandée [5]. Au- delàde5ans,lasurveillanceestraisonnablemaisdoitêtre envisagéeaucasparcas.

PourlesCCSavancés,leprotocoledesurveillancedépend des facteurs pronostiques,l’efﬁcacitéattenduedu traitement et la toxicité liée au traitement, ainsi que sur les optionsthérapeutiquesalternativesdisponibles.

Chez tous les patients, un bilan hormonal régulier est recommandé[5].

Phéochromocytome malin

Pourlesuivi,ilfautréaliser,àvie,desdosagesplasmatiques ouurinairesdemétanéphrinespourconﬁrmerl’éradication dela maladie(dépister une maladiepersistante)[29]. Un rythme semestriel la première année puis au minimum annuelpendant5ansestconseillé,pour évaluerlesmala- dies récidivantes oumétastatiques. Le suivi devraitdurer toutlavie,cardesrécidivesmalignespeuventarrivertrès tardivement aprèsle diagnostic initial etqu’un syndrome génétique peut rester non diagnostiqué malgré un dépis- tage génétique adéquat [8]. Il est possible d’espacer les surveillanceavecletemps(tousles6moisau-delàde10ans) [6]. Une TEP-18 FDG±DOPA est recommandé au moindre doute.

Métastases

L’éradication d’une MS n’inﬂuencepas le suivi spéciﬁque ducancerprimitif.Encasdetraitementconservateur,une imagerieparTEP-18FDGpeutcompléterlesuivihabituel.

Récapitulatif et arbres décisionnels des TMS

RecommandationsdesTMS(Tableau3).

Arbresdécisionnels:desalgorythmes résumentlaprise enchargerecommandéeencasd’ IS(Fig.1),desuspicion deCCS(Fig.2)etdesuspiciondePCM(Fig.3).

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Tableau3 RécapitulatifdesrecommandationsdiagnostiquesetthérapeutiquesdesTMS.

Carcinome corticosurrénalien

Phéochromocytome malin

Métastase Surrénalienne

Niveaude preuve Recommandationsdiagnostiques

Clinique Interrogatoire(PFS, symptômes,contexte génétique)

Interrogatoire (PFS,symptômes, contexte

génétique)

Interrogatoire (PFS,symptômes, autres

localisations secondaires)

Modéré

Biologique Bilanhormonal corticosurrénalien

Bilanhormonal médullosuréna- lien

Biopsie percutanée

Modéré

Imagerie TDM/IRM

TEP-18FDG

TDM/IRM TEP-

18FDG±FDOPA

TDM TEP-18FDG

Modéré

Recommandationsthérapeutique:stadelocalisé 1^reintention Surrénalectomieenmarge

saine

Alpha-bloquants Puis

Surrénalectomie enmargesaine

Surrénalectomie outraitement focal

Modéré

Adjuvant Mitotaneet/ouradiothérapie externe(R1/Rx)

Radiothérapie métaboliqueàla MIBG

Fonctiondu primitif

Faible

Recommandationsthérapeutique:stadeavancé,métastatiqueounonopérable 1^reintention Exérèsecomplèteenmarge

sainedetoutesles localisations+Mitotanesi stadeIIIR0,R1ouKi67>10%

Alpha-bloquants Puis

Exérèsecomplète enmargesaine detoutesles localisations

Exérèsecomplète detoutesles localisations secondairesdu primitif

Faible

Alternative Mitotanesinon

opérable±Chimiothérapie (EDP)

Chimiothérapie (CVD)

siinopérable

Traitement systémiquedu primitif

Faible

Recommandationdesuivi

Moyens Bilanhormonal,TDM/TEP- FDGtousles3moispendant 2anspuistousles6mois jusqu’à5anspuisaucaspar cas.

