L’hyperlactatemie congenitale

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31

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UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET

PHARMACIENS PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Décembre 1989

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

0.

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

MARS 2014

ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique

BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie

BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique

EL KABBAJ DRISS Néphrologie

EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie

HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique

HASSANI AMALE Pédiatrie

HERRAK LAILA Pneumologie

JANANE ABDELLA TIF Urologie

JEAIDI ANASS Hématologie Biologique

KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique

LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie

MAKRAM SANAA Pharmacologie

OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique

RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV

SABRY MOHAMED Cardiologie

SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne

TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique

*

DECEMBRE 2014

ABILKACEM RACHID' Pédiatrie

AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale

BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation

BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale

BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie

BOUCHRIK MOURAD Parasitologie

DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique

DOBLALI TAOUFIK Microbiologie

EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie

EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation

EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie

FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique

JAHIDI MOHAMED O.R.L

LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie

OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique

SABIR MARIA Psychiatrie

SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Meziane meryem Dermatologie

Tahri latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale

EL ASRI FOUAD Ophtalmologie

ERRAMI NOUREDDINE O.R.L

NITASSI SOPHIA O.R.L

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines

JE DEDIE CETTE THESE ……

A MA TRES CHERE MAMAN FATIMA

Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que

tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé de me présenter depuis

ma naissance.

Tu représentes pour moi le symbole de la bonté, la source de tendresse

et l’exemple du dévouement.

Je te remercie pour ta bienveillance, tes encouragements, et tes prières

incessantes.

Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants suivent le

bon chemin dans leur vie et leurs études.

Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour mener à

bien mes études.

Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour. Puisse

Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue vie et

bonheur. Je t’aime Maman.

A LA MEMOIRE DE MON TRES CHER PAPA SIDI MOHAMED

Aucun mot ne saurait exprimer mon respect, mon amour éternel et ma

considération pour les sacrifices que tu as consentis pour mon instruction et

mon bien être.

Que ce modeste travail soit l’exaucement de tes vœux tant formulés, et

le fruit de tes innombrables sacrifices, bien que je ne t’en acquitterai jamais

assez.

Que Dieu, le miséricordieux, t’accueille dans son éternel paradis, tu me

manques énormément, et sache que tu ne quitteras jamais mes pensées.

A MES CHERS FRERES ET SOEURS, SABIL, ABDELLAH,

HOUDA, AMINA, HIBA, SANA, MINNA, ET HABIBA

Mes frères et sœurs, les mots ne suffisent guère pour exprimer

l’attachement, l’amour et l’affection que je porte pour vous. Vous êtes mes

anges gardiens et mes fidèles compagnons dans les moments les plus délicats

de ma vie. Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé

et de réussite.

A MES DEUX GRAND MERES, MES TANTES ET MES ONCLES

Je vous dédie ce travail en témoignage de l’amour du respect que j’ai

pour vous.

Puisse Dieu vous préserver et vous procurer tout le bonheur et la

prospérité.

A MON FIANCE HATIM

Ton soutien moral, ta gentillesse sans égal, ton profond attachement

m'ont permis de réussir mes études. Sans ton aide, tes conseils et tes

encouragements ce travail n'aurait vu le jour.

Que Dieu réunisse nos chemins pour un long commun serein et que ce

travail soit témoignage de ma reconnaissance et de mon amour sincère et

fidèle.

A MES BEAUX FRERES YOUSSEF ET KHALIL

En témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde

reconnaissance, je vous souhaite une vie pleine de bonheur et de succès et

que Dieu, le tout puissant, vous protège et vous garde.

A MES CHERS PETITS NEVEUX ET NIECES, MOHAMED

GABRIEL, SABIL, SHERAZADE, HAJAR, ET JAD

Aucune dédicace ne saurait exprimer tout l’amour que j’ai pour vous,

Votre joie et votre gaieté me comblent de bonheur. Puisse Dieu vous garder,

éclairer votre chemin et vous aider à réaliser à votre tour vos vœux les plus

chers.

A MES COUSINS ET COUSINES

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon respect le plus

profond et mon affection la plus sincère.

A LA MEMOIRE DE MES DEUX GRAND PERES

J’aurais tant aimé que vous soyez présents. Que Dieu ait vos âmes

dans sa sainte miséricorde.

A TOUS MES AMIS(ES)

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon

affection et mes pensées, vous êtes pour moi des frères et sœurs sur qui je

peux compter. En témoignage de l’amitié qui nous unit et des souvenirs de

tous les moments que nous avons partagés ensemble.

Je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de

bonheur.

A TOUTES LES PERSONNES QUI ONT PARTICIPE A

L’ELABORATION DE CE TRAVAIL, A TOUS CEUX QUE J’AI

OMIS DE CITER

Sachez que le respect que j’ai pour vous n’a pas besoin d’être concerti

sur du papier.

Votre présence m’a aidé à surmonter les épreuves.

Je vous dédie mon travail et je vous transmets ma très grande

gratitude.

