Prédiction de la pneumonie nosocomiale à l'aide d'un modèle multi-états.

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Submitted on 22 May 2009

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Prédiction de la pneumonie nosocomiale à l’aide d’un modèle multi-états.

Molière Nguile Makao, Jean-François Coeurjolly, Benoit Liquet, Jean-François Timsit

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Molière Nguile Makao, Jean-François Coeurjolly, Benoit Liquet, Jean-François Timsit. Prédiction de

la pneumonie nosocomiale à l’aide d’un modèle multi-états.. 41èmes Journées de Statistique, Société

Française de Statistique, May 2009, Bordeaux, France. �inria-00386790�

Pr´ ediction de la pneumonie nosocomiale ` a l’aide d’un mod` ele multi-´ etats.

M. Nguile Makao

, J.F. Coeurjolly

, B. Liquet

, J.F. Timsit

.

1Equipe 11 Epid´emiologie pronostique des cancers et affections graves de l’U823 INSERM - Universit´e Joseph Fourier.

4R´eanimation m´edicale CHU Grenoble.

3Equipe Biostatistique de l’U897 INSERM ISPED - Universit´e Victor Segalen Bordeaux 2.

2SAGAG, D´ep. de statistiques, laboratoire Jean Kuntzman -Universit´e Pierre-Mend`es France.

R´ esum´ e

Les mod` eles multi-´ etats connaissent une utilisation croissante dans plusieurs domaines notamment en m´ edecine, pour expliquer la survenue d’´ ev` enements au cours du temps pou- vant ˆ etre concurrents. Dans ce papier, nous utilisons un mod` ele multi-´ etats pour constru- ire la fonction de pr´ ediction individualis´ ee de la pneumonie nosocomiale en r´ eanimation dans les trois jours qui suivent l’instant d’observation du patient. Le mod` ele multi-´ etats est d´ ecrit par un processus semi-Markov non-homog` ene. Nous proposons ici une estima- tion param´ etrique et non param´ etrique de la pr´ ediction qui tient compte de covariables fixes et d´ ependantes du temps. Une application est faite sur une base de donn´ ees de 2873 patients de r´ eanimation ventil´ es m´ ecaniquement, extraite de la base OUTCOMEREA.

Mots-cl´ es : Mod` ele multi-´ etats, Processus Semi-Markovien, Pr´ ediction Pneumonie noso- comiale

Abstract

The multistate models have become increasingly used in many fields notably in medicine in order to explain the occurrence of events (possibly competing) over time. In this paper, we use a multistate model to build an individualized prediction function of nosocomial pneumonia occurring in Intensive Care Units (ICU) over the three days that follow a pa- tient observation. The multi state model is described by a non homogeneous semi-Markov process. We proposed a parametric and non parametric estimation of the prediction func- tion which is taking into account fixed and time dependant covariates. An application is done on a database of 2873 patients (from the ICU) with mechanical ventilation, ex- tracted from the OUTCOMEREA database.

Keywords: Multistate model, Semi-Markov process, Prediction Nosocomial pneumonia

1 Institut Albert Bonniot, BP 170 Grenoble 38042 Cedex 9 France.

2 B.S.H.M., 1251 Av. Centrale, BP 47 38040 Grenoble Cedex 9, France.

3 146 rue L´eo Saignat 33076 Bordeaux Cedex.

4 Hˆopital Albert Michallon, BP 217, 38043 Grenoble Cedex 9, France.

1 Introduction

Les mod` eles multi-´ etats sont consid´ er´ es comme une g´ en´ eralisation des mod` eles de survie.

Ils sont caract´ eris´ es par un processus stochastique ` a espace d’´ etat fini et sont g´ en´ eralement utilis´ es pour d´ ecrire l’histoire d’un individu au cours du temps. Le but de ce travail est d’utiliser ce type de mod` ele pour construire une fonction de pr´ ediction individualis´ ee du changement d’´ etat dans un intervalle de temps [t + k, t + k + l] o` u t est l’instant de pr´ ediction, en vue d’une application ` a la pr´ ediction de la pneumonie nosocomiale en r´ eanimation. Dans ce papier, nous proposons d’utiliser un processus Semi Markov non homog` ene pour prendre en compte la variabilit´ e des intensit´ es de transition qui sont habituellement estim´ ees par des risques constants au cours du temps [2] et d’inclure des covariables fixes et d´ ependantes du temps pour mieux d´ ecrire l’h´ et´ erog´ en´ eit´ e des patients.