Métanéphrines urinaireset plasmatiques touslesans,à vie±TEP-FDOPA

Fonctiondu primitif±TEP- 18FDG

Faible

TDM:tomodensitométrie;IRM:imagerieparrésonnancemagnétique;TEP:tomodensitométrieparémissiondepositons;18FDG: Fluorodésoxyglucose (¹⁸F) ; FDOPA : Fluoro-18-L-Dihydroxyphenylalanine ; R0 : pas de tumeur résiduelle ; R1 : reliquat tumoral microscopique; Rx:reliquattumoralnon évaluable; MIBG: Méta-Iodo-Benzyl-Guanidinemarquéeàl’iode123;Ki67 :Expression immunohistochimiqueduKi-67;EDP:Etoposide-Doxorubicine-Cisplatine;CVD:Cyclophosphamide-Vincristine-Dacarbazine.

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Figure1. AlgorithmedécisionneldesIS.TEP18FDG:tomodensitométrieparémissiondepositonsauFluorodésoxyglucose(18F);CCS: Carcinomecorticosurrénalien;PCM:phéochromocyotmemalin).

Figure2. AlgorithmedécisionneldesCCS.ttt:traitement;EDP:Etoposide-Doxorubicine-Cisplatine;EDP-M:Etoposide-Doxorubicine- CisplatineetMitotane;R0:pasdetumeurrésiduelle;R1:reliquattumoralmicroscopique;Ki67:expressionimmunohistochimiquedu Ki-67).

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Figure3. Algorithmedécisionnel desPCM.PCM:phéochromocytomemalin;HTA:hypertensionartérielle;ttt: traitement;CVD : Cyclophosphamide-Vincristine-Dacarbazine).

Conclusion

les IS sont fréquents mais rarement malins. La prise en charge des TMS, hautement spéciﬁque, justiﬁe donc en France, leur référencement au réseau COMETE (Matériel complémentaire, Annexe A). Ils nécessitentun bilan hor- monalsystématique,unbilanétiologiquepuisdemalignité.

Ilexistedessignesbiologiquesetradiologiquessuspectsde malignitémais seulsl’envahissement localet laprésence delocalisationssecondairespermetundiagnosticpréopéra- toire.La18FDG-TEPestunexamenindispensable aubilan diagnostique des TMS(bilan demalignitéetd’extension).

Ellepeutêtrecoupléau18F-DOPAencasdePC.

LebilanpréopératoiredesTMSestessentiel.Ilestbio- logique, morphologique,scintigraphique etplus rarement génétique(Tableau3).

PourlesCCS,Lediagnosticdecertitudeesthistologique et donc postopératoire. Le diagnostic de PC est clinique et biologique en préopératoire, facilement conﬁrmé par l’histologie. Par contre, le diagnostic de malignité est radiologique (envahissement local ou localisations secondaires)etplusrarementhistologique(envahissement devoisinage).

La prise en charge par exérèse complète de la TMS en marge saine, est la seule curative. La chirurgie sur- rénalienne présente une morbidité faible dans des mains expérimentées.Dansuncontexte carcinologique,unechi- rurgieouverteestleplussouventrecommandée.

EncoreplusquepourleCCS,lachirurgieduPCMnécessite unenvironnementmédico-chirurgicalentraînéàcetteprise encharge.

Destraitementsadjuvantspeuventêtreindiquésenfonc- tiondutypehistologiqueetdustade(outrelestraitements systémiques,ilsreposentsurleMitotanedansleCCSetsur laradiothérapiemétaboliquedanslePCM).

Déclaration de liens d’intérêts

PC, LF, TM, LR et PS déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

AF:co-investigateurGETUGAFU27.

AM:interventionsPﬁzer,Ferring,Ipsen,BMS.

NMJ:consultantColoplast,Bostonscientiﬁque;investi- gateurprincipalSoby.

PHS:BMS,Novartis,Janssen,BostonScientiﬁc.

Pour toute information complémentaire, consultez les liens https://dpi.sante.gouv.fr/dpi-public-webapp/

app/recherche/avancee et https://www.has-sante.fr/

portail/jcms/sd700659/fr/declaration-publique-d-interets?

portlet=sd700659&text.

Appendix A. Matériel complémentaire

Le matériel complémentaire (Liste des centres « Réfé- rence COMETE » — Cancers de la surrénale) accompa- gnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www.sciencedirect.com et https://doi.org/

10.1016/j.purol.2018.08.015.