A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE MME

F.JABOUIRIK PROFESSEUR DE PEDIATRIE A LA FACULTE

DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT.

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en

acceptant la présidence de notre Jury de thèse. Vous nous avez accueillis

avec beaucoup de gentillesse et d’égard.

Veuillez trouver ici l’expression de notre respectueuse considération et

notre profonde admiration pour toutes vos qualités scientifiques et

humaines. Ce travail est pour nous l’occasion de vous témoigner notre

profonde gratitude.

A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE MME

S.TELLAL PROFESSEUR DE BIOCHIMIE A LA FACULTE DE

MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT

Malgré vos multiples préoccupations, vous avez bien voulu nous

confier ce travail et le diriger.

Vos qualités humaines et professionnelles nous ont toujours marqué.

Votre disponibilité et votre acharnement nous inspirent un grand

respect.

Veuillez trouver, ici, le témoignage de notre estime et de notre sincère

gratitude.

A NOTRE MAITRE ET MEMBRE DU JURY MME S.EL

HAMZAOUI PROFESSEUR DE MICROBIOLOGIE A LA

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT

Vous nous avez honorés d’accepter avec grande sympathie de siéger

parmi notre jury de thèse. Veuillez trouvez ici l’expression de notre grand

respect et nos vifs remerciements.

A NOTRE MAITRE ET MEMBRE DU JURY MR Y. SEKHSOUKH

PROFESSEUR DE MICROBIOLOGIE A LA FACULTE DE

MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT

Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très grande amabilité

de siéger parmi notre jury de thèse. Veuillez accepter ce travail maître, en

gage de notre grand respect et notre profonde reconnaissance.

A NOTRE MAITRE ET MEMBRE DU JURY MME M.NAZIH

PROFESSEUR D’HEMATOLOGIE A LA FACULTE DE

MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT

Nous vous remercions d’avoir voulu répondre à notre souhait de vous

avoir comme membres de jury

En acceptant de juger notre travail, vous nous accordez un très grand

honneur.

Veuillez trouver, chère maître, dans ce travail, l’expression de notre

profond respect.

LISTE

LISTE DES ABREVIATIONS

2, 3-DPG : 2,3diphosphoglycérate 3OHB : 3- hydroxybutyrate ADP : Adénosine diphosphate AG : Acide gras

AGCC : Acide gras chaine courte AGCM : Acide gras chaine moyenne AGLC : Acide gras longue chaine AIV : Acidémie isovalérique AMM : Acidémie méthyl malonique AMP : Adénosine monophosphate AP : Acidémie propionique ARG : Arginase

ASL : Arginosuccinate lyase ASS : Arginosuccinate synthétase ATP : Adénosine triphosphate CO : Monoxyde de carbone CoA : Coenzyme A

CP : Carbamyphophate

CPS : Carbamyl phosphate synthétase CPT : Carnitine palmityl transferase

FADH2 : Flavine Adénine Dinucléotide réduit

FT : Fast twich

G6P : Glucose 6 phosphate G6Pase : Glucose-6-phosphatase HCN : Cyanure d’hydrogène

INTI : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse IRM : Imagerie par résonance magnétique

L/P : Rapport lactate sur pyruvate LDH : Lacticodéshydrogénase

MCT : Monocarboxylate transporter NAD+ : Nicotinamide adénine dinucléotide

NADH : Nicotinamide adénine dinucléotide réduit NAGS : N-acétyl glutamate synthétase

NEDC : Nutrition entérale à débit continu nocturne OAA : Oxaloacétate

OCT : Ornithine carbamyl transférase OMP : Orotidine monophosphate

P : Phosphate

PDH : Pyruvate déshydrogénase PEP : Phosphoénolpyruvate

PEPC : Phosphoénolpyruvate carboxykinase PFK : Phosphofructokinase

PRIS : Propofol Infusion Syndrome SNC : Système nerveux central ST : Slow twich

TPP : Thiamine pyrophosphate UCD : Urea cycle disorders

LISTE DES FIGURES

Figure1: Représentation schématique des étapes de la glycolyse ... 8 Figure 2: Schéma général du cycle de krebs ... 12 Figure 3: La chaine respiratoire mitochondriale ... 14 Figure 4: Cycle de Cori ... 15 Figure 5: Hyperlactatémie et acidose lactique: principaux mécanismes .... 20 Figure 6: Répartition des différentes classes de nutriments au cours du régime du déficit en G6Pase [65]. ... 43 Figure 7 : cycle de l’urée ... 64

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Substances responsables d’hyperlactatémie suite à leur toxicité mitochondriale ... 30 Tableau II: Classification des hyperlactatémies (Modifié selon WOODS et COHEN) ... 36 Tableau III: Anomalies biochimiques et diagnostic biologique du déficit en G6P ase ... 42 Tableau IV : Principaux signes cliniques associés au déficit en E1α, E2,E3 et protéine X du complexe PDH ... 53 Tableau V: Signes cliniques associés à une décompensation d’un déficit du cycle de l’urée ... 65