2 Mod` ele multi-´ etats pour la pr´ ediction

2.1 G´ en´ eralit´ es

Figure 1: Mod` ele multi-´ etats pour les patients de r´ eanimation

Consid´ erons le mod` ele multi-´ etats (Figure 1), comportant 4 ´ etats S = {0, 1, 2, 3}

repr´ esentant respectivement ˆ etre en r´ eanimation sans pneumonie nosocomiale acquise sous ventilation m´ ecanique (VAP), ˆ etre en r´ eanimation avec VAP, d´ ec´ eder en r´ eanimation et sortir du service de r´ eanimation. Soit un processus de Markov non homog` ene (X(t))

`

a 4 ´ etats dont chaque transition possible h, j ∈ S est d´ efinie par la fonction d’intensit´ e de transition :

α

(t) = lim

∆t→0

Pr(X(t + ∆t) = j|X(t

) = h)

∆t pour tout h 6= j. (1)

Remarque : Pour toute la mod´ elisation, nous utilisons un processus semi-Markovien.

Par cons´ equent t repr´ esente le temps pass´ e dans un ´ etat et non dans l’´ etude [3]

La fonction d’intensit´ e cumul´ ee est d´ efinie par : A

(t) =

Z

α

(u)du, (2)

la fonction de survie dans l’´ etat h par

S

(t) = Y

j6=h

S

(t) (3)

o` u S

(t) = exp(−A

(t)) et la fonction de sous-densit´ e par,

f

(t) = S

(t)α

(t). (4)

La propri´ et´ e de semi-Markov assure que le processus est r´ einitialis´ e apr` es chaque tran- sition possible [2] [5]. Par cons´ equent, le mod` ele (Figure 1) peut ˆ etre d´ ecompos´ e en 5 mod` eles de survie avec censure ` a droite correspondant aux transitions qui ne se sont pas r´ ealis´ ees. Pour toute transition possible h, j ∈ S on note Z

(.) = ( ¯ Z

, Z ˜

(.)) le vecteur des covariables, ¯ Z

le vecteur des covariables fixes, ˜ Z

(.) le vecteur des covari- ables d´ ependantes du temps et Z

(.) le vecteur des covariables de toutes les transitions provenant de l’´ etat h. On suppose que toutes les covariables respectent l’hypoth` ese de la proportionnalit´ e. Pour chaque transition, on inclut les covariables par un mod` ele de Cox [6] de la mani` ere suivante :

α

(t|Z

(t)) = α

(t) exp(β

Z

(t)) pour tout t ≥ 0 (5) o` u α

(.) est l’intensit´ e de transition de base, β

= (β

, β e

) le vecteur des param` etres des effets des covariables avec β e

pour les covariables d´ ependantes du temps et β

pour les covariables fixes.

2.2 Pr´ ediction Individualis´ ee

Figure 2: Description de la pr´ ediction

Soit t l’instant de pr´ ediction, on note 0 ≤ τ

≤ τ

≤ . . . ≤ τ

≤ . . . ≤ t les instants d’observation pass´ es de l’individu i. Z ˜

(.) est transform´ ee en une fonction constante par morceaux ´ egale ` a ˜ Z

(τ

) pour tout x ∈ [τ

, τ

[. On d´ efinit la fonction covariable

”pr´ edite” pour tout instant t fix´ e par :

Z ˜

(x) = 1

(x) ˜ Z

(x) + 1

(x) ˜ Z

(t) pour tout x ≥ 0 (6)

Par analogie avec les notations pr´ ec´ edentes, on note Z

(x) = ( ¯ Z

, Z ˜

(x)) et Z

(x) = ( ¯ Z

, Z ˜

(x)). La probabilit´ e de l’individu i de passer de l’´ etat h ` a l’´ etat j entre t + k et t + k + l avec k, l ∈ R

sachant qu’il se trouve dans l’´ etat h ` a l’instant t (Figure 2) est d´ efinie par l’´ equation suivante :

φ

(t, k, l|Z

(x)) = Pr(X(t+k+l) = j|X(t+k) = h, X(t) = h, Z

(x), x ∈ [0, +∞)) (7) En utilisant les fonctions de survie, d’intensit´ e et d’intensit´ e cumul´ ee, on montre que l’´ equation (7) devient :

