1.1 Les prot´eines . . . . 5

Table des mati` eres

I Introduction g´ en´ erale 4

1 Introduction g´ en´ erale 5

1.1 Les prot´eines . . . . 5

1.2 Le reploiement des prot´eines . . . . 9

1.3 Modifications conformationnelles . . . . 13

1.4 Etude in silico des prot´eines . . . . 15

1.4.1 Les fonctions d’´energie . . . . 15

1.4.2 Pr´ediction de la structure native . . . . 17

1.4.3 Etude du reploiement . . . . 21

1.4.4 Autres d´efis . . . . 25

1.5 Notre travail . . . . 26

Bibliographie . . . . 27

II Potentiels de force moyenne 42 2 Introduction th´ eorique 43 2.1 D´efinition g´en´erale dans un syst`eme simple . . . . 43

2.2 D´efinition dans le cadre des prot´eines . . . . 45

2.2.1 Potentiel de distance entre r´esidus . . . . 45

2.2.2 Diff´erents types de potentiels . . . . 48

2.2.3 Hypoth`eses et approximations . . . . 49

Bibliographie . . . . 62

3 Influence de la taille des prot´ eines 70 3.1 Introduction . . . . 70

3.2 D´ependance g´en´erale en la taille des prot´eines . . . . 72

3.3 D´ependance dans le cas de paires de r´esidus sp´ecifiques . . . . 74

3.4 D´ependance `a longue distance . . . . 78

3.5 Prise en compte de la taille des prot´eines . . . . 83

3.5.1 Utilisation de plusieurs bases de donn´ees . . . . 83

3.5.2 D´efinition de fonctions correctives . . . . 84

3.6 Conclusions . . . . 90

Bibliographie . . . . 92

1

TABLE DES MATI ` ERES 2

4 Mise au point de termes de couplage 94

4.1 Introduction . . . . 94

4.1.1 Notre approche . . . . 95

4.1.2 M´ethode d’´evaluation des performances . . . . 96

4.2 Potentiels locaux . . . 101

4.2.1 Potentiels locaux bas´es sur les domaines de torsion . . . 101

4.2.2 Potentiels locaux bas´es sur l’accessibilit´e au solvant . . . 106

4.2.3 Potentiels locaux ind´ependants de la s´equence . . . 108

4.2.4 Combinaison des potentiels locaux . . . 114

4.2.5 Influence des diff´erents param`etres . . . 116

4.3 Potentiels de distance . . . 119

4.3.1 Contributions `a un corps . . . 120

4.3.2 Contributions `a deux corps . . . 126

4.3.3 Combinaison des potentiels de distance . . . 131

4.3.4 Influence des diff´erents param`etres . . . 134

4.4 Combinaison des potentiels locaux et de distance . . . 135

4.5 Comparaison avec d’autres potentiels . . . 136

4.6 Conclusions . . . 141

Bibliographie . . . 145

III Structurations alternatives 149 5 Permutation de domaines 150 5.1 Introduction . . . 150

5.1.1 Historique et d´efinitions . . . 150

5.1.2 M´ecanismes et aspects energ´etiques . . . 151

5.1.3 Importance biologique . . . 154

5.2 Recherche de d´eterminants de la permutation de domaines . . . 160

5.2.1 D´efinition des ensembles de prot´eines ´etudi´ees . . . 161

5.2.2 Faiblesses structurales selon PoPMuSiC . . . 162

5.2.3 Faiblesses structurales selon Fugue . . . 167

5.2.4 Interactions cation-π . . . 171

5.3 Modulation rationnelle de la permutation de domaines . . . 176

5.4 Conclusions et perspectives . . . 181

Bibliographie . . . 184

6 Polym´ erisation de l’α

-antitrypsine 192 6.1 Introduction . . . 192

6.1.1 M´ecanisme d’inhibition . . . 192

6.1.2 Conformations alternatives et pathologiques . . . 193

6.2 Identification in silico de mutations modulant la polym´erisation . . . 195

6.2.1 Strat´egie . . . 196

6.2.2 Mod´elisation de la forme polym´erique . . . 197

6.2.3 S´election de mutations candidates . . . 198

6.3 Caract´erisation exp´erimentale des mutations . . . 199

6.3.1 Impact des mutations sur la stabilit´e . . . 200

TABLE DES MATI ` ERES 3

6.3.2 Impact des mutations sur la propension `a polym´eriser . . . 201

6.3.3 Impact des mutations sur l’activit´e biologique . . . 202

6.3.4 Impact des mutations sur la structure . . . 204

6.4 Conclusions . . . 204

Bibliographie . . . 206

IV Conclusion g´ en´ erale 213

7 Conclusion g´ en´ erale 214

V Annexes 218

A Repr´ esentation simplifi´ ee des prot´ eines 219 B Bases de donn´ ees de structures prot´ eiques 222

C Fugue 229

D PoPMuSiC 232