INTRODUCTION GENERALE ... 1 PREMIERE PARTIE : L’HYPERLACTATEMIE ... 4

INTRODUCTION ... 5 I-METABOLISME DU LACTATE ... 6 1-Rappel du métabolisme du glucose ... 6 1-1-Phase extramitochondriale du catabolisme du glucose ... 7 a-Glycolyse: voie d’Embden Meyerhof ... 7 b-Transformation de l’acide pyruvique et réoxydation du NADH en anaérobie... 9 1-2-Phase intramitochondriale ... 9 a-Déstinéés métaboliques de l’acide pyruvique en aérobiose ... 9 b-Devenir de l’acétyl COA: cycle de Krebs ... 11 c-Devenir de NADH2: chaine respiratoire ... 13

2-Anabolisme du glucose: gluconéogenèse ... 15 2-1-Gluconéogénèse à partir de l’acide lactique ... 15 2-2-Gluconéogenèse à partir des acides aminés ... 17 II-L’HYPERLACTATEMIE : CAUSES ET CLASSIFICATION... 17 1-Définitions ... 18 2-Causes de l’hyperlactatémie ... 21 2-1-Augmentation de la production du lactate ... 21 a-Augmentation de la concentration en pyruvate ... 21

b-Altération de l’état rédo: dysoxie cellulaire... 22 2-2-Clairance insuffisante du lactate ... 23 3-Classification des hyperlactatémies ... 23 3-1-Historique ... 23 3-2-Type A: hyperlactatémie associée à une dysoxie cellulaire ... 24 a-L’exercice musculaire intense ... 25 b-La crise d’épilepsie ... 26 c-Etats de choc ... 26 d-Anémie extrême et Hémoglobinopathie ... 27 e-Sepsis ... 27 3-3-Type B: Hyperlactatémie d’origine non dysoxique ... 27 a-Type B1: Hyperlactatémie associée à un désordre métabolique ... 28 b-Type B2: Hyperlactatémie associée à des médicaments ... 29 c-TypeB3: Hyperlactatémie associée à des erreurs congénitales du

métabolisme. ... 35

DEUXIEME PARTIE: L’HYPERLACTATEMIE CONGENITALE ... 37

INTRODUCTION ... 38 CHAPITRE I: LES HYPERLACTATEMIES CONGENITALES

ENZYMOPATHIQUES PRIMAIRES ... 39 I-ENZYMOPATHIES AFFECTANT LA GLUCONEOGENESE, LE

CARREFOUR PYRUVATE ET LE CYCLE DE KREBS ... 39 1-Enzymopathies de la voie néoglucogénique ... 39 1-1-Déficit en glucose -6-phosphatase (G6Pase) ... 39

a-Aspects biochimiques ... 39 b-Physiopathologie ... 39 c-Clinique ... 40 d-Diagnostic... 41 e-Traitement... 42 1-2-Déficit en fructose-1,6 diphosphatase ... 44 a-Physiopathologie ... 44 b-Clinique ... 44 c-Diagnostic ... 45 d-Traitement ... 45 1-3-Déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPC) ... 46 a-Aspects clinique et biologique ... 46 b-Diagnostic... 46 c-Traitement... 47 2-Les déficits congénitaux du carrefour pyruvate ... 47 2-1-Déficit en pyruvate carboxylase (PC) ... 47 a-Encéphalopathie nécrosante ou syndrome de Leigh ... 48 b-Acidose lactique congénitale ... 49 2-2-Déficit multiple en carboxylase ... 50 2-3-Le déficit en pyruvate déshydrogénase ... 50 a-Rappel biochimique ... 51 b-Physiopathologie ... 51

c-Génétique ... 52 d-Clinique ... 52 e-Diagnostic ... 54 f-Traitement ... 55 3-Les anomalies congénitales du cycle de Krebs ... 56 3-1-Déficit en α cétoglutarate déshydrogénase ... 56 a-Aspects clinique et biochimique ... 57 b-Diagnostic... 57 c-Traitement... 57 3-2-Déficit en fumarase... 58 a-Aspects clinique et biochimique ... 58 b-Traitement ... 58 II- LES ANOMALIES DE LA CHAINE RESPIRATOIRE

MITOCHONDRIALE... 58 1-Données biologiques ... 59 2-Données cliniques ... 60 2-1-Déficit en complexe I ... 60 2-2-Déficit en complexe II ... 60 2-3-Déficit en complexe III ... 60 2-4-Déficit en complexe IV ... 61 3-Génétique ... 61 4-Traitement ... 62

CHAPITRE II: HYPERLACTATEMIES SECONDAIRES ... 62 I-ANOMALIES HERIDITAIRES DU CYCLE DE L’UREE ... 62 1-Rappel du métabolisme normal de l’urée ... 62 2-Troubles du métabolisme de l’urée ... 64 2-1-Aspects cliniques et biologiques ... 65 2-2-Génétique ... 66 2-3-Diagnostic et prise en charge ... 66 II-LES ACIDES ORGANIQUES ... 67 1-Etude clinique et biochimique ... 67 2-Traitement ... 69 III-LES DEFICITS HERIDITAIRES DE LA β OXYDATION