φ

(t, k, l|Z

(x)) =

Z

Y

r6=h

S

(u|Z

(u)) S

(t + k|Z

(t))

!

dA

(u) exp(β

Z

(u)). (8)

3 Estimation de la pr´ ediction : Approche param´ etrique et non param´ etrique

Estimation param´ etrique

Pour chaque transition possible, une distribution a ´ et´ e s´ electionn´ ee par le crit` ere AIC [6]

et estim´ ee par la m´ ethode du maximum de vraisemblance conditionnelle avec censure ` a droite. L’estimateur de pr´ ediction s’´ ecrit :

φ b

(t, k, l|Z

(x)) =

Z

Y

r6=h

S ˆ

(u|Z

(u)) S ˆ

(t + k|Z

(t))

! ˆ

α

(u) exp( β b

Z

(u))du (9)

ˆ

α

(t) = α

(t| θ ˆ

) avec ˆ θ

l’estimateur du vecteur des param` etres de la distribution.

Estimation non param´ etrique

Les effets des covariables sont estim´ es par le maximum de vraisemblance partielle de Cox [6], l’intensit´ e cumul´ ee de base par l’estimateur de Breslow [1] ˆ A

(.) et les autres fonc- tions sont d´ eduites des relations classiques d’analyse de survie. On note t + k ≤ t

<

. . . < t

≤ . . . ≤ t + k + l les temps ordonn´ es de la transition h, j entre t + k et t + k + l.

L’estimateur non param´ etrique de pr´ ediction s’´ ecrit :

φ b

(t, k, l|Z

(x)) = X

tp

Y

r6=h

S ˆ

(t

|Z

(t

)) S ˆ

(t + k|Z

(t))

!

exp( β b

Z

(t

))∆ ˆ A

(t

) (10)

o` u ∆ ˆ A

(t

) = ˆ A

(t

) − A ˆ

(t

)

Estimation non param´ etrique liss´ ee par la m´ ethode des noyaux

Le risque cumul´ e de base a ´ et´ e calcul´ e par l’estimateur Breslow. Nous avons estim´ e l’intensit´ e de transition par l’estimateur ` a noyau (Gaussien) [7] et la fenˆ etre optimale de lissage b ` a ´ et´ e obtenue par validation crois´ ee[4].

L’estimateur de pr´ ediction s’´ ecrit :

φ b

(t, k, l|Z

(x)) = X

tp

Y

r6=h

S ˆ

(t

|Z

(t

)) S ˆ

(t + k|Z

(t))

!

α e

(t

|Z

(t

))∆t

(11) o` u

α e

(t

|Z

(t

)) = X

tu

1

b K( t

− t

b ) exp( β b

Z

(t

))∆ ˆ A

(t

)

0 ≤ t

≤ . . . ≤ t

≤ . . . ≤ t

sont les temps ordonn´ es de la transition h, j. b est la fenˆ etre de lissage et K le noyau. ∆t

= t

− t

4 Application sur les donn´ ees

La pneumonie acquise sous ventilation m´ ecanique (VAP) est une pathologie fr´ equente associ´ ee ` a une lourde mortalit´ e. La pr´ ediction de sa survenue pourrait permettre un traitement plus pr´ ecoce pour en diminuer son risque et ses cons´ equences. La pneumonie est plus fr´ equente chez l’homme et sa survenue est retard´ ee par l’utilisation d’antibiotiques dans les premiers jours de suivi en r´ eanimation.

Nous avons appliqu´ e le mod` ele sur la base de donn´ ees de 2873 patients de la r´ eanimation ventil´ es m´ ecaniquement pour ´ evaluer la pr´ ediction de quatre groupes. Cette prediction est faite dans les trois jours qui suivent l’observation des groupes (k = 0, l = 3). Les groupes 1 et 2 correspondent respectivement aux hommes ayant pris et n’ayant pas pris d’antibiotiques ` a l’admission. Les groupes 3 et 4 correspondent respectivement aux femmes ayant pris et n’ayant pas pris d’antibiotiques ` a l’admission. Les pr´ edictions param´ etriques et non param´ etriques de ces quatre groupes sont repr´ esent´ ees ` a la Figure 3.

Figure 3: Pr´ ediction param´ etrique et non param´ etrique

References

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