MITOCHONDRIALE... 69 1-Rappel métabolique ... 69 2-Les déficits de la βoxydation des acides gras ... 70 2-1-Aspects cliniques et biologiques ... 70 2-2-Diagnostic et prise en charge ... 71

CONCLUSION... 72 RESUMES

1

INTRODUCTION

GENERALE

2

Les maladies héréditaires du métabolisme sont la conséquence du déficit génétique d’une enzyme ou d’un transporteur impliqués dans le métabolisme. Bien que la plupart soient rares, elles représentent dans leur ensemble une cause significative d’hospitalisation en réanimation [1].

On dénombre aujourd’hui plus de 500 maladies métaboliques identifiées affectant le métabolisme intermédiaire ( catabolisme des acides aminés, synthèse et dégradation des glucides et des acides gras, métabolisme énergétique mitochondrial) [2].

Les premiers symptômes peuvent survenir à n’importe quel âge de la vie, de la période néonatale à l’âge adulte, et leur diagnostic doit être suspecté devant toutes situations pathologiques ne recevant pas d’explication claire et immédiate ou lorsque la situation se dégrade malgré des mesures de réanimation habituelles bien conduites [3].

Le diagnostic de ces affections est donc une urgence. En effet, lui seul permet de mettre en route l’éventuel traitement spécifique en l’absence duquel l’évolution est souvent rapide et inéluctable vers le décès [4].

Les hyperlactatémies congénitales ont pris de plus en plus d’intérêt dans ces pathologies. Elles sont dûes principalement à une atteinte des enzymes mitochondriales de la voie de dégradation du pyruvate, le métabolisme du glycogène, la gluconéogenèse, le cycle de Krebs et la chaine respiratoire mitochondriale [5, 6].

Les signes cliniques et biologiques permettent une orientation étiologique suffisamment précise pour décider des investigations complémentaires et des premières mesures thérapeutiques [7].

3

Dans le présent travail, nous allons essayer de faire une approche clinique et une orientation diagnostique des hyperlactatémies, en montrant l’intérêt du rapport lactate/pyruvate comme premier élément d’orientation. Mais avant cela, il convient de rappeler le métabolisme normal des lactates et pyruvates.

Ce métabolisme implique celui du glucose étant donné que l’acide pyruvique et l’acide lactique représentent le terme ultime de la glycolyse respectivement en conditions aérobies et anaérobies.

4

PREMIERE PARTIE :

L’HYPERLACTATEMIE

5

INTRODUCTION:

L’acide lactique est le produit final de la glycolyse anaérobie, c’est un acide fort dont le Pk est de 3,8. Au pH physiologique il est donc sous forme de lactate [8].

C’est le produit de la réduction de l’acide pyruvique grâce à la Lacticodéshydrogénase (LDH) selon la réaction suivante:

Pyruvate + NADH + H+ Lactate + NAD+ LDH

Normalement, le lactate et le pyruvate sont présents dans le sang respectivement à des taux ≤ 2mmol/l et de 50 à 140µmol/l, et leur concentration résulte de l’équilibre entre leur production et leur consommation tissulaire [8].

On parle d’hyperlactatémie quand le taux du lactate sanguin est > 2mmol/l. L’acidose lactique survient quand ce taux dépasse 5 mmol/l avec un pH <7,34 [8].

Le rapport lactate/pyruvate (L/P) est le reflet du rapport NADH, H+/NAD+. C’est le témoin du potentiel redox du cytoplasme de la cellule. En cas d’hypoxie tissulaire, l’élévation du rapport cellulaire NADH/NAD tend à élever le rapport L/P, et par voie de conséquence, le taux de l’acide lactique sanguin [9].

Depuis 1976, l’hyperlactatémie est classé selon deux types, le type A regroupant les causes par diminution de la perfusion et/ou de l’oxygénation tissulaire, et le type B regroupant les causes liées à des maladies primitives sous-jacentes, à des intoxications et iatrogénies, ou à des maladies congénitales du métabolisme [10]. Ce schéma est toujours valide aujourd’hui.

6

I- METABOLISME DU LACTATE :

Depuis sa découverte en 1780 par le chimiste sué dois Scheele, l'acide lactique a fait l'objet de multiples travaux. Sa forme ionisée le lactate est un métabolite physiologique ubiquitaire, présent dans l’organisme sous la forme lévogyre (L-lactate). Seul cet isomère est métabolisé chez l’homme grâce à la LDH. L’isomère dextrogyre (D-lactate) n’est pas métabolisé car non reconnu par la LDH humaine, il est spécifique des bactéries [11, 12].

A partir des travaux de Claude Bernard et de Pasteur en 1858 mettant en évidence la transformation du glucose en acide lactique, la formation de lactate est intimement liée au métabolisme du glucose, ce dernier se fait par une série de réactions, qui vont permettre de fournir l’énergie nécessaire au métabolisme cellulaire [13].

1- Rappel du métabolisme du glucose :

L’oxydation du glucose débute par la glycolyse ou voie d’Embden Meyerhof dans le cytoplasme de la cellule (phase extramitochondriale). Le glucose, composé de 6 atomes de carbone, est alors dégradé en 2 molécules de pyruvate à travers 10 réactions biochimiques permettant de fournir 2 molécules d’ATP.

Dans un deuxième temps, le pyruvate ainsi formé dans la mitochondrie est oxydé en CO2 grâce à 8 réactions enzymatiques (Phase intramitochondriale).

L’énergie libérée par ces réactions est stockée sous forme de NADH, FADH2 et

7

1-1- Phase extramitochondriale du catabolisme du glucose:

a- Glycolyse: voie d’Embden Meyerhof:

La glycolyse est une cascade de réactions enzymatiques, qui transforment une unité de glucose en deux molécules de pyruvate dans le cytoplasme sans apport d’oxygène supplémentaire (anaérobie) [15].

Elle débute par la transformation du glucose en glucose 6 phosphate (G6P) par une hexokinase ubiquitaire, et surtout, par une glucokinase hépatique spécifique. Ensuite le G6P est transformé en fructose-6-phosphate par une phosphoglucose isomérase mais l'enzyme clé est la phosphofructokinase (PFK). Et en fin il y a transformation en pyruvate avec synthèse concomitante d'ATP [16].

8

9

b- Transformation de l’acide pyruvique et réoxydation du NADH en anaérobie:

En anaérobiose, notamment dans le muscle en phase d'anoxie partielle quand la demande d'ATP est importante, le pyruvate est réduit en lactate en présence de NADH (Equation 1), sous l’action de la LDH, permettant de régénérer le NAD+ nécessaire à la glycolyse. A l’équilibre, la réaction catalysée par la LDH favorise la formation de lactate, de telle sorte que le rapport physiologique L/P est de 10 [16].

Equation 1: Pyruvate + NADH +H+ Lactate + NAD+ LDH

Cette réaction d’oxydoréduction est proche de l’équilibre, ce qui explique que le rapport L/P soit un bon marqueur du potentiel redox cytosolique. La concentration cellulaire du lactate dépend principalement de trois déterminants: le pyruvate, le rapport NADH/NAD+ et la concentration en (H+) [18].

1-2- Phase intramitochondriale:

a- Déstinéés métaboliques de l’acide pyruvique en aérobiose:

 Décarboxylation oxydative en acétylCOA:

En présence d’oxygène, la voie métabolique majeure du pyruvate est celle de l’oxydation phosphorylante intramitochondriale: après avoir traversé la membrane mitochondriale, le pyruvate est oxydé en acétylcoenzyme A (COA) grâce à la pyruvate déshydrogénase (PDH) pour rejoindre le cycle de Krebs [19].

10

Le PDH est un complexe multienzymatique qui comprend:

Une fraction protéique qui se décompose en 3 classes enzymatiques:  Une fraction décarboxylase: 14 sous unités (E1).

 Une fraction « réductase transacétylase » 64 sous unités (E2).  Une fraction déshydrogénase: 8 sous unités (E3).

Une fraction non protéique composée de 5 coenzymes:  La thiamine pyrophosphate (TPP).

 L’acide lipoïque.

 Le coenzyme A (COASH).  Le NAD+.

 Le FAD+.

Le complexe est, en outre, toujours accompagné d’une kinase et d’une phosphatase qui sont spécifiques et qui expliquent qu’on trouve ce système enzymatique phosphorylé et non phosphorylé. La forme phosphorylée est la seule active [20].

 Carboxylation en oxaloacétate (OAA): Deux voies sont possibles:

Une voie directe, catalysée par le pyruvate carboxylase dont le coenzyme est la biotine.

Une voie indirecte , impliquant la formation intermédiaire d’acide malique puis son oxydation en acide oxaloacétique [21].

11

b- Devenir de l’acétyl COA: cycle de Krebs :

L’acétylCoA issu du pyruvate pénètre dans la mitochondrie pour y être complètement oxydé au sein du cycle de Krebs. Ce dernier est à l'origine d'une production importante d'équivalents réduits sous forme de NADH et de FADH2

[22].

C’est un cycle catalytique à localisation mitochondriale dont l’essentiel est schématisé sur la figure 2:

12

13

c- Devenir de NADH2: chaine respiratoire:

La chaîne respiratoire catalyse des réactions d’oxydoréduction successives entre des couples de potentiel redox croissant. Les électrons passent ainsi en cascade d’un complexe à l’autre grâce à des transporteurs. Ils sont finalement transférés à l’oxygène, qui a l’affinité la plus grande pour les électrons.

Ce mouvement de protons a deux conséquences majeures:

Il crée un gradient de pH à travers la membrane mitochondriale interne avec une concentration matricielle de protons plus faible que celle de l’espace intermembranaire.

Il engendre un potentiel de membrane (Ψ) de –180 mV environ à travers la membrane mitochondriale interne.

La résultante de ces deux forces constitue un gradient électrochimique de protons qui tend à faire entrer les protons dans la matrice mitochondriale. L’énergie emmagasinée dans le gradient électrochimique de protons est utilisée pour assurer la phosphorylation de l’ADP en ATP [24].

Organisation séquentielle de la chaine respiratoire:

 La chaîne respiratoire est composée de cinq complexes: I: NADH-ubiquinone (UQ) réductase

II: Succinate-UQ réductase

III: UQH2-cytochrome C réductase

IV: Cytochrome C oxydase, V :( ATP synthase)

14

Figure 3: La chaine respiratoire mitochondriale [24].

Selon la théorie de Mitchell, la chaîne respiratoire est constituée d’une suite de réactions d’oxydoréduction associant l’oxydation du NADH et du FADH2 à

la réduction de l’oxygène et formation d’eau. Elle est composée de quatre complexes hétéropolymériques localisés dans la membrane interne mitochondriale [24].

15

2- Anabolisme du glucose: gluconéogenèse :

Cette voie de production, exclusivement hépatique, permet la production de glucose à partir de précurseurs non glucidiques en utilisant les lactates issus de la glycolyse anaérobie, le glycérol provenant de la mobilisation des triglycérides de réserve à partir des tissus adipeux et les acides aminés glucoformateurs libérés lors de la dégradation musculaire induite par le jeûne sous l'effet du cortisol et du glucagon [16].

2-1- Gluconéogénèse à partir de l’acide lactique :

Les travaux de Cori sur la dégradation du glucose dans le muscle ont montré que 25% du glucose total donnent de l’acide lactique, et que 80% du lactate sont reconvertis dans le foie en glucose.

Foie, Rein (Aérobiose) Muscle (Anaérobiose)

Figure 4: Cycle de Cori

Le processus se présente essentiellement comme une glycolyse inversée, mais en fait plusieurs réactions de la glycolyse ne sont pas réversibles et font place à des réactions spéciales de la gluconéogenèse [25].

Glucose

16

Les 3 réactions irréversibles sont les suivantes:

1- Pyruvate Phosphoénolpyruvate (PEP). 2- Fructose-1,6diP fructose-6P.

3- Glucose-6 P glucose .

Il a donc 3 dérivations par rapport à la glycolyse .

1ère dérivation: la phosphorylation de l’acide pyruvique est difficile à

réaliser directement. Le foie utilise essentiellement la voie de la carboxylation de l’acide pyruvique par les actions successives du pyruvate carboxylase ( OAA) et la phosphoénolpyruvate carboxykinase ( PEP).

Ainsi, à l’aide de ces 2 enzymes et de la lactate déshydrogénase, le lactate peut être transformé en PEP [25].

2ème dérivation: le passage du fructose -1,6 diP au fructose-6P catalysé

par une enzyme spécifique, la fructose-1,6 diphosphatase. C’est une enzyme clé puisque sa présence détermine si oui ou non un tissu est capable de resynthétiser le glycogène à partir du pyruvate. Elle est activée par la présence de précurseurs de la gluconéogenèse, comme l’acide lactique [25].

3ème dérivation: la conversion du glucose-6P en glucose est catalysée par

une autre phosphatase spécifique, la glucose-6phosphatase qui est présente dans l’intestin, le foie et le rein [25].

Il est donc possible de remonter de l’acide pyruvique au glucose, à condition de disposer de l’ATP et NADH. Ces composés pourront être fournis par la dégradation d’une molécule de lactate qui permet ainsi la resynthèse de plusieurs molécules de glucose [16].

17

2-2- Gluconéogenèse à partir des acides aminés :

Les composés glucoformateurs, autres que l’acide lactique, sont essentiellement les acides aminés dont le catabolisme aboutit à l’acide oxaloacétique ou à l’acide pyruvique, soit principalement : acide aspartique, alanine, serine, glycocolle, cysteine, acide glutamique, proline, arginine, histidine. Leur catabolisme excessif dans le foie aboutit à une formation de glucose et de glycogène . D’autres acides aminés (valine, isoleucine, thréonine, méthionine) peuvent conduire au glycogène par l’intermédiaire de l’acide propionique [16].

II- L’HYPERLACTATEMIE : CAUSES ET CLASSIFICATION:

Les termes hyperlactatémie et acidose lactique sont fréquemment utilisés de manière interchangeable, alors qu’il existe une claire distinction entre ces concepts. En effet, la glycolyse entraîne la formation de lactate et non d’acide lactique (Equation 2). L’origine des protons H+ provient de l’hydrolyse de l’ATP produit au cours de la glycolyse (Equation 3). Dans des conditions aérobiques, ces protons sont recyclés pour la synthèse d’ATP via le cycle de Krebs (Equation 4). De même, ils sont recyclés au cours de la néoglucogenèse via le cycle de Cori, qui requiert la synthèse d’ATP pour reformer du glucose (Equation 5) [26].

Equation 2: Glucose + 2 ADP + 2 Pi 2 ATP + 2 H2O +2 Lactates

Equation 3: 2 ATP 2 ADP + 2 Pi + 2 H +

Equation 4: 2 Pyruvates + 2H+ + 6O2 6 CO2 + 6 H2O

18

. 1- Définitions:

L'hyperlactatémie est depuis longtemps liée à la notion de déchet métabolique toxique, d'acidose lactique, et d'hypoxie tissulaire. Toutes ces associations profondément ancrées dans nos esprits sont le plus souvent erronées.

La lactatémie est déterminée par l’équilibre entre formation et élimination du lactate. A l’état basal, la production de lactate est de l’ordre de 1 mmol/min (environ 1400 mmol/ 24 heures) et la lactatémie normale atteint une valeur de 1±0,5 mmol/l, lorsque cet équilibre est perturbé, on aboutit à des situations d’hyperlactatémie [27].

On parle donc d’hyperlactatémie quand le taux du lactate sanguin est >2mmol/l [8].

Dans les conditions normales, l'équilibre entre le lactate et le pyruvate s'établit de telle manière que la concentration de lactate est 10 fois supérieure à celle du pyruvate, les valeurs normales chez le sujet sain au repos étant respectivement de 1,0 et 0,1 mmo/l.

Les déterminants de la concentration de lactate apparaissent de façon plus claire quand l’Equation 1 est arrangée différemment :

[Lactate] = K. [pyruvate ]. [H+].[NADH] / [NAD+]

Ainsi l’hyperlactatémie peut également être la conséquence d'une augmentation du pyruvate, d'une augmentation du rapport NADH/NAD+ et enfin d'une augmentation de la concentration en protons [28].

Depuis la description d'HUCKABEE en 1961, l'acidose lactique a été l'objet de publications innombrables qui se sont attachées à mieux définir le

19

métabolisme normal et pathologique du lactate, et d'en mieux saisir la signification physiopathologique [29].

Une acidose lactique, est définie comme la coexistence d’une hyperlactatémie et d’une acidose métabolique à trou anionique augmenté, ne peut donc s’observer théoriquement que dans les situations de dysoxie cellulaire ou lors d’une réduction de la néoglucogenèse hépatique. Les autres causes d’hyperlactatémie sont, en général, isolées et non accompagnées d’une acidose métabolique [30,31].

On parle donc d’acidose lactique quand le taux de lactate dépasse 5 mmol/l avec un pH<7,34 [8].

L'association hyperlactatémie et acidose est aussi fortement ancrée dans nos esprits, ce lien n'est pas automatique. La production de lactate est en fait consommatrice de protons, car la transformation de pyruvate en lactate est une réaction de réduction pendant laquelle le NADH+ est réduit en NAD+. C'est en fait l'hydrolyse de l'ATP qui est responsable de la production de protons [32].

Par ailleurs, l'acide lactique est un acide fort dont le pK est de 3,8. Ainsi, à pH plasmatique il est complètement dissocié et donc il ne peut pas y avoir dans le plasma d'acide lactique. Il existe sous forme de sel, l'anion étant le lactate [33].

20

21

2- Causes de l’hyperlactatémie:

2-1- Augmentation de la production du lactate:

La lactatémie est déterminée par l’équilibre entre formation et élimination du lactate. Dans les états critiques, cet équilibre est rompu à la fois par une augmentation de la production de lactate et une réduction de son élimination, entraînant une hyperlactatémie [35].

a- Augmentation de la concentration en pyruvate:

 Glycolyse aérobie accélérée:

Toute augmentation de la glycolyse aérobie élève la production de lactate en augmentant la formation de pyruvate. C’est le cas :

- Lors d’hyperglycémie qui, par action de masse, augmente l’utilisation périphérique du glucose

- Lors d’augmentation de l’expression des transporteurs membranaires du glucose (par exemple, GLUT-1 au cours du sepsis)

-Et lors d’activation des enzymes glycolytiques, notamment de la PFK. La PFK est activée par l’alcalose intracellulaire et par une baisse du rapport ATP/ADP [36].

La consommation résultante de l’ATP et la baisse du rapport ATP/ADP produisent une forte activation de la PFK et de la glycolyse, générant de grandes concentrations de pyruvate et, par loi d’action de masse, de lactate [37].

 Catabolisme protéique: augmentation de la disponibilité en Alanine: La transamination de l’alanine en pyruvate dans le foie est un important mécanisme contribuant à la synthèse de l’urée et à la néoglucogenèse hépatique.

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En cas de catabolisme musculaire accéléré (sepsis, brûlures, cancer), l’augmentation de l’apport d’alanine au foie contribue de manière importante à élever la concentration de pyruvate et, partant, de lactate, avec maintien du rapport L/P normal [36].

 Inhibition de la pyruvate déshydrogénase:

Comme mentionné précédemment, le pyruvate est converti en acétylCOA par la PDH, et toute baisse d’activité de la PDH entraîne, une accumulation du pyruvate et de lactate, avec un rapport L/P normal. Hormis de rares défauts enzymatiques congénitaux, une inhibition acquise de la PDH s’observe en cas de déficit en thiamine (vitamine B1) et sous l’effet de l’endotoxine et de cytokines inflammatoires [38].

b- Altération de l’état rédo: dysoxie cellulaire:

L’état rédox intracellulaire dépend exclusivement du métabolisme oxydatif mitochondrial (à l’exception des érythrocytes, qui n’ont pas de mitochondries). Il est déterminé par le rapport du couple rédox NAD+/NADH (Equation 6) [39].

Equation 6 : NADH + ½ O2 + H +

NAD+ + H2O.

Toute baisse de l’oxygénation cellulaire entraîne ainsi une diminution du rapport NAD+/NADH. L’augmentation du NADH entraîne une nette accélération de la réduction du pyruvate en lactate, rendant compte de l’hyperlactatémie caractéristique des situations de dysoxie cellulaire. Cette situation se caractérise ainsi par une forte augmentation du rapport L/P atteignant des valeurs largement supérieures à 10 [39].

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2-2- Clairance insuffisante du lactate :

La clairance du lactate est prioritairement liée à son utilisation par le foie, elle-même dépendante de l’extraction hépatique du lactate et de la néoglucogenèse. L’extraction du lactate par le foie est déterminée par la perfusion hépatique, qui doit rester supérieure à 25% de sa valeur de base pour garantir une épuration normale du lactate [40], et par la captation du lactate par les hépatocytes qui dépend d’un transporteur membranaire saturable (monocarboxylate transporter, MCT1, Km = 1,8-2,4 mM/l). Quant à la néoglucogenèse, celle-ci dépend de la fonction hépatique et du pH, étant inhibée par l’acidose (pH≤ 7,3).

Ainsi, lors d’un état de choc, la clairance du lactate est fortement réduite en raison de l’augmentation de la lactatémie largement ≥ 2,4 mmol/l (entraînant une saturation du transporteur hépatique), de l’hypoperfusion du foie, et du défaut de néoglucogenèse [41].

3- Classification des hyperlactatémies: 3-1- Historique:

En 1976, COHEN et WOODS ont proposé une classification des hyperlactatémies en fonction du mécanisme responsable, il est commun de distinguer les causes dysoxiques (type A) des causes non dysoxiques (type B). Ces dernières sont subdivisées en types B1 (secondaire à un désordre métabolique), B2 (induite par des médicaments) et B3 (associée à des défauts génétiques du métabolisme) [29].

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3-2- Type A: hyperlactatémie associée à une dysoxie cellulaire:

Le type A est caractérisé par une hypoxie tissulaire et l’hyperlactatémie qui en résulte découle d’un excès de production de lactate du fait de la carence en oxygène.

Ainsi au cours des états de choc, des hypoxémies sévères, ou des hémoglobinopathies, la baisse du transport d’oxygène importante aboutit à une hypoxie tissulaire responsable d’hyperlactatémie [29].

Origines possibles pour le type A [29]:  Diminution du transport en O2

• Insuffisance circulatoire aiguë • Anémie extrême mal supportée

• Hémoglobinopathie (dont l’intoxication au monoxyde de carbone) • Hypoxémie importante

• Ischémie d’organe

 Altération de l’extraction tissulaire d’O2

• Intoxication au cyanure • Sepsis sévère

 Augmentation brutale de la demande en O2

• Exercice physique intense • Convulsions

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a- L’exercice musculaire intense:

C’est un bon exemple d’hyperlactatémie par augmentation de la production: l’élevation du débit cardiaque et l’augmenation de la perfusion des muscles au travail ne suffisent pas à satisfaire la demande accrue en oxygène. L'utilisation du glucose s'arrête à la glycolyse anaérobie [42].

L'hyperlactatémie, dans ces conditions, va entre autres dépendre de l'intensité de l'effort et il est classique de distinguer deux niveaux: l'exercice maximal et l'exercice submaximal, ce dernier étant défini comme égal ou inférieur aux 75% du premier.

Quand l'effort est submaximal, l'élévation du lactate sanguin est généralement modérée. Cela tient à deux faits:

- Les fibres musculaires sollicitées sont essentiellement de type I,

(= fibres ST = « slow twitch » = fibres rouges), elles sont capables d'utiliser le lactate comme substrat et de l'oxyder en CO2 et H2O.

- Le foie, malgré une perfusion abaissée à environ 50 % de la valeur de repos, augmente sa captation de lactate.

Il en va tout différemment quand l'effort est maximal. Dans cette situation, la concentration de lactate sanguin s'élève de façon considérable et des taux de 25 à 30 mmol/l sont parfois observés.

On l'explique en premier lieu par la participation des fibres musculaires de type II (= fibres FT = « fast twitch » = fibres blanches): en raison de leur équipement enzymatique particulier, elles sont très riches en LDH, elles fabriquent du lactate.